MEMORIAS DÍA 1
Rubén Darío Salazar
Hematología-Oncología clínica
Cínica de oncología Astorga
MEDICANCER
Visión general de la genética del
cáncer que respalda la utilización
de terapias dirigidas
CÁNCER
Se refiere a un grupo de enfermedades
caracterizadas por la alteración del
crecimiento celular, producida por la
replicación celular excesiva, no
controlada, que genera metástasis,
crecimiento invasor y compresivo de
estructuras vecinas, lo que induce
cambios bioquímicos, morfológicos e
inmunológicos
Qué es el genoma humano?
Núcleo
Célula humana
Cromosomas
El suministro completo de DNA –todos los genes y espacio entre ellos – en todos los cromosomas y ADN mitocondrial de una especie . En los humanos el genoma está organizado en 44 cromosomas somáticos y dos sexuales . Los cromosomas estan conformados por regiones codificadoras (genes) y regiones no codificadoras . Los genes tienen regiones codificadoras (exones) y no codificadoras
Cariotipo humano
Centrómero
p
q
Cromosoma 5
1 2 3 4 5
6 7 8 9 10
11 12 13 14 15
16 17 18 19 20
21 22 X Y Cariotipo es el número y la estructura
de los cromosomas en una célula
Cariotipo humano
Un cariotipo humano
es una muestra de
su genoma .
Este muestra todos
los cromosomas
presentes en un
individuo después
de que han sido
teñidos y
organizados en
pares que se
llaman homólogos.
Estructura de los cromosomas
Región no codificadora
Regiones no codificadoras
Exon
Gen 2
Gen 1
Intron no codificador
Proteína 1
Proteína 2
Región no codificadora
Estructura del ADN
Molécula de ADN
Bases Nitrogenadas
G C
T A
Desoxirribosa Ac fosfórico
Código genético : es el lenguaje en el que estan escritos los genes.
Constituído por cuatro letras
Código genético
DNA
T
A
C
G
C
A
A
T
A
T
G
C
A
T
T
A
U
G
C
G
U
U
A
U
A
C
G
U
A
A
mRNA
Adenina : Timina
Citosina : Guanina
Adenina : Uracilo
Citosina : Guanina
Timina: Adenina
Estructura de los genes
Exon 1
Lugar de inicio Lugar de pare Sitios de empalme
Extremo 3´
mRNA
Exon 3
Exon 3
Exon 2
Exon 1
Intron
Exon 2
Intron Promoter
Extremo 5´
Todas las bases componentes del gen son copiadas en el núcleo.
Dentro del gen hay bases que codifican (exones) las instrucciones
genéticas para la síntesis de proteínas.
Cada gen tiene una secuencia regulatoria que lo “encienden” ó lo
“apagan”
Procesamiento del ADN antes de la
traducción
Exon
Proteína
Traducción
Procesamiento
ARNm maduro
ARNm primario
Transcripción
Exon Intron Exon Intron ADN
De los genes al ARNm a las proteínas
G C C T
Cadena de proteína creciendo
Proteína nueva
Ribosomas
ARNm
Núcleo celular
Sección de encendido.
ARNm
C G G A
G C C U
El gen codifica moléculas intermediaria llamada ARNm. El ARNm viaja desde el núcleo hacia el citoplasma a unos organelos llamados ribosomas donde son ensamblados los aminoácidos.
ADN -> ARN ->Proteína
Núcleo
DNA bases ARNm
ADN
Proteina
Ribosoma
Membranacelular
Gen
Cadena de aminoácidos
De los genes a las proteínas
Ribosoma
ARNm
ARNt
A
Codones: AUG=Metionina=Inicio CGU=Arginina UAU=Tirosina ACG=Treonina UAA= Pare
Metionina
Arginina
Treonina
Tirosina
U G C G U U A U A C U A A G
Pare
Tirosina
Metionina
Treonina Arginina
Doblamiento proteico y función
Crecimiento de la cadena de amino-ácidos
Y doblamiento
Hacia estructura tridimensional
Comunicación celular normal
Proteinas
mRNA
Genes
Algunas vías de comunicación
Muerte celular
División celular
Genes y cáncer
Cromosomas constituidos por moléculas de ADN
Herencia
Físicos Químicos
Virus
Estos factores inducen alteraciones funcionales y estructurales en los genes
Químicos: afectan el nitrógeno de las bases nitrogenadas Virus: introducen sus propias oncoproteínas Físicos: ionizan las bases, deprimen el gen p53, estimulan interleuquinas, forman radicales libres
Mutaciones adquiridas
Células anormales
Célula normal
Células normales
Ocurre mutación
Daño en el ADN Gen alterado
Susceptibilidad genética
Carcinógenos químicos
Radiación
Agentes infecciosos
Mecanismos por los cuales los genes
pueden alterarse
Epigenéticos:
cuando se producen por acciones moleculares de las enzimas o de los sustratos de las mismas. por metilación, demetilación, fosforilación, o defosforilación
Genéticos :
cuando se producen cambios estructurales del
genoma por cambios en la disposición de los
genes o de sus bases.
Factores epigenéticos
Mucho puede suceder entre la transcripción y la traducción
Control transcripcional
ARNm ribosoma
Proteína activa
Proteína inactiva
mRNA
Fosforilación Proteina
ARNm activo
ARNm inactivo
ADN
Gen
Pro
tein
ac
tivit
y
co
ntr
ol
Co
ntr
ol
tra
ns
po
rte
AR
N
Co
ntr
ol
Tra
ns
cri
pti
on
al
Co
ntr
ol
pro
ce
sa
mie
nto
AR
N
ARN primario
transcripto
Control transcripcional
Mecanismo epigenético : La metilación altera la expresión del gen
HDAC modifica la cromatina
incrementando la afinidad de
las histonas por el ADN,
impidiendo la transcripción.
Me
Me
Me
Me
Proteínas metiladas
Histona deacetilasa HDAC
Gen inactivado
Isla CpG llega a ser metilada y apaga el gen
Isla CpG Gen
Hipometilación conduce a
mayor expresión de oncogenes
Mecanismo epigenéticos
Reparación de errores de emparejamiento
– MSH2, MSH1 : Sind Lynch, Sind Muintorre
Reparación de excisión de nucleótidos
– XPA; XPB; XPC : xeroderma pigmentosa
Reparación de recombinaciones
– AMT (ataxia telanectasia)
– BCRA1, BCRA 2
Sharma et al 2007, Ciardiello & Tortora 2008,
Lynch et al 2004, Pao et al 2004
Mutaciones
En genética médica es el término comunmente usado para definir cambios en la secuencia de ADN que altera la función de las proteínas
Las mutaciones son cambios en la secuencia normal de pares de bases
Hay dos tipos de mutaciones asociadas con cáncer: mutaciones somáticas y mutaciones germinales.
Causas de mutaciones
Físicas:
radiaciones ionizantes, radiaciones
ultravioletas, radón
Químicas:
tabaco, aminas aromáticas, grasas
polinsaturadas, nitrosaminas, insecticidas.
Biológicas:
aflatóxinas, virus oncogénicos
Hereditarias
Mutaciones
Genómicas : Pérdida o ganancia de cromosomas
completos. Ej: poliploidías, aneuploidías
Cromosómicas : Reordenación de la estructura cromosómica. Ej: inversiones, deleciones, duplicaciones, translocaciones
Molecular o puntual : inserciones o deleciones puntuales de bases. Ej: pérdida de sentido, sin sentido
Sharma et al 2007, Ciardiello & Tortora 2008,
Lynch et al 2004, Pao et al 2004
Ejemplo de traslocaciones :
Genes Bcr-Abl
Fusión de proteína con actividad de tyrosina kinasa
(q+)
Ph
(22q–)
bcr-abl
abl
bcr
22
9 9
Mutaciones de punto
Nonsense
Frameshift deletion
Frameshift insertion
Missense
Normal
mRNA DNA
C T
C A A G G C G C T A A C T
G U U C C G C G A U U G A
G U U C U U G A
C A A G A A C T
G U U U A G
C A A A C T
C A A G C G A A C T
G U U C G C U U G A
G U U C G A U U G A
C A A G C T A A C T Las mutaciones pueden producir cambio de una sóla base ( mutaciones de punto ) ó pueden involucrar una gran sección del AD N ( deleción ó inserción ó translocación
Cancer: una falla en la comunicación
Retinoblastoma, hueso, vejiga, pulmón , mama
Genes
Sarcomas
Leucemia
Algunos tumores neuronales
Colon varios cánceres
Leucemia, mama,
estómagoPulmón
Proteínas
mRNA
Mutaciones asociadas con cáncer
Oncogenes
Genes supresores de tumor
Genes de reparación del ADN
Carcinógenos – Genes que activan – Genes que desactivan
Genes para ciclo celular
Genes “ checkpoint” del C.celular
Genes para muerte celular
Genes para señalización celular
Genes de diferenciación celular
Genes de senecencia celular
Genes para metástasis/invasion
Ciclo celular normal
M (mitosis)
Genes de
reparación
Protoncogenes
Genes supresores de
tumor G2
G1 (crecimiento)
S (síntesis)
Go (diferenciación ó
estado quiescente
Mecanismos moleculares de defensa
Apoptosis (muerte celular programada)
Acortamiento fisiológico de los telómeros
– Telomerasa
Proteínas anticiclinas
– Anti-Ciclinas D1 , anti-Ciclinas B1 , etc
Proteínas del complejo MMR ó NER (mismatch
repair genes or nucleotide-excision repair)
Mecanismos moleculares de defensa
Cancer
Envejecimiento
Enfermedades
congétitas
Paro transitorio del ciclo celular
Apoptosis
Nucleotide-excision repair
(NER)
Base- excision
repair (BER)
Mismatch Repair
Recombinational repair
(HR, EJ)
Uracil
Abasic
site
B-oxoguanine
Single-strand
break
A-G mismatch
T-C
mismatch
Insercion
Delecion
Interstrand cross-link
Double-strand
break
(6-4)PP
Bulky
adduct
CPD
Errores de replicación Rayos X
Agentes
Anti-tumorales
(cis-Pt, MMC)
Luz UV Hidrocarburo aromaticos policiclicos
Rayos X Radicales de oxigeno
Agentes alquilantes
Reacciones espontáneas
Agente dañino
Mutaciones
Cromosomae aberraciones
Inhibición de:
–transcripción
–Replicación
–Cromosoma replicación
Proceso de reparación
Consecuencias
G T C
T T
G G G A
G
C T
Genes supresores de tumor
Normal genes prevent cancer
Remove or inactivate tumor suppressor genes
Mutated/inactivated tumor suppressor genes
Damage to both genes leads to cancer
Cancer cell
Normal cell
Genes supresores de tumor
Guardianes (gatekeepers)
– Retinoblastoma: RB1
– Síndrome de Li-Fraumeni: TP53
– Neurofibromatosis tipo 1 : NF1
Genes cuidadores ó de mantenimiento (caretakers)
– Cáncer de mama familiar : BCRA1, BCRA 2
– Cáncer de colon familiar: APC, MLH, MSH, MSH 6
Genes cuidadores en los síndromes de inestabilidad
cromosómica autosómica recesiva
Genes supresores de tumor: actuan como un pedal de freno
Proteínas de genes supresores
DNA
Núcleo celular
Enzimas de señalización
Factor de
crecimiento
Receptor
Factores de transcripción
Proliferación celular
Inhiben la proliferación celular excesiva y regulan negativamente el ciclo celular
Genes de reparación del ADN
Cáncer
No cáncer
No reparación del ADN
Reparación normal del ADN
Pares de bases
desacopladas
T C A T C
A G T C G
T C A G C
A G T C G
A G T G A G T A G
T C A T C T C A T C
Corrigen errores que se producen durante la replicación del ADN previa
a la división celular
Tipos de genes de reparación de ADN
Reparación de errores de emparejamiento
– MSH2, MSH1 : Sind Lynch, Sind Muintorre
Reparación de excisión de nucleótidos
– XPA; XPB; XPC : xeroderma pigmentosa
Reparación de recombinaciones
– AMT :ataxia telangectasia
– BCRA1, BCRA 2: cáncer de mama, cáncer de ovario
Sharma et al 2007, Ciardiello & Tortora 2008,
Lynch et al 2004, Pao et al 2004
Proto-Oncogenes y actividad normal
Receptor de membrana
Vías de control normal
ADN
Metabolismo
Proliferación
Diferenciación
Apoptosis
Angiogénesis
Migración
Núcleo celular
Factores de transcripción
Enzimas de señalización (transducción)
Factor de crecimiento
Los oncogenes son formas mutadas de
proto-oncogenes
Proliferación celular dirigida por senalización de oncogen
interno
Transcription
Gen activado de proteína regulatoria
Proteína de señalización intracelular inactiva
Proteína de señalización de oncogen activo
Receptor de factor de crecimiento inactivo
oncogenes
Factores de crecimientos. Ej: v-sis, HST,KST
Receptores de factores de crecimientos
– Con actividad tirocina quinasa
– Sin actividad tirocina quinasa
Receptores nucleares ó citosplasmáticos
Proteína de señalización (transductores de
señales)
Remodeladores de cromatina
Factores de transcripción: v-fos, v-jun, v-myc
Sharma et al 2007, Ciardiello & Tortora 2008,
Lynch et al 2004, Pao et al 2004
Genes de apotosis
Vía extrínseca (receptores de muerte)
– Receptores: proteína Fas, TRAIL, TNF alfa
Vía intrínseca ó de estrés celular ( ó mitocondrial )
– Familia BCL2
Subfamilia BCL2 : BCL2, BCL-XL, BCL-W, MCL1
Subfamilia Bax : Bax, Bak, Box.
Subfamilia BH3: Bad, Bid, Bik.
Vía citotóxica
El proceso de la carciogenesis
¿Qué es transducción de señal?
