1005. Agua calidad

farmacéutica (FA8) El agua es la principal materia prima

utilizada en la industria farmacéutica.

Puede ser empleada como excipiente, en

pasos de síntesis, en la manufactura de

productos terminados o como agente de

limpieza de reactores, equipamiento,

materiales de envase primario y otros.

Según el proceso de que se trate se

requerirán distintos grados de calidad del

agua.

Objetivo de un sistema de agua:

• Eliminar la mayor cantidad posible de

contaminantes

• de la manera más fácil y económica posible

• de forma reproducible y validable

Validación (FA8)

Acción documentada que demuestra que

un procedimiento, proceso, equipo, material,

actividad o sistema

conduce a los resultados previstos.

ESPECIFICACIONES

DEL PRODUCTO

TERMINADO

ESPECIFICACIONES

DEL PRODUCTO

DE PARTIDA

SISTEMA DE

AGUA

Obtención de distintas

calidades de agua para uso

farmacéutico Materia prima: Agua potable

(especificaciones en Código Alimentario)

Pretratamiento

Tratamiento: Agua purificada (especificaciones en Farmacopea)

Agua libre de dióxido de carbono

Agua purificada estéril

Agua potable (FA8)

Es la que es apta para la alimentación y uso

doméstico: no deberá contener sustancias

o cuerpos extraños de origen biológico,

orgánico, inorgánico o radiactivo en

tenores tales que la hagan peligrosa para

la salud. Deberá presentar sabor

agradable y ser prácticamente incolora,

inodora, límpida y transparente.

Debe cumplir los requisitos establecidos en

el Código Alimentario Argentino.

Agua potable • Producto natural, de origen mineral, con gases y sales disueltos, que

luego de ser extraído de diversas fuentes es clarificado y le son eliminadas sustancias y bacterias contaminantes. No debe contener gérmenes patógenos.

Existen límites establecidos para la presencia de determinados metales, sales totales (cloruros, carbonatos, sulfatos, fosfatos, silicatos), pH, cloro libre. Se establecen las sustancias que deben estar ausentes. Contiene gases disueltos (CO2, N2 y O2).

• Dureza: es la propiedad del agua de ciertas zonas, que por las características de los terrenos que atraviesa, se carga de ciertas sales en exceso, haciendo que no cocine las legumbres, y que corte los jabones. Todas las aguas poseen cierto grado de dureza, pero ésta debe mantenerse dentro de ciertos niveles para su uso industrial sin producir incrustaciones en calderas, cañerías y aparatos que empleen calor en su funcionamiento. Existen dos tipos de dureza: – Temporaria: Debida a la presencia de bicarbonatos. Se elimina por

calentamiento (incrustaciones en pavas, calderas y tuberías).

– Permanente: Proviene de Cl- y SO4= de Ca++ y Mg++, no eliminándose por

calentamiento.

Pretratamientos

• Ablandamiento

(menos de 50 ppm en CO3Ca se consideran blandas, hasta 100 ligeramente duras, hasta 200 moderadamente duras, y a partir de 200 ppm muy duras)

• Filtración con carbón activado

• Filtración a través de cartuchos filtrantes descartables de tamaño de poro entre 1 y 5 micrones

Filtro

Ablandador

Filtro de

carbón

activado

Tratamientos

1. Destilación

2. Resinas de intercambio iónico

3. Osmosis inversa

1. Destilación

Equipos

De Laboratorio

(pequeña escala)

Industriales

(grandes volúmenes)

Discontinuos Continuos

Equipo discontinuo de

laboratorio

Equipo continuo de laboratorio

1. Salida del destilado h) Nivel mínimo

2. Tubo central i) Fuente de calor

3 . Descarga de gases j) Descarga general

4 . Entrada de agua refrigerante k) Descarga de caldera

5 . Tapa l) Descarga de nivel mínimo

6 . Deflector de vapor m) Derrame de agua, recarga de la caldera con agua

7 . Nivel máximo precalentada

a

b

c

d

ef

g

h

i

j

k

m

n

l

DESTILADOR

BARNSTEAD

Destilador continuo Barnstead

Equipo de destilación de

efectos múltiples

(esquema de un efecto)

Alimentación

Sistema de

calentamiento

Refrigeración

Destilado

A

B

C

Equipo de destilación de

efectos múltiples

Equipo de termocrompresión

mecánica

95º

95º

bomba

compresora

destilado 105º

vapor

agua de alimentación

2. Tratamiento con resinas de

intercambio iónico

PURIFICADOR DE LECHOS SEPARADOS

Agua potable

Desgasificador

Agua tratada

RH +

R H -

3. Osmosis inversa (fundamento del método)

Módulo en espiral

Módulo espiral

Módulos de fibras huecas

Membranas tubulares

(5 a 15 mm)

