Dra. Esther RodríguezDra. Esther RodríguezServicio de Neumología Servicio de Neumología
Hospital Universitari Vall d’HebronHospital Universitari Vall d’Hebron
XVI I Curso de Introducción a la Farmacoterapia con Hemoderivados
Barcelona, 23 abril de 2013
DÉFICIT DE ALFA-1-ANTITRIPSINAAplicación terapéutica
Caso clínico
• Hombre de 44 años, fumador de 10 cig/día (13 años)• Trabaja en empresa de artes gráficas (no vapores-humos)• Sin antecedentes de interés
Clínica de disnea progresiva
TAC : enfisema difuso,
Espirometría : grave obstrucción al flujo aéreo FEV1 25%,moderado.
Grave descenso de la Dlco 46%
Niveles de AAT 17 ( normales=120-200 mg/dl)
• Síntesis en el hepatocito
• Tiene capacidad antioxidante y antiapoptótica
• Inhibidor de proteasas (Pi) más abundante
(120-220 mg/dL): Inhibe a la tripsina y otras
serinproteasas de los PMN .
• Diana específica: elastasa
Alfa-1-Antitripsina
LIVERLIVER
LungLung
BloodBlood
PancreasPancreas
ColonColon
Gen AAT (Serpin-A1)
TRANSMISIÓN :autosómica codominante, mediante 2 alelos que se expresan de forma independiente en los hijos al 50%.
El déficit severo del alelo “Z” esta producido por una mutación de Glu a Lys en posición 342.
• Se han identif icado unas 100 variantesSe han identif icado unas 100 variantes• PiM: alelo normal (90% sujetos normales) PiM: alelo normal (90% sujetos normales) • Los alelos deficientes más frecuentes son:Los alelos deficientes más frecuentes son:
Pi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AATPi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AAT Pi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AATPi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AAT Codifican proteínas anormales que polimerizan y son Codifican proteínas anormales que polimerizan y son
retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de AAT-S): r iesgo de hepatopatíaAAT-S): r iesgo de hepatopatía
Variantes alélicas de la AAT
0
60
40
20
MM MS SS MZ SZ ZZ Null
53 52 4842
23
3.4
70
Serum level of AAT in µMol
Genetic PI TypeRisk of lung disease
“normal” low low low moderate high high
50
30
1020 18 20
15 10
Colèstasis infantilCirrosis infanto-juvenilCirrosis adultos
Hepatocarcinoma adultos
EPOC Paniculitis Vasculitis Fibromialgia Asma bronquial
Bronquiectasias
• Sospecha clínica
• AAT en suero (nefelometría)
• Fenotipo (isoelectroenfoque)
• Genotipo (estudio ADN)
• Función respiratoria (FEV1, VR, Difusión)
• TAC torácico y bioquímica
• Estudio consanguíneos
Diagnóstico de Déficit AAT
1) CUANTIFICACIÓN AAT : <130 mg/dL
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT: ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT: ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA
DIAGNÓSTICO DÉFICIT GENÉTICO DE AAT
MM,MS, MZ, SZ, SS, ZZ, o patrón conocido (P)
2) FENOTIPO AAT (isoelectroenfoque)
• SI: Fenotipo no se corresponde con la
cuantificación (Ej: variantes M con dosificación
baja)
•SI: Concentración AAT indosificable (Ej: alelo
nulo)
•SI: Patrón isoelectroforético de migración no
identificado3) GENOTIPO DE AAT:SECUENCIACIÓN II-V
369
Pro369LeuMheerlen
1. EPOC
2. Familiares consanguíneos de enfermos con déficit conocido de AAT
3. Hepatopatía de causa desconocida
4. Paniculitis o vasculitis de causa desconocida
Candidatos determinar niveles de AAT
Normativa SEPAR, 2006
Población Inicio clínica Descenso FEV1
Fumadores AAT 40 años 320 ml/año
No fumadores AAT 53 años 90 ml/año
Población normal --- 30 ml/año
Enfisema Déficit AATInfluencia del tabaco
Seersholm et al 1995
• Modificación estilo de vida (tabaco, etc.)
• Consejo genético
• Mejor pronóstico funcional y vital
• Posibilidad de iniciar a tiempo tratamientos actuales
y futuros
• Estudios familiares
Importancia del diagnóstico precoz
El déficit de AAT NO es una condición INFRECUENTE, sino INFRECUENTEMENTE DIAGNOSTICADA
• Individuos ZZ sin enfermedad• ZZ enfermos sin diagnóstico
< 10% diagnosticadosRetraso diagnóstico: 7-10 años
La OMS y Sociedades Científ icas La OMS y Sociedades Científ icas (ATS/ERS, SEPAR) recomiendan (ATS/ERS, SEPAR) recomiendan
determinar AAT una vez en la vida a determinar AAT una vez en la vida a cualquier paciente con EPOCcualquier paciente con EPOC
Butl letin of the WHO 1997; 75: 397-415. ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900 Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42(12):
645-659
MS MZ SS SZ ZZ
POBLACIÓN TOTAL ESPAÑA: 40.217.413
Número calculado de fenotipos deficientes
7.358.263 (6.696.222-8.072.328)
1.222.041 (972.767-1.539.805)
436.023 (369.057-514.244)
144.827 (107.227-195.038)
12.026 (7.788-18.493)
Número calculado de fenotipos PI deficientes en España
1-10
10-20
20-30
>30
Registro Español: valores absolutos
0
7548 18 41
9
9
7 49
43
3 8
212
8
23
1
462 pac.