Es el conjunto de procesos o etapas que ocurren que
ocurren de forma concatenada por el que ua célula
convierte una determinada señal ó estímulo exterior, en
otra señal ó respuesta específica
Moléculas integrantes de las vías de
transducción de señal
Proteínas G heterotriméricas
Pequeñas GTP-asas
Nucleótidos ciclicos (AMPc, GMPc
Ion calcio
Derivados fosfoinositoles ( PIP3, DAG, IP3 )
Proteínas quinasas
Fosfatasas quinasas
Sharma et al 2007, Ciardiello & Tortora 2008,
Lynch et al 2004, Pao et al 2004
¿ Qué es una proteína quinasa?
Una proteína quinasa es una enzima que modifica
otras proteínas (sustratos), mediante fosforilación, y
por tanto activándolas o desactivándolas. Ocupan
un lugar central en la cascada de respuesta ante una
señal química que llegue a la célula.
Actuan sobre :
Proteínas estructurales
Enzimas metabólicas
Reguladores de ciclo celular
Factores de transcripción
Vías de transducción regulan
Metabolismo
Proliferación celular (ciclo celular)
Diferenciación celular
Supervivencia (apoptosis)
Migración celular
Angiogenesis
Sharma et al 2007, Ciardiello & Tortora 2008,
Lynch et al 2004, Pao et al 2004
Elementos del proceso de transducción
de señales
Receptor celular
Cáscada de señalización ó ruta del segundo
menasjero
Factores de transcripción
Sharma et al 2007, Ciardiello & Tortora 2008,
Lynch et al 2004, Pao et al 2004
Tipos de receptores celulares
Receptores transmembranas
– Con actividad tirocina quinasa intrinseca: EGFR, PDGF,
VEGFR, FGFR, receptor insulina, HGFR, TGFR-alfa
Cascada MAP quinasas
Cascada PI3K
– Sin actividad tirocina quinasa intrinseca y reclutan
quinasas: Receptores para IL2, EPO, interferón alfa y
beta, hormona del crecimiento, IL3, prolactina
Cascada JAK
– Receptores asociados a proteína G
Receptores nucleares (citosplasmáticos)
– Receptores esteroideos
– RXS y receptores huerfanos
Receptor tipo tirocina quinasa
Membrana
celular
Dominio tirosina
quinasa
Sitio unión ligando
P P P
ADP P
P
P P P
ATP
Señalización
Dominios de Kinasa
Substrato
Efector
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.
Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.
Usa las vías de
señalización
ras, raf, MAPK
PI3K/ Akt Crk / cAbl
PKC
Receptor asociado a proteína G
Receptores nucleares (citosplasmáticos)
Vías de transducción más comunes.
Receptor Familia EGFR
– HER1
– HER2
– HER3
– HER4
Familia VEGFR
– VEGFR 1 (fms-like 1 ó FTL1)
– VEGFR 2 (KDR ó FLK 1)
– VEGFR 3 (fms-like 4 ó FTL4)
– RXS y receptores huerfanos
Usa las vías de señalización
ras, raf, MAPK
PI3K/ Akt Crk / cAbl
PKC
Familia HER
Vías de transducción más comunes.
Receptor
Familia PDGFR
– PDGFR 1
– PDGFR 2
Usa las vías de señalización
ras, raf, MAPK
PI3K/ Akt
PKC
Vías de transducción más comunes.
No receptor
Familia c Abl
Familia scr
Usa las vías de señalización
ras, raf, MAPK
PI3K/ Akt
PKC
Angiogénesis anormal
Proliferation Metastasis Angiogenesis Apoptosis
Resistance
Shc
PI3-K
Raf MEKK-1
MEK MKK-7
JNK
ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
Receptor EGFR y vía de transducción
Cell
Membrane
EGFR
Signalin
g
Proteins
Cell
Respons
e to
Signalin
g
Activación del EGFR:
EGFR-TK
EGFR
Ligando
Surpervivencia
(anti-apoptosis)
Proliferación /
maduración
Quimioterapia / radioterapia /
resistencia Angiogenesis
Metastasis
Transcripción del gen Progresión del ciclo celular
DNA Myc
Myc Ciclin D1
JunFos
P P
Ciclin D1
PI3-K RAS RAF
SOS GRB2
PTEN Akt
STAT3
MEK
MAPK
pY
pY
pY
Wells 1999, Baselga 2000
La señalización del EGFR
mediates importantes
procesos tumorigénicos
Inhibición del EGFR
Ligando
EGFR
Gefitinib
EGFR-TKI
Angiogenesis Metástasis
Inhibición de la
apoptosis
Invasión
Proliferación
Heerbst et al 2002
Se compite con el ATP
bloqueando la
activación del EGFR y
la iniciación de la
cascada de señales
Inhibidores multi-kinasa
La inhibición multi-kinasa resulta en bloqueo de varia vías
de transducción alterando al mismo tiempo varias
funciones celulares
Efecto antiangiogénico Efecto antiproliferativo
PDGFR
PDGF
PERICITO CELULA ENDOTELIAL VASCULAR CELULA TUMORAL
VEGF
VEGF
VEGF
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGFR-3 KIT PDGFRs
Cross-talk
RTKs expressed by tumor cells
Sunitinib Sunitinib Sunitinib Sunitinib
ATP
Ras-Raf-MAPK
Proliferación
Pi3K-AKT
Supervivencia
LigandO
Dominio extracelular
Dominio Trans-membrane
Dominio tirocina kinase
Fosforilación de tirosina
Internalización EGFR
Degradación/reciclaje
Señales del EGFR continuas
EGFR tipo salvaje EGFR Mutado
Mutación del EGFR causa cambios
conformacionales e incrementa su activación
Arteaga 2006, Gadzar et al 2004, Hendricks et al 2006, Sordella et al 2004
Desregulación de la actividad proteína
quinasa
Generación de proteína híbrida. Ej: ABL-BCR
Transformación de quinasa constitutivamente
activa. Ej: cKit
Expresión aberrante ó aumetada de la proteina
quinasa ó su receptor. Ej: HER2
Activación de oncogen. Ej: mutación RAS
Pérdida de genes supresores . Ej: Pérdida de
función PTEN
Mutaciones regulatorias
Cromosoma 17
RNA mensajero
Gen Her2 Amplificación del gen Her2
Sobre-expresión
Proteína Her2 Proteína Her2
Expresión normal
Receptor del Factor de Crecimiento
Epidérmico (EGFR) y KRAS
• Cuando KRAS está
mutado, la proteína
KRAS (p21 ras) está
continuamente activa
-Fármacos citostásicos:
-Terapias dirigidas:
Tratamiento antineoplásicos
Targeted Therapies
lapatinib
Pertuzumab
T-DM1
Estudios Histopatológicos y utilización en terapias dirigidas
Carolina Echeverri Jaramillo
Patologia Las Américas
Hospital Pablo Tobón Uribe
Transformación de la patología
• Disponibilidad de anticuerpos y pequeñas moléculas
• Transformación de la oncología
• Medicina personalizada/tratamien-tos más eficientes
• Correcta estratificación de los pacientes
• Mama
• Estómago
• Colon
• Pulmón
Mama Her 2/Neu
• Receptor del factor de crecimiento epidérmico- 2
• Tirosin quinasa de membrana
• Sobreexpresión en aproximadamente un 20% de los carcinomas infiltrantes
Factores Preanalíticos
• Isquemia fría menor a 1 hora
• Fijación en formol tamponado de 6 a 48 horas
• Tiempo de isquemia fría y fijación deben registrarse
• Guías ASCO/CAP
Factores analíticos Inmunohistoquímica
• Métodos aprobados por la FDA:
– Herceptest Dako
– Pathway Her 2 Ventana
Interpretación
• Positivo 3+ – Tinción uniforme completa fuerte en al menos 30% de las
células
• Equivoco 2+ – Tinción de membrana completa débil o no uniforme en al
menos 10% de las células o tinción fuerte en menos del 30% de las células
• Negativo 1+ – Tinción débil o incompleta de membrana en cualquier
proporción de células
• Negativo 0 – Ausencia de tinción de membrana
Arch Pathol Lab Med. 2007;131:18–43
Hibridización in situ
FISH CISH/SISH
FISH Hibridización in situ fluorescente
Her 2 CISH/SISH Hibridización in situ cromogénica
• Usa cromógeno rojo y plata negra (centrómero cromosoma 17 y Her 2)
• Visualizados con el microscopio de luz
• Menor tiempo de procesamiento
• Mejor visualización de las características histológicas del tumor
• Alta concordancia con FISH
Her 2 Dual ISH
Her 2 No amplificado Her 2 amplificado
Papel del patólogo:
• Vigilar fase preanalítica
• Valorar en forma precisa la expresión del Her 2
• Seguir las guías publicadas
Estómago
Estómago y Her 2
• Estudio ToGA
• Trastuzumab es efectivo en prolongar la sobrevida de los pacientes con adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica.
• Sobreexpresión de Her 2
– 20% de los adenoca gástricos
– 33% de los adenoca de la unión gastroesofágica
Factor pronóstico
• Controvertido: – 1991 Yonemura et al correlación negativa entre
expresión de her 2 y pronóstico
– Estudios recientes: Pronóstico negativo versus no impacto
• Resultados contradictorios: – Diferentes etnias
– Pruebas no estandarizadas
– Ausencia de criterios uniformes y reproducibles
Estómago y Her 2
Heterogeneidad Tinción de membrana
incompleta
Estómago y her 2
Her 2 en Mama y Estómago Cuales son las diferencias??
• Número de células positivas
• Patrón de tinción de membrana
• Tipo histológico del tumor
• Sitio del tumor
• Heterogeneidad
• FISH, CISH, o SISH
• Qué prueba usar inmuno o hibridización ?
Estómago y Her 2
Colon
Cáncer colorectal y análisis molecular
• Terapias blanco en ca colorectal metastásico
• Análisis moleculares antes de iniciar el tratamiento
• Anticuerpos monoclonales que se unen al receptor del factor de crecimiento epidérmico – Cetuximab
– Panitumumab
• Mutaciones del gen K ras (30-40% de los adenoca de colon)
Cáncer de Colon y Receptor del Factor de crecimiento epidérmico
Mutaciones del gen K-Ras
• 85% exón 2 (codones 12 y 13)
• Codón 13 p G13D
• 15% exones 3 (codón 61) y 4
Métodos de detección
Secuenciación
• Detecta todas las mutaciones en un segmento de DNA
• Sensibilidad: 5-10% o 20% de alelos mutados
• Mayor trabajo-mas tiempo
• Menor costo
• Sistema abierto-riesgo de contaminación
PCR
• Específico para la mutación buscada
• Sensibilidad: 1-10%
• Fácil de usar
• Mejor oportunidad
• Mayor costo
• Sistema cerrado-poco riesgo de contaminación
• No existen recomendaciones específicas para una u otra metodología
Cuándo ordenarlo?
• Decisión del grupo médico en que se trabaje
– Estadio III o IV
• Tumor primario versus metástasis
– Concordancia mayor al 90%
Terapia neoadyuvante
• Bloques con mínima representación tumoral
• Enriquecer la muestra con microdisección
• Bloque de la biopsia inicial
Reporte
• K-ras normal (no mutado)
• K-ras anormal (mutado) – Mutación encontrada
– Metodología usada
– Tipo de tejido usado (parafina, fresco, congelado)
– Tratamientos con anticuerpos monoclonales para el EGFR no es recomendado
– Porcentaje de células tumorales evaluadas en el tejido
Futuro
• Evaluación de mutaciones en otros codones del gen k-ras y en otros genes de la vía del EGFR
• Medicamentos cuyo blanco sean formas mutadas de la vía del EGFR
• La evaluación histológica de los tumores será únicamente el primer paso en la clasificación tumoral
• Se requerirá una clasificación molecular de los tumores para determinar la terapia óptima
Carcinoma de Pulmón
Células pequeñas
Células no pequeñas
Pulmón Carcinoma de células no pequeñas
Adenocarcinoma Ca escamocelular
TTF-1
P 63
CK5/6
• Disponibilidad de terapias blanco
• Inhibidores de tirosín quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
– Gefitinib
– Erlotinib
Pulmón Adenocarcinoma vs ca escamocelular
EGFR-TKIs
• Adenocarcinoma
• No fumadores
• Mujeres
• Asiáticos
• Algunos hombres
• Fumadores
Cómo predecir respuesta?
Qué tejido evaluar???
• Primario versus metástasis
– Resultados conflictivos
– Preferir metástasis, si se puede
• Mejor tejido disponible
– Bacaf y pequeños cilindros podrían no ser útiles
– Hay que enriquecer las muestra (200 a 400 células)
Qué prueba usar??
• Inmunohistoquímica:
– Pan EGFR- no es útil
– Nuevos anticuerpos más específicos en el horizonte
• Análisis de la mutación
– Secuenciación es el preferido
Pulmón y otros genes
• K-Ras
• EML4/ALK
Conclusión
• La clasificación histológica no es suficiente
• Necesaria la clasificación molecular de los tumores
Dra. Alicia María Henao Uribe Clínica de Oncología Astorga
Unidad Medular- Clinica SOMA
Revisar algunos de los medicamentos que requieren estudios especiales para definir su uso en oncología.
Entender claramente la necesidad de la
realización algunos estudios especiales, previo a la formulación de dichos medicamentos, basándonos en sus mecanismos de acción y en su eficacia clínica.
Informar sobre las opciones que hay a nivel local
y regional, para la realización de dichos estudios especiales.
Anticuerpos monoclonales contra HER2: ◦ Trastuzumab
Inhibidores de la actividad Tirosin Kinasa del HER2: ◦ Lapatinib
Anticuerpo monoclonal humanizado
Se une al dominio juxta-membranoso extracelular del HER 2
Inhibe la proliferación y sobrevida de las células tumorales dependientes de HER2
Uso actual clínico en cáncer de mama y en cáncer gástrico
Uso inicial como monoagente en cáncer de mama metastásico (MBC) a principios de los 90´s con actividad modesta
Uso combinado con quimioterapia en primera línea en MBC, con aumento de supervivencia global, supervivencia libre de progresión y tasas de respuesta
Uso en combinación con otras líneas de quimioterapia en MBC
Uso en adyuvancia en BC con aumento de supervivencia global
Inhibidor del HER1 (EGFR) y del HER2
No hay resistencia cruzada con el trastuzumab
Uso en MBC que sobre expresa o tiene amplificado el HER2, que ha progresado con el uso de QT con antracíclicos , taxanos y a trastuzumab.