Membranas capilares

(0,5 a 5 mm)

Membr. de fibras huecas

(< 0,1 m)

Módulos en serie

http://www.consumer.es/web/es/medio_ambiente/urbano/2006/05/25/152370.php

• Las membranas de OI rechazan 99,9% de

sustancias orgánicas de PM > 150 Dalton

Manómetros Conductímetro

Módulos de

ósmosis

inversa

Caudalímetro

Ensayos

• Conductividad25ºC

: 1,25 microsiemens/cm

• Carbono orgánico total (TOC): 500 ppb

• Contaminación bacteriana: 100 ufc/ml

Ausencia de Pseudomonas y otros

patógenos

Agua para uso farmacéutico

Documentación para lista de verificación o una

ayuda de memoria para revisar:

1. Manual de calidad del agua

2. Plano del sistema de agua

3. Validación

4. Ubicaciones, plan y procedimientos de muestreo

5. Registros de ensayos

6. Sanitización y mantenimiento

7. Cronogramas de mantenimiento

Usos del agua purificada:

• En la preparación de formas farmacéuticas en general.

• En la preparación de inyectables: agua para inyectables (agua potable previamente purificada por destilación u ósmosis inversa, que cumple los requisitos de agua purificada y de FA8 330. Ensayo de endotoxinas bacterianas).

Pirógenos y endotoxinas

Cualquier compuesto que inyectado a mamíferos les de fiebre es un “Pirógeno”

Endotoxinas son pirogénicas, proviene de fragmentos de pared celular de bacterias gram negativas

Detectar endotoxinas usando un ensayo para lipopolisacáridos (LPS)

la prueba del conejo detecta pirógenos

la prueba del LAL detecta endotoxinas

Ultrafiltración, destilación, y OR pueden remover pirógenos

FA8

• La expresión agua, empleada sin otra

calificación significa Agua purificada y

agua libre de dióxido de carbono es

Agua purificada que ha sido calentada a

ebullición durante al menos 5 minutos y

enfriada en forma tal de evitar la absorción

de dióxido de carbono atmosférico.

FA8 • Agua purificada estéril: Es el Agua purificada

esterilizada. Se emplea en la preparación de ff líquidas no parenterales en las que se requiera una forma estéril de Agua purificada.

• Agua para inyectables: La fuente de agua es agua potable, previamente purificada y sometida a destilación u ósmosis inversa. Debe cumplir con todos los requisitos de Agua purificada y además con los requisitos del ensayo de endotoxinas bacterianas.

• Agua estéril para inyectables: Es Agua para inyectables esterilizada. Se emplea principalmente como solvente de productos parenterales.

• Agua bacteriostática para inyectables: Es Agua estéril para inyectables a la cual se le ha agregado uno o varios conservantes apropiados. Se utiliza como solvente de preparados parenterales. Puede envasarse en envases monodosis o multidosis de un tamaño no mayor a 30 ml.

FA8

• Agua estéril para irrigación: Es Agua para

inyectables esterilizada en envases monodosis

de más de 1 litro destinados a una rápida

descarga del contenido. No necesita cumplir con

el ensayo <650> Partículas en inyectables.

• Agua estéril para inhalación: Es Agua para

inyectables envasada en envases monodosis no

mayores a 20 ml y esterilizada. Se emplea en

nebulizadores y en la preparación de soluciones

para nebulizar.

Agua para inyectables

Es el agua utilizada para la preparación de ff

de adm parenteral y cualquier otro uso

indicado en la Farmacopea.

Durante su producción y almacenamiento

deben tomarse medidas para asegurar

control del conteo microbiológico de

aerobios totales. Límite de acción: 10

microorg/100 ml.

Requisitos: en monografía (Volumen 2)

Agua para inyectables (FA8) H2O PM: 18,0

Definición: Es el agua utilizada para la preparación de ff de

adm parenteral y cualquier otro uso indicado en esta

Farmacopea, obtenida por medio de destilación u OI de

doble paso. Se prepara a partir de agua potable o

purificada. No debe contener sustancias agregadas y debe

cumplir con las siguientes especificaciones:

CG: Líquido transparente, incoloro, inodoro e insípido.

Ensayos: COT <40> no más de 0,5 mg/l

Conductividad <75> cumplir requisitos.

Aluminio <140> cuando está destinada a soluciones cc para

hemodiálisis: no más de 10 mcg/l

Endotoxinas bacterianas <330> no más de 0,25 UE/ml

Agua purificada (FA8)

Es el agua para la preparación de todos los

medicamentos que no requieren agua

para inyectables.