ZZ
12.026 (7.788-18.493)
1. Pacientes con enfisema con PFR compatibles
(FEV1 < 60%)
2. Mayores de 18 años
3. Fenotipos PiZZ u otros deficientes
4. No fumadores o exfumadores de 6 meses
5. Que aceptan tratamiento en Hospitales de Día
Criterios tratamiento aumentativo
• AAT procedente de plasma de donante para
infusión IV
• Calentado a 60º durante 10 horas
• Vida media de 4,4 días
• Dosis: 60mg/kg/7días
Tratamiento
Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264
Efecto de la infusión mensual de AAT sobre la concentración sérica de AAT
Hubbard et al. JAMA 1988
Correlación entre concentración sérica de AAT y actividad antielastasa
Correlación entre concentración sérica de AAT y actividad antielastasa
Esputo inducido
ControlControl Día 2Día 2 Día 23Día 23
AATAAT 0,13 0,57* 0,92*
CIECIE 8,77 17,13* 23,82*
MPOMPO 0,69 0,36 0,37
IL-8IL-8 12,02 9,09 6,47
LTB4LTB4 13,46 5,80* 8,62*
ElastasaElastasa 1,28 1,03* 0,58*
Efecto sobre la inflamación bronquialEfecto sobre la inflamación bronquial
Stockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA BStockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA B
Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional. Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional.
Eficacia clínica:infecciones respiratorias
Eficacia clínica:infecciones respiratorias
020406080
100120140160180
Global <30% 30-65% >65%
Tratamiento
No tratamiento
∆FEV1 (ml/año)
Seersholm et al. Eur Respir J 1997Seersholm et al. Eur Respir J 1997
*
*p<0,05
Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Caída anual del FEV1
EVIDENCIA CEVIDENCIA C
AATD Registry. AJRCCM 1998 Evidencia CAATD Registry. AJRCCM 1998 Evidencia C
Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Caída anual del FEV1
monthsmonths
mor
talit
y
Evidencia CEvidencia C
Estudio observacional de cohortes, no aleatorizado1.129 pacientes del Registro Americano (NHLBI), seguidos 3.5-7 años. *Menor mortalidad en sujetos tratados con Prolastin® con FEV1=35-49% (p= 0.001)
**
Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Mortalidad acumulada
EXACTLE
EXAcerbations and
CT scans as
Lung function
Endpoints
Objective: Assess the utility of CT scans in measuring progression of emphysema and the safety and potential efficacy of PROLASTIN®
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
Dirksen A,. Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in alpha-1 antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009
CT scanperformed during t he
screening per iod*
Randomization
Placebo (2% albumin), n=35 (mITT)
IV PROLASTIN® ~60 mg/kg body weight, n=36 (mITT)
Screening Baseline Month3012 24
CT scan CT scan(opt ional)
CT scan
Weekly infusion of study treatment
EXACTLE: Study Design
Three centers: Copenhagen (Denmark), Birmingham (UK), and Malmö (Sweden).
1 3 6
*Duration of screening period ≤30 days.
CT scan(opt ional)
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
Progression of Emphysema in PROLASTINProgression of Emphysema in PROLASTIN®®-- and and PlaceboPlacebo--Treated Patients Over Study Course (Method Treated Patients Over Study Course (Method
1, 1, mITTmITT))
0
–1
–2
–3
–4
–5
–60 6 12 18 24 30
Ch
an
ge
in
PD
15 F
rom
Ba
se
lin
e (
g/L
)C
han
ge i
n P
D15
Fro
m B
as
eli
ne
(g
/L)
Time From Time From RandomizationRandomization (months)(months)
PROLASTINPROLASTIN®®
PlaceboPlacebo
Estimated treatment difference in mean slopesEstimated treatment difference in mean slopes(annual change in lung density) = 0.857 ((annual change in lung density) = 0.857 (PP=0.068)=0.068)
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
p=0.049p=0.049
Cambios Cambios en el en el PD15PD15
Evidencia BEvidencia B
Relación coste/efectividad :– Varios análisis de coste-efectividad han evaluado el coste por año
de vida ganado, y las estimaciones han variado dependiendo de diferencias metodológicas en el análisis• Gildea TR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1387-1392.• Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880.
Controversias del tratamiento con AAT ev
Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definit ivos, el tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste económico.Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 ..
Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definit ivos, el tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste económico.Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 ..
Registro Español Déficit AAT Datos (1993-2005)
Nº: 462Varones 45%Ex Fumadores 54%ZZ 406SZ 31Otros 25Trat. Aumentativo 30% ( 138 pac)Trasplantes pulmonares 3,6%Muertes 10%
Int J COPD 2007;2:393-398.
ADULT LUNG TRANSPLANTATION: Indications for Bilateral/Double Lung Transplants (Transplants: January 1995 - June 2007)
24%
14%
18%
8%
28%
6% 2%
Alpha-1 COPD CF IPF PPH Re-Tx Other*
ISHLT 2008
*Other includes:
Sarcoidosis: 3.0%
Bronchiectasis: 4.8%
Congenital Heart Disease: 1.3%
LAM: 1.2%
OB (non-ReTx): 1.1%
Miscellaneous: 6.6%
J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983
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