Requiere confirmación de HER 2 en biopsia.
Tumores que con sobrexpresión o amplificación el HER2
Como se verifica? ◦ Tincciones de Inmuno-histoquimica en bloques de
parafina de biopsias del tumor primario o del sitio de las metástasis. (Herceptest 3+ o más)
◦ FISH positivo para amplificación del HER 2 en bloques de parafina de biopsias del primario o del sitio de las metástasis, las cuales fueron HER2 2+ por IHQ.
Dónde se envían: ◦ Muestras centralizadas a patólogos certificados: Clinica
las Américas
Anticuerpos monoclonales anti EGFR ◦ Cetuximab
◦ Panitumomab
Inhibidores de la accion de Tirosin Kinasa del EGFR ◦ Gefitinib
◦ erlotinib
Inhibidores reversibles del Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR o HER1)
Bloqueadores por competencia Impiden la unión del ATP a su sitio de unión
en el EGFR Inhiben la autofosforilación, impidiendo la
activación de las cascadas de transducción subsiguientes.
Se hamostrado su efectividad en tumores que tienen mutaciones del EGFR, que dependen del mismo para su sobrevida
N= 731 Estadio IIIB o IV, ECOG 0-3 1 o 2 líneas de QT previas Independiente de mutación de EGFR
6.7 m vs 4m
2.2m vs 1.8m
N=1217 • Adenocarcinoma, no
fumadores • Aleatorizados por
status EGFR • PFS @ 1 yr: 10.8 m
vs 5.4 m • No cambio en OS
En que tejido se hace? Bloques de parafina de biopsias previas
Cómo se hace? PCR
Dónde se hace? ◦ FICMAC Bogotá ◦ Fundación Santa Fé de Bogotá
Está en el POS? No
Cómo se ordena? Análisis de mutaciones del EGFR por biología molecular
Es necesaria su realización en todos los pacientes? No, solo en caso de querer prescribir gefitinib
Anticuerpos monoclonales humanizados (cetuximab) o completamente humanos (panitumomab), contra el dominio extracelular del EGFR
Compiten por el receptor con los ligandos naturales
Han mostrado eficacia clínica en pacientes con carcinoma colorectal metastásico, refractario a quimioterapia con fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan
Actúan en subgrupo de pacientes con K-ras salvaje (no mutado)
Activación de la inmunidad celular mediada por anticuerpos
Degradación de EGFR
En qué tejido se hace? En bloques de parafina Cómo se hace? Por PCR Dónde se hace? ◦ Fundación Santa Fé de Bogotá
Está en el POS? No Cómo se ordena? Analisis de mutación del K
ras por biología molecular Es necesario hacerlo en todos los pacientes?
No, solo a pacientes con CCR metastásico quimiorefractario, en quién se piense dar cetuximab o panitumomab
Citotoxicidad mediada por complemento
Citotoxicidad mediada por anticuerpos
Inducción de la apoptosis
Citotoxicidad directa: radio-conjugados o conjugados con toxinas
Activación de células T- específicas
Inhibición de citokinas y factores necesarios para sobrevida celular
Anticuerpo monoclonal quimérico contra el CD 20
Ha mostrado eficacia clínica indiscutible en el manejo de pacientes con Linfomas Agresivos fenotipo B CD 20 positivos y Linfomas foliculares con aumento de la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global.
Así mismo ha mostrado aumento en la sobrevida libre de progresión, y posiblemente en la sobrevida global de otros linfomas indolentes
En qué tejido se hace? En bloques de parafina
Cómo se hace? Tinccione sde inmunohistoquimica
Dónde se hace? Laboratorio centralizado de hematopatología. ◦ HPTU ◦ Clínica Las Américas ◦ Patología U de A
Muy importante: re-lectura de patología por HEMATOPATÓLOGO
Está en el POS? Si
Es necesario hacerlo en todos los pacientes? Si. El panel de tincciones los determina el hemato-patólogo
Las nuevas terapias blanco están dirigidas contra mecanismos biológicos específicos que perpetúan la supervivencia de las células neoplásicas.
El uso de terapias blanco, esta mostrando progresivamente un gran potencial de impactar la historia natural de diferentes neoplasias.
Sin embargo para su uso es necesario una adecuada selección del paciente, basados principalmente en características biológicas del tumor.
Ya tenemos disponibles comercialmente varios de estos productos, pero se hace indispensable tener acceso a los estudios de laboratorio que nos ayudan a la selección adecuada de los pacientes.
Estos estudios de laboratorio en general requieren para su realización personal específicamente capacitado para ello, con experiencia; de forma que los resultados sean confiables.
Lo ideal es tener pocos centros de remisión de todas las muestras, para que se mantenga el volumen necesario de dichas pruebas, que hagan mantener la calidad de las mismas.
166
MEDICAMENTOS QUE BLOQUEAN VIAS BIOLOGICAS ESPECIFICAS
Dr. Víctor Ramos González
Hematológia – oncologia clinica
Hospital General de Medellin
167
INTRODUCCION
El cáncer se desarrolla y progresa por diferentes alteraciones genéticas que incluyen deleciones, amplificaciones, mutaciones puntuales del ADN y rearreglos cromosómicos.
La identificación a través de investigación de una gama de moléculas esenciales y específicas relacionadas con la carcinogénesis y la progresión tumoral en cada uno de los modelos tumorales, ha conducido a desarrollar nuevos agentes anticancerosos.
168
INTRODUCCION
Las terapias moleculares dirigidas (TMD) en cáncer, o terapias blanco-moleculares, se refieren a medicamentos que interactúan con blancos moleculares específicos situados funcionalmente en distintas vías intracelulares que conducen al crecimiento tumoral o progresión.
La selección de los blancos adecuados debe estar basada en el conocimiento de las alteraciones que conducen a la tumorigénesis y a la progresión tumoral.
169
INTRODUCCION
Las TMD contrastan con la estrategia tradicional de emplear terapias citotóxicas no específicas.
La terapia blanco-molecular promete ser más selectiva, dañar menos a las células normales, reducir los efectos secundarios de la terapia y mejorar la calidad de vida.
170
INTRODUCCION
Los primeros ejemplos de éxito clínico con TMD
– Acido holotransretinoico: leucemia promielocítica aguda
– Imatinib: leucemia mieloide crónica y tumores del estroma gastrointestinal.
En ensayos clínicos, el ácido holotransretinoico como producto único alcanzó una tasa de remisión completa de 90% e imatinib alcanzó respuesta hematológica completa de 97% y respuesta citogenética completa en 76% en leucemia mieloide crónica.
171
INTRODUCCION
En la Leucemia promielocitica aguda existe una traslocacion (15,17) que lleva a la formación de una proteína anomala denominada proteína de fusión PML/RAR alfa.
Esta es una forma aberrante del receptor del acido retinoico ( RAR) que recluta complejos co-represores que impiden que el promielocito alcance su madurez
El ATRA induce diferenciación de los blastos leucemicos
172
INTRODUCCION
Las terapias dirigidas contra el cáncer interfieren con la división y diseminación de las células cancerosas.
Muchas de estas terapias se centran en proteínas de las vías de señalación celular, las cuales forman un sistema de comunicación que rige las actividades y funciones básicas de la célula (división celular, movimiento de las células, cómo una célula reacciona a estímulos externos y muerte)
173
INTRODUCCION
Al bloquear las señales que comunican a las células tumorales , las terapias dirigidas contra el cáncer pueden detener el avance de esta enfermedad e inducir la muerte de esas células por medio de apoptosis.
Otras terapias dirigidas causan la muerte de células cancerosas
– Induciendo apoptosis
– Estimulando al sistema inmunitario para que reconozca y destruya las células
– Depósitando sustancias tóxicas
174
INTRODUCCION
La formulación de las terapias dirigidas requiere la identificación de buenos blancos
Blancos que se sabe tienen una función clave en el crecimiento y la supervivencia de las células del cáncer
Las terapias dirigidas son el producto del “diseño racional de fármacos”
175
INTRODUCCION
En el caso de la leucemia mieloide crónica que es causados por la formación del gen BCR-ABL
– Fracciones de los cromosomas 9 y 22 que intercambian posición
Uno de los cromosomas alterados que resulta contiene parte del gen ABL del cromosoma 9 que fue fusionado con parte del gen BCR del cromosoma 22
176
La proteína que normalmente es producida por el gen BCR (Abl) es una molécula de señalizacion.
– Control de la proliferación celular
Esta proteina posee actividad tirocinquinasa y por lo tanto esta incluida en el citoplasma lo cual provoca que la celula se multiplique en forma continua.
Esta actividad estimula la proliferación continua de las células de la leucemia mieloide crónica
– proteína (Bcr-Abl): Blanco molecular.
INTRODUCCION
177
MECANISMO DE ACCIÓN DE MESILATO DE IMATINIB
178
Cómo se diseñan las terapias dirigidas?
Identificar el blanco
Diseñar la terapia
– Fármacos de molécula pequeña o anticuerpos monoclonales.
Fármacos de molécula pequeña: se difunden en las células y actúan sobre los blancos
Anticuerpos monoclonales no penetran la membrana plasmática de la célula por lo que se dirigen a blancos que están en el exterior o en la superficie de las células.
179
Cómo se diseñan las terapias dirigidas?
Los fármacos de moléculas pequeñas se identifican en estudios de selección de fármacos (pruebas de laboratorio que examinan los efectos de compuestos de prueba sobre blancos específicos) como Bcr-Abl.
Los mejores, son químicamente modificados para que produzcan numerosas versiones y finalmente, son probados para identificar los fármacos más efectivos y específicos.
180
Cómo se diseñan las terapias dirigidas?
Anticuerpos monoclonales son preparados primero mediante la inmunización de animales con moléculas blanco purificadas.
Los animales inmunizados producen tipos diversos de anticuerpos contra dichos blancos
– Luego las células del bazo son extraídas del animal inmunizado y se fusionan con las células de mieloma..
181
La clonación de estas células fusionadas resulta en células que produce grandes cantidades de un sólo tipo de anticuerpo (anticuerpo monoclonal) los cuales son probados para identificar los que reaccionan mejor con el blanco.
Antes de ser usados en humanos, los anticuerpos monoclonales son “humanizados” al remplazar lo más posible de la porción no humana de la molécula con porciones humanas. Esto se logra por medio de ingeniería genética..
182
Cuál fue el primer blanco de terapia dirigida contra el cáncer?
El primer blanco molecular de terapia dirigida contra el cáncer fue el receptor celular del estrógeno (hormona sexual femenina que muchos cánceres de seno necesitan para crecer)
Cuando el estrógeno se une al receptor dentro de las células, el complejo hormona-receptor activa la expresión de genes específicos asociados con el crecimiento y proliferación celular.
183
Varios fármacos que interfieren con la unión del estrógeno a los receptores de estrógeno estan aprobados por la FDA para el tratamiento de cáncer de seno con receptores positivos de estrógeno
Fármacos llamados moduladores selectivos de receptores de estrógeno: tamoxifeno y el toremifeno (Fareston®), se unen a los receptores de estrógeno e impiden la unión del estrógeno.
Fulvestrant (Faslodex®), se une a los receptores de estrógeno y estimula su destrucción, lo cual reduce así las concentraciones de dichos receptores dentro de las células.
184
Otros fármacos dirigidos que interfieren con la capacidad del estrógeno para estimular el crecimiento de cánceres de seno con receptores positivos de estrógeno se llaman inhibidores de aromatasa
La enzima aromatasa
– Producción de estrógeno en el cuerpo
– El bloqueo de la actividad de la aromatasa reduce las concentraciones de estrógeno e inhibe el crecimiento de cánceres que necesitan estrógeno para crecer.
185
Los inhibidores de aromatasa se administran a mujeres que han llegado a la menopausia
La FDA ha aprobado varios inhibidores de aromatasa para el tratamiento del cáncer de seno con receptores positivos de estrógeno por ejemplo: anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®) y letrozol (Femara®).
186
BASES DE LAS TERAPIAS MOLECULARES
Las celulas tumorales son insensibles a las señales que frenan el crecimiento.
Ademas presentan angiogenesis mantenida, evasion de la apoptosis, invasion tisular , metastasis y tendencia a la inmortalizacion.
Las investigaciones sobre terapias blanco se dirigieron hacia esas caracteristicas
187
Una de las primeras terapias desarrolladas actúa frenando las señales que llegan a una familia de receptores de factores de crecimiento
Estos receptores poseen un dominio intracitoplasmatico, membranoso y extracitoplasmatico, lugar donde se unen los LIGANDOS.
Son 4 tipos de receptores y el mas interesante es el HER 2 neu
188
El receptor HER 2 Neu no posee ligandos sino que actua como comodin de los otros.
Para que se produzca la estimulación debe llegar un ligando que une a 2 receptores a través de la parte extracitoplasmatica
La parte intracitoplasmatica de los receptores se contacta y se activa la tirocinquinasa provocando la señal de fosforilación que se dirige hacia un factor de trascripcion en el núcleo dando una señal de crecimiento.
189
FAMILIA EGFR (HER/ErbB) Y
LIGANDOS
190
EGFR
191
Existen 2 maneras de atacar estos factores de crecimiento
A traves de Acs Monoclonales como Rituximab,trastuzumab o Cetuximab que se unen a la parte Extracitoplasmatica
O usando moléculas pequeñas capaces de introducirse dentro de la célula y bloquear en forma especifica el sitio de activación de tirocinquinasa tales como lapatinib,gefitinib y erlotinib
192
ESTRATEGIA PARA INHIBIR LOS RECEPTORES TK
193
El receptor Her 2 Neu no posee ligando y por lo tanto necesita unirse a otro receptor para enviar la señal al núcleo
En los pacientes con sobreexpresion del gen Her 2 Neu es que existen tantos receptores que no necesita que llegue un ligando , pues basta que entren en contacto para provocar una activación permanente de la célula.