Durante su producción y almacenamiento

deben tomarse medidas para asegurar

control del conteo microbiológico de

aerobios totales. Límite de acción: 100

microorg/ml.

Requisitos: monografía de agua purificada.

Agua purificada

Definición: es el agua empleada para la preparación de todos

los medicamentos que no requieran el uso de agua para

inyectables, obtenida por destilación, intercambio iónico, OI

o cualquier otro proceso validado. Se prepara a partir de

agua potable. No debe contener sustancias agregadas y

debe cumplir con las siguientes especificaciones:

CG: idem anterior

Ensayos: COT (idem anterior) o sust oxidables.

Conductividad: idem anterior.

Aluminio: idem anterior

Endotoxinas bacterianas: cuando está destinada a prep sc cc

hemodiál (idem ant)

Agua utilizada en la preparación de

productos medicinales estériles (FA8)

Productos Calidad de agua requerida

Parenterales Agua para inyectables

Oltálmicos Agua purificada

Sc hemofiltración, hemodiafiltrac Agua para inyectables

Soluciones para irrigación Agua para inyectables

Soluciones para diálisis peritoneal Agua para inyectables

Soluciones para nebulizar Agua purificada

Preparaciones óticas y nasales Agua purificada

Preparaciones de uso dérmico Agua purificada

Agua utilizada en la preparación de

productos medicinales no estériles (FA8)

Productos Calidad de agua requerida

Preparaciones orales Agua purificada

Preparaciones de uso dérmico Agua purificada

Preparaciones óticas y nasales Agua purificada

Preparaciones de uso vaginal y rectal Agua purificada

Prep de sc concentradas para hemodiálisis

Agua purificada

Agua utilizada durante la elaboración de

productos medicinales que no se encontrará

presente en la formulación final Elaboración Calidad de agua requerida

Granulación Agua purificada

Recubrimiento de comprimidos Agua purificada

Usada en la formulación previo a una liofilización no estéril

Agua purificada

Usada en la formulación previo a una liofilización estéril

Agua para inyectables

Agua utilizada en el lavado de equipos,

envases, insertos, tapas y tapones

Etapas de limpieza Producto Calidad de agua requerida

Iniciales de lavado No estéril Agua potable

Final de lavado No estéril Agua purificada o igual calidad que la usada en elab del prod si es mayor que purificada.

Iniciales de lavado Estéril Agua purificada

Final de lavado Estéril no parenteneral Agua purificada o igual calidad que la usada en la elab del prod si es de mayor calidad que purificada.

Final de lavado Estéril parenteral Agua para inyectable

Secuencia

Sólidos

suspendidos

Eliminación de

dureza

Eliminación de Cl

Por UV o inyección

química

2 pasos por OI en serie (2-5

Microsiemens)

Planta de tratamiento de agua

Filtro

de aire

Tanque de concreto para almacenar agua bruta

Luz UV

Pozo de

agua

profundo

Suavizador Filtro de

carbón activado

Filtro de

arena

Filtro de

medio mixto

5 micrones

Entrada de agua bruta

se requiere un tratamiento

adicional para el labotarorio

de CC

Columna

aniónica

HCl NaOH

Drenaje

Cartucho filtrante

5 micrones

Cartucho filtrante 1 micrón

Generador

de ozono

Bomba higiénica

Filtro de aire y disco de ruptura

Salidas

Drenaje

Punto muerto Planta de cosméticos

Línea de retorno

Punto muerto y destilación requerida Área estéril veterinaria

Bomba

Columna

catiónica

“Desionizador de lecho mixto”

Desvío por si no hay demanda de

agua

La luz UV no es efectiva

Filtro

añadido

Luz UV

Cañerías de agua

• Color verde con flecha que indique sentido

de circulación.

Ensayos - establecimiento de las especificaciones para el

agua purificada o API - (1)

Ph. Eur. JP USP Int. Ph.

pH 5.0-7.0 5.0-7.0 5.0-7.0 cumplir

Cl < 0.5 cumplir - cumplir

SO4 cumplir cumplir - cumplir

NH4 < 0.2 < 0.05 - cumplir

Ca/Mg cumplir - - cumplir

Nitratos < 0,2 cumplir - cumplir

Nitritos - cumplir - -

Ensayos - establecimiento de las especificaciones para el

agua purificada o API -(2)

Ph. Eur. JP USP Int. Ph

Conductividad (µS/cm) - - < 1.3 -

Sust. oxidables cumplir cumplir - cumplir

Sólidos (ppm) < 10 < 10 - nmt(*) 10

COT (ppm) - < 0.5 < 0.5 -

Metales pesados - - - cumplir

CO2 - - - cumplir