El trastuzumab se une a estos receptores y permite que la célula se nternalice y destruya al interior del citoplasma
194
MECANISMO DE ACCION DEL ANTICUERPO MONOCLONAL
TRASTUZUMAB
195
HER 2
196
RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR) Y
KRAS
197
REDES DE SEÑALES
198
MECANISMO DE ACCIÓN DE SUNITINIB EN CANCER RENAL
199
VIAS DE SEÑALES PARA LA APOPTOSIS
200
EFGR
video EGFR.wmv
201
BEVACIZUMAB
202 Clinical Colorectal Cancer Month 2011
203
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
Algunas terapias dirigidas bloquean enzimas específicas y los receptores de factores de crecimiento que participan en la proliferación de las células cancerosas. Estos fármacos se llaman también inhibidores de transducción de señales
204
El mesilato de imatinib (Gleevec®) aprobado para el tratamiento del tumor de estroma gastrointestinal y de ciertos tipos de leucemia.
Terapia dirigida a proteínas llamadas enzimas tirosinas
cinasas que participan en la transducción de señales
Estas enzimas son hiperactivas y causan crecimiento
sin control. Éste es un fármaco de molécula pequeña
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
205
El dasatinib (Sprycel®) aprobado para algunos pacientes con leucemia mieloide crónica o con leucemia linfoblástica aguda. Es un fármaco de molécula pequeña que inhibe varias enzimas tirosinas cinasas.
El nilotinib (Tasigna®) aprobado para tratar a algunos pacientes con leucemia mieloide crónica. Fármaco de molécula pequeña que inhibe las tirosinas cinasas.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
206
El trastuzumab (Herceptina®) aprobado para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de seno.
Anticuerpo monoclonal que se une al receptor 2 del
factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2), el
cual es un receptor con actividad de tirosina cinasa que
se expresa en altas concentraciones en algunos tipos de
cáncer de seno y también en otros cánceres.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
207
El mecanismo de acción del trastuzumab no se comprende en su totalidad, pero es muy posible que al unirse al HER-2 en la superficie de las células tumorosas, las cuales expresan altas concentraciones de HER-2, impida que el HER-2 envíe señales que promuevan crecimiento.
Ademas induce el sistema inmunitario para que combata a las células que expresen altas concentraciones de HER-2.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
208
209
210
El lapatinib (Tykerb®) aprobado por la FDA para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de seno avanzado o metastático her 2 neu +++.
El fármaco de molécula pequeña inhibe varias tirosinas cinasas, incluso la actividad de la tirosina cinasa del HER-2. El tratamiento con lapatinib impide que las señales del HER-2 activen el crecimiento celular
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
211
El gefitinib (Iressa®) fue aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.
Este fármaco de molécula pequeña inhibe la actividad de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, el cual es producido en exceso por varios tipos de células cancerosas.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
212
El erlotinib (Tarceva®) fue aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastático y del cáncer de páncreas que no se puede extirpar por cirugía o que haya metastatizado.
Este fármaco de molécula pequeña inhibe la actividad de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
213
El cetuximab (Erbitux®) es un anticuerpo monoclonal que fue aprobado para el tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello o con cáncer colorrectal
Dicho fármaco se une a la porción externa del receptor del factor de crecimiento epidérmico e impide que el receptor sea activado por señales de crecimiento, lo que inhibir la transducción de señales y generar efectos contra la proliferación.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
214
El panitumumab (Vectibix®) aprobado para tratar a algunos pacientes con cáncer metastático de colon.
– Anticuerpo monoclonal que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico e impide que transmita señales de crecimiento.
Temsirolimus (Torisel®) aprobado para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado
– Fármaco de molécula pequeña
– Inhibidor específico de una serina-treonina cinasa llamada mTOR que activa en las células de tumores y estimula el crecimiento y proliferación de estos.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
215
El everolimus (Afinitor®) fue aprobado para tratar pacientes con cáncer avanzado de riñón cuya enfermedad ha avanzado después del tratamiento con otras terapias. Este fármaco de molécula pequeña se une a una proteína llamada inmunofilina FKBP-12 y forma un complejo que a su vez se une a la cinasa mTOR y la inhibe.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
216
Inhibidores mTOR: Explorando nuevas dianas en cáncer
Crecimiento vascular
Akt
PI3K
VEGFR PDGFR-b
mTOR
Célula tumoral
Pericito vascular
Célula endotelial
Tumor
Factores angiogénicos
Síntesis de
proteínas
Bioenergéticas
Nutrientes Factores de crecimiento
mTOR
Crecimiento y proliferación
217
mTOR
M
G1
G2
S
Activación del ciclo celular
mTOR coordina la señalización de nutrientes y crecimiento
Incremento de
toma de nutrientes
Secreción de factores de
crecimiento angiogénicos
Vaso
sanguíneo
Factores de crecimiento
Nutrientes
Disponibilidad de
nutrientes
218
mTOR es un regulador central del crecimiento y el metabolismo
mTOR es una serina-treonina
quinasa intracelular
mTOR es un regulador central
cuya activación depende de:
– Disponibilidad de factores de
crecimiento1,2
– Disponibilidad de nutrientes1,2
– Disponibilidad de energía3
La regulación de mTOR puede
afectar a:
– Angiogénesis4
– Crecimiento celular3
– Captación de nutrientes,
utilización5
– Bioenergética3
Crecimiento y proliferación
Síntesis de proteínas
mTOR
Angiogénesis
Nutrientes Factores de crecimiento
Célula Normal
Bioenergéticas
219
mTOR está integrado en la vía de señalización de los factores de crecimiento
PI3K/AKT/mTOR, es una vía de
señalización eferente de
receptores de factores de
crecimiento1
La activación de mTOR acelera
la síntesis de proteínas
involucradas en el crecimiento
celular2
mTOR es un integrador clave en
la señalización que coordina el
control del crecimiento celular3
mTOR
Señalización
de crecimiento
PI3K
Akt TSC2
↑Glucosa
TSC1
AMPK
Amino-
ácidos
↑ATP
↓Glucosa
↓ATP
Crecimiento y proliferación
Síntesis de proteínas
Angiogénesis
Bioenergética
220
mTOR está integrado en la vía de señalización de nutrientes
mTOR capta la disponibilidad
de aminoácidos, metabolitos y
energía1
La reserva de nutrientes y
energía es esencial para la
síntesis de proteínas,
proliferación, crecimiento celular
y supervivencia1,2,3
La activación de mTOR apoya
el crecimiento y la
supervivencia mediante el
incremento del acceso a la
célula de nutrientes y
metabolitos4
mTOR
Señalización
de crecimiento
PI3K
Akt TSC2
↑Glucosa
TSC1
AMPK
Amino-
ácidos
↑ATP
↓Glucosa
↓ATP
Síntesis de proteínas
Angiogénesis
Crecimiento y proliferación
Bioenergética
221
La vía mTOR regula la bioenergética
La bioenergética hace referencia a la utilización de nutrientes y al
metabolismo
mTOR detecta la disponibilidad de nutrientes y energía en la
célula
La activación de la vía de mTOR controla la bioenergética,
aumentando la expresión de transportadores de nutrientes y la
producción de factores de crecimiento angiogénicos.
La activación de la vía de mTOR controla la bioenergética y
permite el aflujo de glucosa, aminoácidos y otras moléculas
importantes que se utilizan como combustibles metabólicos para
generar ATP
Un enfoque dirigido a la vía de mTOR puede afectar a la
bioenergética de la célula
222
La vía de mTOR está desregulada por mutaciones
El crecimiento de la célula normal, la proliferación y el metabolismo están mantenidos por varios reguladores del mTOR1,2
Reguladores de la actividad del mTOR
Activación mTOR
Desactivación mTOR
La desregulación de mTOR puede resultar en pérdida del control de crecimiento y metabolismo1,3
Las mutaciones en las vías del mTOR se han relacionado con algunos tipos específicos de cáncer4
PTEN
TSC2
TSC1
mTOR
Crecimiento y proliferación
Angiogénesis
Síntesis de proteínas
Bioenergéticas
Akt
PI3K ER Abl
Ras
Ras
EGF
IGF
Nutrientes
VEGF
Señalización
de crecimiento
Célula tumoral
223
La vía de mTOR está desregulada en muchos tipos de cáncer
Cerebro
Carcinoma Oral
Mama
Páncreas
Colon
Útero Próstata
Piel
Ovario
Sangre
Pulmón
Tiroides
Sarcoma
Riñón
224
Desregulación de la vía mTOR en algunos tipos de cáncer
Mama
NET
Colon
Pulmón
Riñón
p-Akt, 42%16
PI3K, 18%–26%27,28
PTEN, 15%–41%25
HER2, 30%–36%26,27
TSC1/TSC231,32
IGF-1/IGF-1R33
VHL34
p-Akt, 46%15
PI3K, 20%–32%13,41
PTEN, 35%41
Ras, 50%12
EGFR, 70%42
p-Akt, 23%–50%18
PTEN, 24%22
Ras, 30%12
EGFR, 32%–60%1
TSC1/TSC240
p-Akt, 38%38
PTEN, 31%39
TGFa/TGFb1,
60%–100%35
VHL, 30%–50%36,37
IGF-1/IGF-IR,
39%-69%9
% de Incidencia de mutaciones en determinados tumores
225
La activación de mTOR apoya el crecimiento de las células tumorales
Las células tumorales tienen el crecimiento desregulado
Proteínas clave son reguladas por la activación del mTOR:
– Reguladores del ciclo celular1
– Factores Proangiogénicos2
– Transportadores de aminoácidos y glucosa3,4
La activación de mTOR provoca el crecimiento de la célula tumoral mediante la estimulación de la síntesis de proteínas importantes para el crecimiento celular, angiogénesis, captación de nutrientes y metabolismo
Nutrients
Angio-
génesis
Nutrientes y
metabolismo
Glut 1
LAT1
Crecimiento
celular
mTOR
Síntesis de proteínas
Señalización
de crecimiento
4E-BP1
S6
S6K1
elF-4E
HIF-1a Cyclin D
226
mTOR
El mTOR activa la progresión del ciclo celular
Israels and Israels. Oncologist. 2000;5:510-513, with permission.
Punto de
Restricción
G2
M
S
G1
Ciclina D1
Síntesis Proteínas
227
La activación de la vía mTOR promueve la angiogénesis
Secreción de factores de crecimiento angiogénico
La Angiogénesis facilita el acceso de
factores de crecimiento, nutrientes y
recursos energéticos a la célula
tumoral1
La Activación de mTOR incrementa
la síntesis de proteínas de HIF-1a y
HIF-2a2
HIF pone en marcha varios genes de
estrés hipóxico, incluidos VEGF y
PDGF-b3
Las células tumorales segregan los
factores proangiogénicos qeu
promueven la formación de nuevos
vasos1,4,5
HIF-
1/2
mTOR
Genes de estrés hipóxico
Síntesis de
proteínas
Factores angiogénicos
Secreción
VHL
228
La activación de la vía mTOR promueve la
angiogénesis Control de crecimiento de vasculatura celular
Crecimiento vascular
Akt
PI3
K
VEGFR PDGFR-b
mTOR
VEGF PDGF
Tumor
Angiogénesis
HIF-
1/2 VHL
mTOR
Síntesis de proteínas
Genes de estrés hipóxico
Factores de crecimiento
angiogénico
Tumor
Célula Tumoral
Pericito vascular
Célula endotelial
229
La activación de mTOR aumenta la captación de nutrientes
mTOR
Síntesis de Proteínas
Amino-
ácidos Glucosa
GLUT 1
Transportadores de Aminoácidos
y Glucosa
Nutrientes
LAT
Las células tumorales tienen
aumentadas las necesidades
metabólicas y nutricionales
Aminoácidos, Glucosa y ATP se
necesitan para conseguir el
crecimiento de a célula tumoral
Metabolitos y Nutrientes son captados
mediante los transportadores de
nutrientes
La activación de mTOR puede
aumentar la expresión de los
transportadores de nutrientes
El acceso de nutrientes y metabolitos
a la célula tumoral mantienen el
crecimiento de la célula desregulada
230
Producción de
transportadore
s
mTOR
M
G1
G2
S
Crecimiento de célula cancerosa
mTOR coordina el crecimiento de las células tumorales
Transportador
de glucosa Incremento de toma
de nutrientes
Disponibilidad de
nutrientes
Secreción de factores de
crecimiento angiogénico
Célula
tumoral
Transportador
de aminoácidos
Mutaciones oncogénicas
Vaso
sanguíneo
231
mTOR
M
G1
G2
S
Crecimiento de vélulas cancerosas
La Inhibición de mTOR puede interrumpir el crecimiento tumoral por varias vías
Transportador
de glucosa
Secreción de factores de
crecimiento angiogénico
Célula
tumoral
Transportador
de aminoácido
Vaso
sanguíneo
DISMINUIDO
Disponibilidad de
nutrientes
DISMINUIDO
232
Los inhibidores de mTOR cortan la disponibilidad de nutrientes
Crecimiento Vascular
Akt
PI3
K
VEGFR PDGFR-b
mTOR
VEGF PDGF
Tumor
Síntesis de
Proteína
Captación de Nutrientes
Nutrientes Factores de Crecimiento
mTOR
Transportadores
de Nutrientes
Factores
Angiogénicos
VEGF, PDGF Angiogénesis
233
La inhibición de mTOR es una nueva estrategia para bloquear la angiogénesis
Crecimiento Vascular
Akt
PI3
K
VEGFR
mTOR
VEGF PDGF
PDGFR-b
angiogénesis
Tumor
HIF1/
2 VHL
mTOR
Síntesis de proteína
Genes de estrés hipóxico
Factores de crecimiento
angiogénico
TKI
VEGF mAb
234
Los inhibidores de los factores de
crecimiento actúan sobre el factor de
crecimiento y los receptores de la
superficie celular
Los inhibidores de mTOR actúan sobre
los receptores de los factores de
crecimiento de la vía eferente de la
célula tumoral
La combinación de un inhibidor de
mTOR con un inhibidor de los
receptores de los factores de
crecimiento podría ser una estrategia
efectiva para el tratamiento del cáncer
Los inhibidores de mTOR puede ser
efectivo en pacientes que han
fracasado a los inhibidores de los
factores de crecimiento
mTOR
Crecimiento y proliferación
Angiogénesis
Síntesis de proteínas
Ak
t
Factor de Crecimiento
mAb
TKI
Bioenergéticas
La inhibición de mTOR puede mejorar los efectos de otras terapias dirigidas
PI3
K
235
La inhibición de mTOR puede mejorar los efectos de otras terapias
Inhibición
mTOR
Anti-
estrógenos
Radioterapia Quimioterapia
Inhibidores
de los
factores de
crecimiento
Anti-
angiogénicos
236
Agente Fundamentos
Inhibidores del EGFR
Los defectos en la vía de señalización de mTOR pueden contrarrestar los efectos de los inhibidores del EGFR sobre el crecimiento y la proliferación celulares.
El tratamiento combinado ha resultado beneficioso en los estudios preclínicos1
Quimoterapia citotóxica
Los fármacos citotóxicos, como los derivados del platino, los taxanos, las antraciclinas y la gemcitabina, han mostrado mayores efectos antitumorales en los modelos preclínicos cuando se utilizan en combinación con inhibidores de mTOR2-4
Agentes antiangiogénicos
La inhibición de mTOR afecta a la angiogénesis por medio de mecanismos que mejoran y complementan los de los inhibidores de la señalización anti-
VEGF/anti-VEGFR5
Antiestrógenos Es posible que los defectos en la vía de señalización de mTOR confieran a las células tumorales dependientes de estrógenos resistencia frente a los antiestrógenos y los inhibidores de la aromatasa. Combinaciones eficaces en modelos preclínicos6-8
Radiación En estudios preclínicos, la inhibición de mTOR incrementó la muerte celular inducida por radiación, posiblemente al interferir en la reparación de los daños en el ADN9
Racional de la terapia en combinación La Inhibición de mTOR puede mejorar los efectos antitumorales
de otros tratamientos
237
Resumen Fundamentos de mTOR como diana
El enfoque dirigido a vías desreguladas ha resultado ser una estrategia
clínica satisfactoria
mTOR es un regulador central del crecimiento y del metabolismo de las
células tumorales
La desregulación de los componentes de la vía de mTOR se produce en
muchos tipos de tumores sólidos y hematológicos
El tratamiento dirigido a la vía de mTOR puede afectar a la bioenergética
de la célula, un nuevo enfoque en el tratamiento del cáncer
mTOR es una diana única en el cáncer que puede proporcionar un
beneficio terapéutico para los pacientes con enfermedad resistente a los
tratamientos aprobados actualmente
Las estrategias terapéuticas que combinan inhibidores de mTOR con otros
tratamientos dirigidos o agentes citotóxicos pueden proporcionar una mayor
actividad antineoplásica
238
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
– Algunas terapias dirigidas inducen las células cancerosas a que sufran apoptosis (muerte celular).
– El bortezomib (Velcade®) fue aprobado para tratar a algunos pacientes con mieloma múltiple. Dicho fármaco fue aprobado también para el tratamiento de ciertos pacientes con linfoma de células de manto.
239
El bortezomib causa la muerte de las células cancerosas al interferir en la acción de una estructura celular grande que se llama proteasoma, la cual degrada proteínas.
– El proteasoma controla la degradación de muchas proteínas que regulan la proliferación celular
Al bloquear este proceso, el bortezomib causa que las células cancerosas mueran. Las células normales son afectadas también, pero en menor grado.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
240
Otras terapias dirigidas impiden el crecimiento de vasos sanguíneos hacia los tumores (angiogénesis). Para crecer más allá de un tamaño determinado, los tumores necesitan un suministro de sangre para obtener el oxígeno y nutrientes necesarios para seguir creciendo.
Es posible que los tratamientos que interfieren con la angiogénesis bloqueen el crecimiento del tumor.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
241
El bevacizumab (Avastin®) : anticuerpo monoclonal , para el tratamiento del glioblastoma.
– También aprbado para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de seno y colorectal metastático
El bevacizumab se une al factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) e impide que el FCEV interactúe con sus receptores en las células endoteliales (paso necesario para que se inicie el crecimiento de los vasos sanguíneos nuevos)
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
242
Clinical Colorectal Cancer Month 2011
243 Clinical Colorectal Cancer Month 2011
244
Clinical Colorectal Cancer Month 2011
245
El sorafenib (Nexavar®) es un inhibidor de molécula pequeña de tirosinas cinasas que fue aprobado para el tratamiento de carcinoma avanzado de células renales y para ciertos casos de carcinoma hepatocelular.
Una de las cinasas inhibidas por el sorafenib está asociada con la vía de señalación que se inicia cuando el factor de crecimiento endotelial vascular se une a sus receptores.
Como resultado, se detiene la formación de nuevos vasos sanguíneos. El sorafenib bloquea también una enzima que participa en el crecimiento y en la división celular.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
246
El sunitinib (Sutent®) es otro fármaco de molécula pequeña que inhibe la tirosina cinasa; fue aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastático de células renales o con tumor del estroma gastrointestinal que no reaccionan al imatinib.
Dicho fármaco bloquea las cinasas que participan en la señalación del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibiendo así la angiogénesis y la proliferación celular
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
247
El rituximab (Rituxan®) es un anticuerpo monoclonal que fue aprobado para tratar ciertos tipos de linfoma no Hodgkin de células B
– Este reconoce una molécula llamada CD20 que se encuentra en las células B.
– La unión del rituximab con dichas células, provoca una reacción inmunitaria que resulta en su destrucción.
– Es posible que el rituximab induzca también la apoptosis.
Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
248
El alemtuzumab (Campath®) fue aprobado para tratar a pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B.
– Anticuerpo monoclonal dirigido contra la CD52, una proteína que se encuentra en la superficie de las células B y T normales y cancerosas, y en muchas otras células del sistema inmunitario.
– La unión del alemtuzumab a la CD52 provoca una reacción inmunitaria que destruye las células.
249
250
251
252
INHIBIDORES DE LA TIROSIN QUINASA
RODOLFO GÓMEZ WOLFF Director Médico, Instituto de Cancerología, Medellín. Profesor Asistente III, Facultad de Médicina, U de A.
Curso de Actualización en Cáncer Medicancer, octubre 2011
Justificación
• … comprensión de sus diferentes mecanismos de acción, pruebas diagnósticas requeridas, su clasificación, forma de administración, impacto como terapia de alto costo Vs. resultados en su utilización…
Publico Objetivo
• Personal de IPS Oncológicas: directivos, administradores, responsables compras, enfermeras, médicos, químicos farmacéuticos.
• Personal de EPS: profesionales de autorización de alto costo, representantes de comités técnico-científicos
Oncogenes y Cáncer
• El cáncer es causado por alteraciones en
– Oncogenes
– Genes supresores de tumor
– Genes micro-RNA
Usualmente son eventos somáticos.
NEJM 2008;358:502
Figure 2
Puntos claves en el manejo de la génesis tumoral. Integración de circuitos
Cell , Volume 144, Issue 5, Pages 646-674 2011
Figure 6
Puntos claves en el manejo de la génesis tumoral
Cell , Volume 144, Issue 5, Pages 646-674
Transductores de señales ( Kinasas de Proteinas)
Factores de crecimiento y su receptores
EGF (EGFR) VEGF (VEGFR)
Kinasas de Proteinas (fosfotransferasas)
• Enzimas que transfieren un grupo fosfato de una molécula donadora de energía (ATP) a un sustrato especifico (proteínas) produciendo cambios funcionales en estas.
Clasificación de las Kinasas de proteinas
Kinasas de Proteinas
Kinasas de Tirosina 90
30 familias ej: VEGFR, FGFR, PDGFR, EGFR
Kinasas de Serina/Treonina
388
Kinasas atípicas 40
Angiogenesis (2010) 13:1–14
KTs asociadas a receptores KTs Intracitoplasmáticas
Transductores de señales ( Kinasas de Proteinas)
Kinasas de Tirosina (KTs) Kinasas de Treonina y serina
Factores de crecimiento y su receptores
EGF (EGFR) VEGF (VEGFR)
Extructura de un receptor kinasa de tirosina
Angiogenesis. 2010 March; 13(1): 1–14.
Vias trasnducción señales de receptores relacionados con agiogénesis
Angiogenesis. 2010 March; 13(1): 1–14.
Inhibidores de la Kinasa de Tirosina Agente Blanco Actividad Clínica
Sunitinib VEGFR 1-2-3, PDGFR, KIT, FLT, RET
Riñon, GIST,
Sorafenib VEGFR 2-3, PDGFR, Raf, KIT Riñon, Hígado Tiroides
Pasopanib VEGFR 1-2-3 Riñon.
Vandetanib* VEGFR 2, EGFR, KIT, RET Pulmón, Riñon, Tiroides
Axitinib* VEGFR 1-2-3, PDGFR, KIT Riñon, Pulmón Tiroides
Cediranib* VEGFR 1-2-3, PDGFR, KIT Riñon, pulmón, mama, higado.
Vatalanib* VEGFR 1-2-3, PDGFR, KIT Prostata, Colorrectal, Riñón.
Motesanib VEGFR 1-2-3, PDGFR, KIT RET
Pulmón,Tiroides, GIST, colorrectal.
Angiogenesis (2010) 13:1–14
Vias controladas por el EGFR
N Engl J Med 2008;358:1160-74.
Características funcionales y farmacológicas de los inhibidores del EGFR
Característica Pequeñas moléculas inhibidoras de Tirosin Kinasa (TIK)
Ruta de administración Oral
Estructura Compuestos de bajo peso molecular ( 400-600 Kd)
Selectividad de blanco Relativamente especificos para EGFR, auque algunos tambien inhiben otros factores de crecimiento (VEGFR)
Efecto celular de la inhibición Inhibe proliferacion celular ( paro en G0 y G1), inhibe produccion factores angiogenicos e invasión. Potencializa quimio y radioterapia
Inhibición de señales intracelulares dependientes de EGFR
Si
Actividad sobre proteinas mutadas de EGFR
Si, en exon 19 y 21
Imatinib
• El primer medicamento de terapia molecular dirigido a un blanco aprobado por la FDA. (Mayo del 2001).
• La proteina de fusión BCR-ABL resultante de la translocación 9->22 (cromosoma Philadelphia) presente en el 90% de los pacientes con LMC.g
• Inhibidor específico de varias KTs: ABL, C KIT, PDFGR
LMC: Evolución historica
Parametros Hasta el 2000 Desde el 2000
Curso Fatal Indolente
Pronóstico Pobre Exelente
Sobrevida a 10 años 10% 84 – 90%
Tratamiento de primera línea
Interferferon alfa TMO alogénico
Imatinib o dasatinib o nilotinib
Tratamiento de segunda línea
No existía TMO alogénico IKTs
CML Survival After
Allogeneic SCT
Years
Pro
bab
ility
of
Surv
ival
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 Sib + CP1 (n = 3,372) Sib + Not CP1 (n = 1,141) Other Donor + CP1 (n = 1,302) Other Donor + Not CP1 (n = 725) All Patients (N = 6,548) 45%
60%
Imatinib
0 4 8 12 18 20 The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center database..
The IRIS Study Design
IFN-a + Ara-C
(n = 553)
Imatinib (n = 553)
Crossover
RANDOMI Z E Crossover for:
Lack of response Loss of response Intolerance of treatment
Druker BJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.
Estudio IRIS Seguimiento 8 años Desenlace % de Pacientes
Respuesta molecular mayor 86 ( a 12 meses ninguno progresó)
PFS 92
OS (Muertes por LMC + Muertes ANTES TMO
93
Transformación a fase acelerada después del año 4
1.8
Deininger M, et al. ASH 2009. Abstract 1126.
LMC e Imatinib
• Costo efectividad: – Imatinib Vs Interferon alfa (libras esterlinas): QALY 26,180.
Health Technol Assess. 2004 Jul;8(28):iii, 1-120
– Imatinib Vs TMO no relacionado: imatinib domina sobre TMO 84.6%.
Pharmacotherapy. 2005 Mar;25(3):325-34.
Segunda línea LMC Recaida en Imatinib
Molécula Respuesta Completa
Hematológica
Respuesta citológica completa
PFS a 18 meses Referencia
Nilotinib 77% 44% 91% Blood 2007;110:3540
Dasatinib 91% 49% 90% Leukemia 2008;22:1200
ENESTnd: Nilotinib vs Imatinib in
Newly Diagnosed Chronic Phase CML
• Primary endpoint: MMR at 12 mos; secondary endpoint: CCyR by 12 mos
• Other endpoints: time/duration of MMR and CGCR, EFS, PFS, time to
AP/BP, OS
• Stratification by Sokal risk; MMR defined as ≤ 0.1% BCR-ABL(/ABL ratio) on
the International Scale
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
Nilotinib 300 mg BID (n = 282) R
A
N
D O
M
I
Z
E
Nilotinib 400 mg BID (n = 281)
Newly diagnosed CML-CP
(N = 846) 217 centers; 35 countries
Saglio G, et al. N Engl J Med. 2010;362:2251-2259.
ENESTnd: Progression to AP/BC and
Death at 24 Months
Outcome, n Nilotinib
300 mg BID
(n = 282)
Nilotinib
400 mg BID
(n = 281)
Imatinib
400 mg QD
(n = 283)
Progression to AP/BC 2* 3† 12
Progression to AP/BC+CE 2‡ 5§ 17
Deaths 9 6║ 11
CML unrelated 4 3 1
CML related 5 3 10
Hughes TP, et al. ASH 2010. Abstract 207.
*P = .0059 vs imatinib. †P = .0196 vs imatinib. ‡P = .0003 vs imatinib. §P = .0089 vs imatinib. ║P < .0485 vs imatinib.
100
80
60
40
20
0
MM
R (
%)
At 12 Mos At 24 Mos
ENESTnd: MMR Rates at 12 and 24 Mos
44 43
22
P < .0001
P < .0001
Nilotinib 300 mg BID Nilotinib 400 mg BID Imatinib 400 mg QD
P < .0001
P < .0001
62 59
37
Hughes TP, et al. ASH 2010. Abstract 207.
S0325 Intergroup Trial: Phase II Study of
Frontline Dasatinib vs Imatinib in CP CML
Radich JP, et al. ASH 2010. Abstract LBA-6.
Patients with previously untreated
chronic-phase CML
(N = 246)
Dasatinib 100 mg/day (n = 123)
Imatinib 400 mg/day (n = 123)
Stratified by Hasford
risk score
S0325 Intergroup Trial:
Overall and Progression-Free Survival
80
60
40
20
0 0
100
1 2 3 4
Yrs After Registration
Dasatinib
Imatinib 400 mg/day
80
60
40
20
0 0
100
1 2 3 4
Yrs After Registration
123
123
3
4
97%
98%
n Deaths 2-Yr
Estimate
OS by Treatment Arm PFS by Treatment Arm
Dasatinib
Imatinib 400 mg/day
123
123
4
8
96%
95%
n Deaths 2-Yr
Estimate
Radich JP, et al. ASH 2010. Abstract LBA-6.
OS
(%
)
PF
S, (%
)
Imatinib y GIST
• GIST metastatico no resecable:
– Eur J Med Res 2011;16:206
• Enfermedad estable en 81%, Respuestas tumorales 34%.
– Costo-Efectividad del Imatinib en GIST avanzado
• NICE. Health Technol Assess 2005;9:1.
Se espera aumente esperanza de vida a 5.8 años, dando un costo efectividad de US$38,723 por QALY.
Imatinib y GIST
• Tratamiento adyuvante: revisión sistemática
– Int J Cancer 2011;128:2202
• Sobrevida libre de recaida 1 año: 98% Vs. 83%, HR 0.35;(95% CI 0.22-0.53; p<0.0001).
– Evaluación del riesgo de recaida: ACOSOG Z9001.
ASCO 2010 gastrointestinal symposium. Abst 6.
>5 mitosis CAP, >5 cm, Localización intestino delgado.
Imatinib Vs placebo
Bajo riesgo Riesgo medio Riesga alto
RFS 2 años 98 Vs 98%. P=0.92
98 Vs 76% p=0.05
77 Vs 41% p<0.0001
IMATINIB
IMATINIB
• Fue la primer “molécula blanco” aprobada por la FDA: mayo 2011 para LMC.
• Inhibidor específico de varias KTs: ABL, Producto relacionado del ABL, C-KIT, PDGFR.
• Tomar con alimentos y un vaso de agua. • Presentación: Tabs 100 y 400 mgs. • Metabolismo: hepático (CYP450). • Excreción: heces 68%, orina 13%: • Dosis usual adulto:
– LMC, fase crónica: 400 mg VO día. – LMC fase acelerada: 600 mg VO día. – GIST adyuvante o metastático: 400 mg VO día. – GIST refractario: 800 mg VO día.
IMATINIB
• Invima: – LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
– TUMORES MALIGNOS DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL (TEGI) DE CARÁCTER IRRESECABLE O METASTÁSICO.
– LEUCEMIA LINFOBLÁTICA AGUDA DE NOVO(LLA PH+), LLA PH+ RECIDIVANTE O RESISTENTE AL TRATAMIENTO, EN MONOTERAPIA.
– SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS-TRANSTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS (SMD/TMP) ASOCIADOS CON REORDENAMIENTOS DEL GEN RECEPTOR DEL FACTOR DEL CRECIMIENTO DERIVADO DE LAS PLAQUETAS (PD GFR).
– MASTOCITOSIS SISTEMÁTICA (MS) SIN MUTACIÓN D816V DE C-KIT ADULTOS CON SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO (SHE) O LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA (LEC).
– DERMATOFIBROSARCOMA PROTUBERANS (DFSP) DE CARÁCTER IRRESECABLE, RECIDIVANTE O METASTÁSICO.
DASATINIB
DASATINIB
• Posibles blancos: BCR-ABL (300 veces mas activa que imatinib) , KIT, PDGFR, SFK.
• Tomar con o sin alimentos. No masticar.
• Presentación: Tab 20, 50, 70 y 100 mg.
• Dosis usuales:
– LMC acelerada o resistente:140 mg VO día.
– LMC diagnóstico de novo: 100 mg VO día.
DASATINIB
• Invima:
– LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA CON RESISTENCIA O INTOLERANCIA A TERAPIA PREVIA, INCLUIDO IMATINIB.
– LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LCM) EN FASE CRÓNICA RECIENTEMENTE DIAGNOSTICADA.
– LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE CROMOSOMA FILADELFIA POSITIVO CON RESISTENCIA O INTOLERANCIA A TERAPIA PREVIA.
NILOTINIB
NILOTINIB
• Posibles Blancos: BCR-ABL ( 30 veces mas potente que el Imatinib).
• Presentación: Cap 150 y 200 mg.
• Dosis usuales: LMC primera línea: 300 mg VO c/12 horas. LMC resistente: 400 mg VO c/12h.
• Administrar 2 horas antes o 2 horas después de alimentos.
NILOTINIB
• Invima: – TRATAMIENTO DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
CON CROMOSOMA PHILADELFIA POSITIVO (LMC PH+) EN FASE CRÓNICA RECIÉN DIAGNOSTICADA.
– TRATAMIENTO DE LA FASE CRÓNICA Y ACELERADA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA ASOCIADA AL CROMOSOMA FILADELFIA (PH POSITIVO), EN PACIENTES ADULTOS CON RESISTENCIA O INTOLERANCIA A POR LO MENOS UN TRATAMIENTO PREVIO QUE INCLUYA IMATINIB.
Cáncer de células claras del riñón
Sunitinib Ca. riñón Motzer
44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 5024
Sunitinib riñón Motzer
Sunitinib Interferon
Respuestas Revisor independiente,
%(95% CI)
47 (42-52) 12 (9-16)
PFS media meses (95% CI) Revisor independiente
11 (11-13) 5 (4-6)
Sunitinib riñón Motzer
Analisis sobrevida
OS meses HR (95%CI) P
No estratificado
26.4 Vs 21.8 0.821 (0.6-1.0) 0.05
Estratificado 26.4 Vs 21.8 0.818 (0.6-0.9) 0.01
Entrecruza-miento
26.4 Vs 20.0 0.808 (0.6-0.9) 0.008
Predictores de riesgo
• Riesgo pobre o mal pronóstico está dado si hay 3 o mas de los siguientes factores al Dx: – Deshidrogenasa láctica >1.5 veces valor superior.
– Hb < límite normal superior.
– Calcio corregido >10 mg/ml.
– Intervalo < de 1 año entre el Dx y el inicio de terapia sistémica.
– Karnofsky < 70.
– > 2 organos comprometidos por metástasis.
Metanalisis riñon
• BJU Int. 2011 Sep 27: Targeted therapy for advanced renal cell cancer (RCC): a Cochrane systematic review of published randomised trials:
– 15 estudios ( 5587 pacientes) evaluando Anti VEGF: Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, Pasopanib, Tivozanib, Axitinib-
– 3 estudios (1147 pacientes) mTOR: Temsirolimus, everolimus.
• Primera línea, buen pronostico: Sunitinib y Bev-Ifn mejoran PFS comparado con Ifn. Sorafenib NO mejora PFS comparado con Ifn.
• Primera línea riesgo pobre: Temsirolimus mejora PFS y OS.
• Segunda línea: Después de citoquina: Sorafenib (1 estudio), y Pazopanib (1 estudio) prolonga PFS Vs. placebo.
• Segunda línea < 6 meses de sunitinib y/o sorafenib: everolimus prolonga PFS.
• Metanalisis de comparación indirecta de IKTs: – Clin Ther. 2011;33:708. Sorafenib, Sunitinib y Pazopanib:
• Vs. placebo: Sorafenib HR=0.44, p=0.01; Pazopanib HR=0.46, p=0.0001.
• Vs. Interferon solo: Sunitinib mejora PFS – HR=0.539, p=0.001.
• Comparación indirecta: Sunitinib >Sorafenib Vs. Interferon en PFS: HR=0.47 (95% IC 0.316-0.713; p <0.001).
• Comparación indirecta: Sorafenib=Pazopanib Vs. Placebo: HR 0.957 (95% IC 0.657-1.39; p=0.24).
SUNITINIB
SUNITINIB
• Inhibe KTs asociadas con VEGF, PDGF, C-KIT. • Presentación: Tabs 12.5, 25 y 50 mgs. • Se administra VO, Independiente de alimentos. • Metabolismo: Hepático (CPY450) • Excreción: Heces 60%, orina 16%. • Dosis usual para Ca. Células claras riñon y GIST
después de progresión a imatinib: 50 mg VO día por 4 semanas con 2 semanas de descanso.
• Dosis usual para Tumor neuroendocrino pancreático: 37.5 mg VO continuo.
SUNITINIB
• Invima:
– TRATAMIENTO DE LOS TUMORES MALIGNOS DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL (GIST) LUEGO DEL FRACASO DEL TRATAMIENTO CON IMATINIB, DEBIDO A RESISTENCIA O INTOLERANCIA.
– TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DE CELULAS RENALES AVANZADO O METASTASICO"
SORAFENIB
SORAFENIB
• Inhibe VEGFR2, FLT3, PDGFR, Raf serine kinasa.
• Administrar 1 hora antes o 2 horas después de alimentos.
• Presentación: tab 200 mg.
• Dosis: Ca. Riñón y hepatocarcinoma: 400 mg VO dia.
• Metabolismo hepático (CYP3A4).
• Excreción: fecal 77%, orina 19%.
SORAFENIB
• Invima:
– TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES AVANZADO.
– TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC) AVANZADO.
Sorafenib en Hepatocarcinoma
OS: 10.7 Vs 7.9;HR 0.69(95%IC 0.55-0.87)
Tiempo a progresión: 4.1 Vs 4.9 m
Tiempo medio progresión radiológica: 5.5 Vs 2.8 m.
N Engl J Med 2008; 359:378-390
PAZOPANIB
PAZOPANIB
• Inhibe KTs de VEGF, PDGF, C-KIT, Kinasa de tirosina Leucocito-espécifica.
• Administrar 1 hora antes o 2 horas depues de alimentos. No masticar las tabletas
• Presentación tab 200 y 400 mg.
PAZOPANIB
• Invima: Está indicado como medicamento alternativo en el tratamiento de carcinoma de celulas renales avanzado y/o metastático.
Cáncer de Pulmón Metastático
Cáncer de pulmón Metastático • 1ra Línea:
– Costo-efectividad de evaluar EGFR y hacer tratamiento de primera línes con Gefitinib en Adenocarcinoma de Pulmón. Cancer. 2011 Jul 26.
• Estrategia dominante (menor costo-mayor efectividad). Consideran ESTANDAR.
– Revisión sistemática: IKTs Vs Qtx monoagente en pacientes con Pobre ECOG. Lung cancer 2011;73:203.
• 1425 pacientes: Población no seleccionada y pobre ECOG: Respuestas IKTs 6%, Vs 9% quimioterapia monoagent. IKTs dan mejor control de la enfermedad (40%) que la quimioterapia con mono-agente (30%). Tambien mejoría en QOL.
– Resvisión sistematica y número de copias del EGFR y respuesta a IKTs.
Aumento de copias se asocia a aumento de la OS (HR=0.77; 95% IC 0.66-0.89;p=0.001).
Aumento de PFS (HR=0.60;95% IC 0.46 a 0.79; p<0.001.
Mayor beneficio en blancos que en asiatico: (HR= 0.7; 95% IC: 0.59-0.82; p<0.001)
Previously
untreated patients
with stage IIIB/IV
NSCLC; never or
light ex-smokers;
PS 0-2
(N = 1217)
Up to six 3-wk cycles
Gefitinib 250 mg/day PO (n = 609)
Paclitaxel 200 mg/m2 IV on Day 1 + Carboplatin AUC 5-6 mg/mL/min IV on Day 1
(n = 608)
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.
IPASS: Gefitinib vs Carboplatin/Paclitaxel in
Select Patients With Advanced NSCLC
Primary endpoint: PFS (noninferiority)
Secondary endpoints: ORR, OS, QoL, safety, disease-related symptoms
Exploratory endpoints: EGFR mutation, EGFR gene copy number, EGFR protein expression
IPASS: PFS Overall and
by EGFR Mutation Status
• Overall, PFS at 12 mos significantly greater with gefitinib vs carboplatin/
paclitaxel: 24.9% vs 6.7%, respectively
– HR for progression or death: 0.74 (95% CI: 0.65-0.85; P < .001)
Mok TS, N Engl J Med. 2009;361:947-957.
EGFR Mutation Positive
HR: 0.48
(95% CI: 0.36-0.64; P < .001)
Pro
ba
bil
ity o
f P
FS
Mos Since Randomization
Gefitinib Paclitaxel/
carboplatin
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 4 8 12 16 20 24
EGFR Mutation Negative
HR: 2.85
(95% CI: 2.05-3.98; P < .001)
Pro
ba
bil
ity o
f P
FS
Mos Since Randomization
Gefitinib
Paclitaxel/
carboplatin
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 4 8 12 16 20 24
Events
Gefitinib: 97 (73.5%)
Pac/carbo: 111 (86.0%)
Events
Gefitinib: 88 (96.7%)
Pac/carbo: 70 (82.4%)
Rosell R, et al. ASCO 2011. Abstract 7503. .
EURTAC: Erlotinib vs Chemo in
EGFR Mutation-Positive, Stage IIIB/IV
NSCLC
• Phase III; significant benefit in PFS and with erlotinib vs chemotherapy
Erlotinib (n = 86)
Chemotherapy (n = 87)
HR: 0.37 (95% CI: 0.25-
0.54; log-rank P < .0001)
PF
S P
rob
ab
ilit
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Mos
5.2 9.7
Patients at Risk, n
Erlotinib
Chemo
86
87
63
49
54
20
32
8
21
5
17
4
9
3
7
1
4
0
2
0
2
0
0
0
Erlotinib Mantenimiento
• Analisis sumatorio de 3 RCT: Anticancer Drugs 2011;22:1010. ( 3 estudios 963 Vs 979 pacientes).
– Sobrevida: HR 0.87;p=0.003.
– PFS: HR 0.76 (p<0.00001).
• NICE technology appraisal ; Pharmacoeconomics ; 2011, oct 3.
– Todos lo valores estan por encima del umbral de pago deseado, y no se recomienda su uso.
Cáncer de páncreas avanzado
Erlotinib + Gemcitabine Vs. Gemcitabina sola
en Cáncer de Páncreas avanzado
Moore M J et al. JCO 2007;25:1960-1966
©2007 by American Society of Clinical Oncology
OS: 6.2 Vs 5.9 Mo; HR 0.82 (95% IC 0.69-0.99;p=0.038
PFS: 3.7 Vs 5.9 Mo; HR 0.77 (95% IC 0.64-0.92; p=0.004)
OS con 100 mg
Significado Clínico?
GEFITINIB
GEFITINIB
• Inhibe KTs del EGFR.
• Presentación: comp 250 mg.
• Dosis usual: 250 mg vo día, con estomago vacio o lleno.
• Metabolismo: hepático CYP3A.
• Excresión: Fecal 86%
GEFITINIB
• Precauciones:
– Insuficiencia hepática
– Pneumonitis intersticial, fibrosis pulmonar.
ERLOTINIB
ERLOTINIB
• Inhibe EGFR tipo 1
• Presentación: Tab 25,100 y 150 mg.
• Dosis usual: – Pulmón: 150 mg VO/día, 1 hora antes o 2 después
de alimentos.
– Pancreas: con gemcitabina: 100 mg VO/día, 1 hora antes o 2 después de alimentos.
• Metabolismo: Hepático P450 CYP3A4
• Excresión: fecal 83%.
ERLOTINIB
– Invima:
• ESTA INDICADO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON CÁNCER PULMONAR NO MICROCÍTICO LOCALMENTE AVANZADO O METASTÁSICO DESPUÉS DEL FRACASO DE AL MENOS UN RÉGIMEN DE QUIMIOTERAPIA PREVIO.
• UTIL EN PACIENTES CON CARCINOMA PANCREATICO EN ASOCIACION CON GEMCITABINA COMO TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA
Lapatinib Blocks Signaling
Through Multiple Receptor
Combinations
Downstream signaling
cascade
1 + 1 2 + 2 1 + 2 Blocks signaling through ErbB1 and ErbB2 homodimers and heterodimers
Might also prevent signaling through heterodimers between these receptors and other ErbB family members
Potentially blocks multiple ErbB signaling pathways
Lapatinib is indicated in MBC only for patients with progression
after trastuzumab, anthracycline, and taxane treatment
Lapatinib + Capecitabine in HER2+
MBC:TTP
Cameron D, et al. Oncologist. 2010;15:924-934.
TTP With 1 Previous Trastuzumab Regimen TTP With > 1 Previous Trastuzumab
Regimen
Capecitabine
Lapatinib + capecitabine
Cu
mu
lati
ve
Pro
gre
ss
ion
Fre
e (
%)
100
80
60
40
20
0 0 20 40 60 80
Wks
100
80
60
40
20
0 0 20 40 60 80
Wks C
um
ula
tive
Pro
gre
ss
ion
Fre
e (
%)
Capecitabine
Lapatinib + capecitabine
Reproduced with permission of The Oncologist, from Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2–positive advanced breast cancer: Final survival analysis of a phase III randomized trial, Cameron D, et al., Vol 15, 2010; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
Lapatinib en Cáncer de mama
• Beneficio del Lapatinib en HER2 +++ con quimioterapia convensional: revisión sistemática. Anticancer Drugs. 2010;21:487.
– 3 estudios; n:704
– PFS= HR 0.61 (95%IC: 0.50-0.74)
– OS= HR 0.76 (95%IC: 0.60-0.97)
Lapatinib
Lapatinib
• Inhibidor dual de lKTs de los EGFR HER 1 y HER 2.
• Presentación: Tab 250 mg.
• Dosis Usual: – Enfermedad metastática con capecitabina: 1250
mg VO día, ciclo de 21 días.
– En postmenopáusica en combinación con Letrozol: 1500 mg VO día.
– Metabolismo: hígado, CYP3A4
Lapatinib
• Invima:
– En combinación con capecitabina en cáncer de mama avanzado que sobre-exprese HER 2 NEU, y que han recibido tratamiento previo incluido trastuzumab.
– En combinación con inhibidor de aromatasa en cáncer de mama avanzado que sobre-exprese HER 2 NEU.
Depleción de linfocitos B Artritis Reumatoide y Lupus Eritematoso Sistémico
Luís Fernando Pinto P
Especialidades Médicas - Unidad de Investigación
Hospital Pablo Tobón Uribe
Universidad Pontificia Bolivariana
Medellín Colombia
* Anti-TNFa:
- Etanercept
- Infliximab
- Adalimumab
- Golimumab
- Certolizumab pegol
* Tocilizumab (IL6)
* Rituximab (CD20)
* Abatacept (CTLA4Ig)
Terapias contra blancos específicos en AR:
* Rituximab (CD20)
* Belimumab (Blyss)
* Rontalizumab (IFNa)
* Atacicept (TACI-IgG)
* Varios anti Blyss
* Ac contra la subunidad 1 del receptor de IFNa
Terapias contra blancos específicos en LES:
Rituximab:
Anticuerpo monoclonal
Quimérico anti-CD20.
Depleción de células B
por:
- Citotoxicidad mediada por
anticuerpos
- Citotoxicidad mediada por
complemento
- Inducción de apoptósis
- No requiere ligar toxina
Rituximab:
Induce:
- Depleción de LB casi total en sangre periférica:
< 5/L y < 1% del total de linfocitos circulantes
- Depleción parcial de LB en la médula ósea y la sinovia
La respuesta clínica se correlaciona con el grado de depleción B sinovial
Repoblación 16 – 24 semanas (células transicionales)
En algunos pacientes la reconstitución B lleva a recaídas
Leandro MJ A&R 2006; 54: 613 – 620
Teng YK A&R 2009; 68: 1011 - 1016
Roll P A&R 2008; 58: 1566 - 1575
1. Efectividad en los desenlaces clínicos importantes en
pacientes refractarios a MTX, DMARDs y anti-TNF
2. Efectividad en primera línea de biológicos:
- AR establecida
- AR temprana
3. Efectividad en monoterapia y combinado con MTX
4. Prevenir o retardar el daño radiológico en esas
indicaciones
5. Seguridad
Que debe demostrar un DMARD biológico para AR ?
Pacientes y metodología del estudio: - RCT, placebo controlado, multicéntrico
- AR 6 meses, SJC 8, TJC 8, PCR 6 mg/L, ESD 28
- Background: MTX 10-25 mg/sem, AINE, PDN 10 mg/d
- RTX 500 mgx2, RTX 1000 mgx2, placebo (1:1:1)
- Retratamiento a las 24 semanas si DAS 28 2.6
- Rescate a las semanas 16 – 23 si no logran ACR 20
Desenlace primario: ACR 20 a la semana 24
Desenlaces secundarios: (semanas 24 y 48)
- ACR 50 y 70
- Respuesta EULAR, DAS 28
- HAQ, SF36, FACIT
- HACAs, AEs, SAEs, IgG, IgA, IgM, linfocitos B
Placebo RTX 2x500 RTX 2x1000 RTX 2x500 RTX 2x1000
ACR 20
22.3%
54.5%***
50.6%***
55.7%***
57.6%***
ACR 50
9.3%
26.3%***
25.9%***
32.9%***
34.1%***
ACR 70
5.2%
9%
10%
12.6%
13.5%
*** p< 0.0001
Semana 24 Semana 48
Respuesta ACR a RTX en pacientes sin uso previo de
Anti-TNF y respuesta inadecuada a metotrexate
Placebo RTX 2x500 RTX 2x1000 RTX 2x500 RTX 2x1000
Delta del DAS - 0.75 - 1.76*** - 1.69*** - 1.96 - 2.02
Respuesta
EULAR
moderada %
29.1
49.1***
51.2***
53.3
47.6
Respuesta
EULAR buena %
4.7
17.4***
11.8***
19.8
20.6
DAS28 < 3.2 % 4.7 17.5*** 12.4** 20 24.3
DAS 28 < 2.6 % 2.3 9.6** 9.4** 9.1 11.2
Semana 24 Semana 48
** p< 0.01, *** p< 0.0001
Respuesta a RTX en pacientes sin uso previo de Anti-TNF
y respuesta inadecuada a MTX: desenlaces secundarios
Diferencias en la metodología: 1. AR 4 años
2. Desenlace primario: Cambio en el mTSS (score total del
Sharp modificado por Gennant)
3. Desenlaces secundarios: Subscores de erosiones y
estrechamiento del espacio articular.
Análisis exploratorio
Dosis: 2x1000 fue superior a 2x500 en mTSS (p= 0.0369)
Dosis: 2x500 no fue superior a placebo/MTX
Mayor depleción B sinovial con 2x1000 mg ?
Análisis de sensibilidad:
Población por protocolo
Varias reglas de imputación de datos perdidos
Placebo RTX 2x500 RTX 2x1000
Respuesta
clínica mayor
8% 15%* 21%**
Delta del DAS 28 - 2.06 - 3.05** - 3.21**
DAS 28 < 2.6 13% 25%** 31%**
* p= 0.015, ** p< 0.0001
Desenlaces clínicos a 52 semanas: RTX Vs. placebo en
background de MTX en AR temprana (IMAGE)
Diferencias en la metodología: 1. Falla o intolerancia al menos a un agente anti-TNF
2. Desenlace primario: ACR 20
3. Incluye en los desenlaces secundarios: mTSS y los
subscores de erosiones y estrechamiento del espacio
articular.
4. Informe a 24 semanas
5. Soportó la aprobación por la FDA
Cohen S A&R 2006;9: 2793-2806
Cohen S A&R 2006;9: 2793-2806
Cohen S A&R 2006;9: 2793-2806
Cohen S A&R 2006;9: 2793-2806
Cohen S A&R 2006;9: 2793-2806
Diferencias en la metodología: 1. Falla o intolerancia al menos a un agente anti-TNF
2. Desenlace primario: mTSS a 56 semanas
3. Desenlaces secundarios: Subscores de erosiones y
estrechamiento del espacio articular.
4. Extensión del REFLEX
Finckh A A&R 2007; 56: 1417 - 1423
Finckh A A&R 2007; 56: 1417 - 1423
Indicaciones: AR seropositiva para FR y antiCCP
Licenciado para falla a anti-TNFa (FDA – EMEA)
AR activa (DAS28 > 3.2, SDAI > 10, SDAI > 11)
Efectividad demostrada en:
- Falla a MTX
- AR “temprana”
- Primera línea de biológicos (10 – 20.5%)
* Götenberg JE A&R 2010; 62: 2625 – 2632
* Wender A Ann Rheum Dis 2008; 67(suppl II): 340
Tópicos importantes
Screening previo:
- Historia clínica y examen físico
- AgSHB, antiHBV, antiHCV, Tuberculosis ?
- IgG, IgA, IgM basales y antes de c/ retratamiento
Comedicación: Metotrexate y profilaxis de las reacciones infusionales Vacunación
Eventos adversos (N= 2578, 5013 pacientes/año)
- PML 6 casos, TB 3 casos (de novo ?)
- Hematológicos
Contraindicaciones
Disminución de la apoptósis (Blyss)
Expansión clonal
Expansión de plasmoblastos circulantes
Expansión de LB en centros germinales
Linfopenia de células B nativas
Lupus Eritematoso Sistémico:
Anormalidades cuantitativas de la célula B
Liossis S en Dubois´ Lupus Erythematosus 7th ed, cap 11, pg 177 - 190
Disminución del umbral de activación
Switching de isotipos
Hiperexpresión de CD40, CD80 y B7
(coestimulación)
Aparición de clonos autorreactivos
Lupus Eritematoso Sistémico:
Anormalidades fenotípicas de la célula B
Liossis S en Dubois´ Lupus Erythematosus 7th ed, cap 11, pg 177 - 190
RCT placebo controlado, multicéntrico en NA
Criterios de inclusión:
LES (4 criterios ACR), 16-75 años
LES activo ( 1 BILAG A, 2 BILAG B)
Dosis estables de azatioprina, metotrexate y micofenolato
Criterios de exclusión:
Compromiso que arriesgue la vida o algún órgano vital
Esteroides en dosis altas, CFM o CsA
Análisis de subgrupos:
- Afroamericanos/hispanos - Sexo
- > y < 40 años - Dosis de prednisolona
- Inmunosupresores - Duración del LES
- BILAG basal - Dominios del BILAG
Merrill J A&R 2010; 62: 222- 233
Desenlace primario:
Respuesta clínica mayor:
BILAG C o mejor en todos los sistemas a la semana 24
No experimentar recaída severa (1 BILAG A ó 2 BILAG B)
No experimentar recaída moderada a grave a la semana 52
Respuesta clínica parcial:
BILAG C ó mejor a la semana 24 y mantenerlo por 6 semanas
No mas de un BILAG B a la semana 24
Máximo 2 BILAG B a la semana 24, sin nuevos BILAG A o B a la 52
Merrill J A&R 2010; 62: 222- 233
Merrill J A&R 2010; 62: 222- 233
BILAG A BILAG B BILAG A BILAG B
Muco-cutáneo 16% 56% 13.6% 58%
Músculo-esquelético 25.4% 55% 30% 54%
Rituximab Placebo
Dominios activos mas comunes en la población ITT: * Músculo-esquelético y muco-cutáneo 54%
* Músculo-esquelético y general 36%
* Muco-cutáneo y general 29%
* Bajos porcentajes de BILAG A y B en sistemas orgánicos mayores
Merrill J A&R 2010; 62: 222- 233
Desenlaces:
Respuesta clínica mayor:
15.9% Vs. 12.4% P= NS
Respuesta clínica parcial:
12.5% Vs. 17.2% P= NS
Disminución de anti-DNA:
76% Vs. 50% P= 0.006
Normalización de C3 y C4:
P= 0.0029 y 0.0045
Merrill J A&R 2010; 62: 222- 233
Merrill J A&R 2010; 62: 222- 233
* Las manifestaciones músculo- esqueléticas, muco-cutáneas y generales del
LES generalmente responden a esteroides e inmunosupresores
* Para demostrar superioridad de adicionar RTX a pacientes con nefritis lúpica
tratados con MMF/PDN se requiere una gran cohorte.
* Las cointervenciones hacen imposible detectar las diferencias a no ser que
estas sean muy grandes
* No son pacientes “de la vida real”
* Nuevo parámetro de evaluación: SRI
Estudio abierto, de cohortes, observacional
Datos de 82 hospitales
Pacientes con criterios ACR de clasificación
Análisis:
* Características
* Indicación
* Régimen
* Tolerancia
Terrier B A&R 2010; 62: 2458 - 2466
Terrier B A&R 2010; 62: 2458 - 2466
Terrier B A&R 2010; 62: 2458 - 2466
Respuesta renal:
Proteinuria:
3.5
2.7 a 0.6
0.9 grs/d p< 0.0001
Creatinina:
0.92
0.62 a 0.7
0.3 mg/dl p= 0.24
Terrier B A&R 2010; 62: 2458 - 2466
Terrier B A&R 2010; 62: 2458 - 2466
Clin Exp Rheumatol 2010; 28: 468-476
Inclusión:
* Diagnóstico por criterios internacionales
* Falla a esteroides y 1 régimen inmunosupresor por 6 meses
Respuesta completa:
* Desaparición de los signos y síntomas que indicaron RTX
* PDN < 10 mg/d y terapia inmunosupresora estable
Respuesta parcial:
* Mejoría 50% (juicio clínico)
No respuesta:
* Empeoramiento o mejoría < 50%
Ramos-Casals M Clin Exp Rheumatol 2010; 28: 468-476
Discusión:
Con excepción de la AR la mayoría de los RCT excluyen
los pacientes resistentes al cuidado estándar
Los pacientes de los estudios EXPLORER y LUNAR
difieren de los casos refractarios tratados con RTX “en la
vida real”
El posible efecto sinérgico de CFM y MMF con RTX no
ha sido explorado en los RCT
Sugieren usar RTX como rescate en LES refractario o
grave (Neurológico, renal, TGI y vasculitis)
Ramos-Casals M Clin Exp Rheumatol 2010; 28: 468-476
N: 50
Pacientes con LES (4 criterios ACR)
Falla a inmunosupresores
Remisión: cambio de todos los BILAG A y B a C o D
Falla terapéutica: persistencia de 1 BILAG A o B
Tim Y Arth Care Res 2009;61:482-487
Tim Y Arth Care Res 2009;61:482-487
Catapano F Nephrol Dial Transplant 2010;25: 3586-3592
Remisión completa 54.8%
Remisión parcial 32.2%
Disminución del Bilag:
1 año de 14.5 a 3 (p<0.001)
2 años a 3.5 (p<0.001)
Recaídas:
67% (11 meses, 4-24)
Disminución de PDN
Catapano F Nephrol Dial Transplant 2010;25: 3586-3592
Catapano F Nephrol Dial Transplant 2010;25: 3586-3592
Proteinuria 24 horas:
Basal 2.2 gramos
12 meses 1.5 (p> 0.05)
18 meses 0.94 (p<0.01)
24 meses 0.5 (p<0.01)
Catapano F Nephrol Dial Transplant 2010;25: 3586-3592
García-Carrasco M Lupus 2010;19:213-219
García-Carrasco M Lupus 2010;19:213-219
MEXSLEDAI global score
MEXSLEDAI
García-Carrasco M Lupus 2010;19:213-219
García-Carrasco M Lupus 2010;19:213-219
Pinto LF Respiration 2009;78: 106-109
Pinto LF Respiration 2009;78: 106-109
0
2
4
6
8
10
12
14
25-Abr 05-May 13-May 01-Jun 06-Jun 13-Jun 21-Jun 4-Aug
Hb
Cr
GRAPHIC 1 RELATIONSHIP BETWEEN HB / CREATININE LEVELS AND RITUXIMAB INFUSIONS
Pinto LF Respiration 2009;78: 106-109
Pinto LF Respiration 2009;78: 106-109
Pacientes y métodos (1):
Estudio prospectivo
Cohortes (observacional)
Pacientes consecutivos (enero de 2005 y enero de 2010)
Seguimiento mínimo tres meses posterior a la primera dosis de
Rituximab
Tratamiento:
* Rituximab 1 gramo IV C/15 días (2 dosis)
* Premedicación
* PDN 1 mg/Kg/día
* Manejo inmunosupresor de base sin cambios
Pacientes y métodos (2):
Criterios de inclusión:
1. 4 criterios de clasificación ACR para LES
2. Edad mínima 16 años
3. LES activo (SLEDAI SELENA 8 puntos o una nueva manifestación lúpica en los 28 días previos al baseline)
4. LES grave (SLEDAI SELENA > 18 puntos y/o manifestaciones que arriesguen la vida o la integridad de un órgano vital)
5. Falla al menos a un curso de inmunosupresión estándar con CFM, MMF, MTX o AZA, combinado con esteroides y antimaláricos
6. Consentimiento informado
Pacientes y métodos (3) :
Definición de falla terapéutica a inmunosupresores:
1. No disminución 5 puntos del SELENA SLEDAI (1)
2. No cumplir criterios de remisión parcial o completa de nefritis lúpica según el ACR luego de tres meses de tratamiento continuo (2)
1. Bombardier C A&R 1992; 35: 630-640
2. Renal Disease subcommitmee ACR A&R 2006; 54:421-432
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
Clases histológicas en 32 pacientes colombianos con nefritis lúpica refractaria
tratados con Rituximab.
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
Comportamiento del puntaje de SLEDAI desde el inicio hasta los 24 meses de
seguimiento en 42 pacientes Colombianos con LES refractario tratados con
Rituximab .
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
Comportamiento del puntaje de SLEDAI desde el inicio hasta los 24 meses de
seguimiento en 42 pacientes Colombianos con LES refractario tratados con
Rituximab .
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
P=0.000
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
Comportamiento de niveles de creatinina durante los 24 meses de seguimiento
en 42 pacientes colombianos con LES refractario tratados con Rituximab.
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
P=0.04
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
44 months (95% IC 4.03 – 52.7)
P= 0.96 (Log Rank Test)
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
Retratamiento:
21.4% (9/42)
Sobrevida libre de retratamiento: 44 meses (95% IC 4.03 – 52.7)
Indicaciones:
* Falla terapéutica y/o recaída de la nefritis: 66%
* Progresión o agravamiento de NPSLE: 22%
Igual esquema terapéutico
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
P< 0.001
Efecto del tratamiento con Rituximab en la dosis diaria requerida de esteroides
en 42 pacientes Colombianos con LES refractario.
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
Pinto LF Lupus 2011; 20: 1219-1226
Distribución temporal de los eventos adversos durante el seguimiento en 42
pacientes Colombianos con LES refractario tratados con Rituximab.
Conclusiones:
Rituximab es un medicamento efectivo en el control del LES grave y
refractario al tratamiento estándar
En pacientes con compromiso renal, neurológico, hematológico y pulmonar
se observó una respuesta clínica satisfactoria
Rituximab adicionado a la inmunosupresión estándar fue bien tolerado y no
parece aumentar en el riesgo de infecciones
El 78.6% de los pacientes permanecieron libres de requerir retratamiento
El papel de Rituximab en el tratamiento del LES es en los casos graves y
refractarios al tratamiento inmunosupresor estándar
Dra Adriana Castaño Mejía Hematologia y Oncología Clinica
Clínica El Rosario, Centro Oncológico de Antioquia
Aparición Histórica Paul Ehrlich:
Quimioterapia
George Clowes
Gas mostaza:aplasia medular.
Yale Cancer Center: 1943
Fundamento Biológico Bloquear antígenos tumorales con medicamentos
Estudios propiedades biológicas, estructurales de las células tumorales
Primeros estudios Mabs limitada efectividad
Mabs antitumorales tenia baja inmunogenicidad/ineficiente función efectora
Origen murino Desarrollo humano acpos contra los agentes terapéuticos
Mabs rapidamente depurados
Ingeniería Genética Mabs humanizados disminuyen respuesta
autoinmunidad
Accion dirigida por el sistema inmune reconociendo, atacando tumor
Terapias basadas en anticuerpos utilizan los EFECTOS ANTITUMORALES:
-Componentes sistema inmune huésped
-Antígenos tumorales clave
-Alteracion Transduccion de señales
-Usados como cargadores de toxicos
Son los tumores iguales? Biología/genética
molecular dilucidando:
-Heterogeneidad tumoral
-Fortaleza/debilidad tumoral
-Vías criticas particulares de crecimiento, inmortalidad tumoral
Desde la Patología macroscópica…
Estructura de IGs Fab: union antigeno
Variable + constante
CDRs: residuos contacto con el antigeno
Fc: efector, gancho flexible
Tipos de MAbs Anticuerpos quimericos humano-murinos
Anticuerpos humanizados con murino secuencias de CDR injertados en IgG humanas
Anticuerpos completamente humanos desde hibridomas humanos
Nombrando los MAbs Fuente Producto:
-e- Hamster
-a- Roedor
-i- Primate
-o- Mouse
-xi-Chimerico
-zu-Humanizado
-u- Humano
Indicación anti tumoral
-col- Colorectal
-mel- Melanoma
-mar- Ca de seno
-got-Testiculo
-gov- Ovario
-pr (o)-Prostate
-tu(m)-Miscelaneo
Mabs aprobados por la FDA No Conjugados Inmunoconjugados
Rituximab: CD 20, LNH, LLC
Trastuzumab: Her 2, Ca seno
Alentuzumab: CD 52, LLC
Cetuximab: EGFR, Ca colon
Bevacizumab: VEFG, Ca colon
Panitumumab: EGFR, Ca colon
Ofatumumab: CD 20, LLC
Gemtuzumab: CD 33, LMA
Ibritumomab: CD 20, LNH
Tositumomab: CD 20, LNH
Agentes anti VEGF
Acciones dirigidas Anti VEGR compiten con
el ligando
Impide vascularizacion tumoral
Bloquea soporte nutricional
Impide viaje micrometastasis a distancia
Son los Mabs siempre Exitosos? Distribución no uniforme compartimentos
No predecible cantidad sitio tumoral
Inadecuado transito de células efectoras al tumor
Heterogeneidad antigénica intratumoral/intertumoral
Caparazón con blancos guardados al interior
Insuficiente especificidad antígenos blanco
Respuestas humana anticuerpos antimouse
FACTORES REGULAN LA RELACION ANTICUERPOS VS ANTIGENOS TUMORALES
Lucha Anticuerpos vs Antígenos El anticuerpo Antígenos Tumorales
Distribución no uniforme despues de administración
Aporte vascular tumoral asimetrico: limita llegada acpo al tumor
Alta presion intersticial desde el interior tumor
Distancia de transporte al tumor
Heterogeneidad expresion antigenos
Antigenos dispersos: en suero, microambiente, union sitios saturando acpos
Rapida internalizacion antigenos-acpo depleta Mab en superficie: suspension citotoxicidad ADCC
Farmacocinética MAbs Vida Media
-Mantenida por Fc Rn: dimero 50 Kda
-Expresado celulas endoteliales
-Mutacion en Fc de Ig Gs alteran afinidad
-MM111 bioespecifico anti HER 2/HER 3
Tasa de Eliminación
-Estrategias retardar eliminación unión transportadores
Glicosilación
Aumentan ADCC: lineas ovarios hamsters
Protagonistas desde el Principio
Mecanismos de Acción Citotoxicidad Celular
Linea de defensa contra las células tumorales
Células efectoras: NK, monocitos, macrofagos
Expresan Fc gamma interactuan Fc Ig G
Reconocimiento célula tumoral célula efectora
ADCC citotoxidad celular mediada por acpos
Fagocitosis por neutrofilos, monocitos, macrofagos
Citotoxidad por el Complemento Mabs reclutan cascada del complemento para eliminar
celulas via CDC
Mas efectivo Ig M activacion C poco uso Oncologia
Activacion via clasica C1q, proteasas
Rituximab depende CDC efecto in vivo
Ingenieria genetica fijacion del Complemento aumentando toxicidad de Mabs.
Alteración de Transducción Señales Via receptores de crecimiento BLANCOS: señales para
mitosis, supervivencia tumoral
Tumor con sobreregulacion de esta via: mas crecimiento, resistencia quimioterapia
Mabs modulan señales por Receptores blanco
Normalizan tasas de crecimiento
Sensibilidad citotoxica
Cetuximab, Panitumumab :bloquean ligando EGFR
Activacion vias proapoptoticas TRAIL R1, TRAIL R2.
Un Adelanto benefico
USOS BENEFICOS Mabs no producen por si solos efectos antitumorales
Desencadenan reacciones afectan transducción
Transportadores de drogas citotoxicas
Cargados con quimioterapia, toxinas, radio isotopos, citokinas
Efectos sinergicos Mab+ toxico
Transportadores multiples Conjugados inmunodrogas: Gemtuzumab anti CD 33
en LMA
Ig G4 anti CD 33 conjugado antibiotico caliqueamicina
Inmunotoxinas: toxinas cataliticas de plantas/bacteria
Ricina, Seudomona: Burkitt
Conjugados Inmnocitokinas dirigir sistema inmune paciente contra tumor IL 2, INF, FNT, IL 12
Radio inmunoconjugados con anti CD 20: Ibritumomab (Zevalin), Tositumomab son Mas murinos cargados con Yttrium 90, Iodine 131.
Mirando Otros Blancos Terapéuticos
Reduciendo Toxicidad/Aumentando Beneficio
Mabs ultima generacion de medicamentos anti tumorales
Dirigidos a blancos tumorales respetando celulas sanas del huesped
Generacion efectos anti tumor mediadas por compleja interaccion Inmune- Citotoxicidad –Bloqueo señales
Transportadores agentes antineoplasicos, toxinas, citoquinas, radioterapueticos
Panorama Ingenieria genetica en cancer promisorio, ilimitado
Desde la Patología macroscópica…
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