Complicaciones Crónicas de la Diabetes

Dra M. Verónica Tapia CorvalánMedicina Interna - Diabetes

06-04-2009

Al momento del diagnósticodiagnóstico…

16 – 21 % con Retinopatía

12 – 23 % con Nefropatía

25 – 40 % con Neuropatía

EFECTOS MAS IMPORTANTES DE LA INSULINA

• Aumenta la captación de glucosa en: - músculo (aumento la síntesis y depósito de glucógeno)

- tejido adiposo - hígado

• Disminuye la producción hepática de glucosa

• Aumenta la síntesis de proteínas

• Aumenta la síntesis de grasa (lipogénesis) y

disminuye su degradación (lipólisis)

COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES

MICROANGIOPATIA (compromiso de arteriolas y capilares)

- nefropatÍa

- retinopatÍa

- neuropatÍa

MACROANGIOPATIA (de arterias medianas y grandes) - enf. cardiovascular - enf. cerebrovascular - enf. vascular periférica

Cardiopatíaisquémica

AVC Vasculopatíaperiférica

0

10

20

30

40

50

60

RetinopatíaNefropatíaNeuropatíasensitiva

COMPLICACIONES CRÓNICAS: frecuenciaCOMPLICACIONES CRÓNICAS: frecuencia

%

MuerteMuerte AmputacionesAmputaciones IRCIRC CegueraCeguera

350 Pacientes DM2

6,5 %6,5 % 130 mg/dl130 mg/dl

MECANISMOS DE COMPLICACIONES CRONICAS MECANISMOS DE COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES TIPO 2 DE LA DIABETES TIPO 2

INSULINO DIABETES FALLA RESISTENCIA MELLITUS - 2 CELULA

SINDROME HIPERGLICEMIA METABOLICO

COMPLICACIONES COMPLICACIONES MACRO-VASCULARES MICRO-VASCULARES

DAÑO TISULARLa hiperglicemia es el factor causal clave en el

desarrollo de complicaciones.

COMPLICACIONES

MICRO-VASCULARES- RETINOPATIA

- NEFROPATÍA

- NEUROPATÍA

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE COMPLICACIONES A PARTIR DE LA

HIPERGLICEMIA

VIAS METABOLICAS:

I.) AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LA ALDOSA REDUCTASA

II.) AUMENTO DEL DIACILGLICEROL (DAG) Y DE LA ACTIVIDAD

BETA 2 - PROTEIN KINASA-C (ocurre en retinopatía y nefropatía)

III.) ACELERACION DE LA GLICOSILACION NO ENZIMATICA DE

PROTEINAS

I.) Vía metabólica del Sorbitol con formación de polioles: La hiperglicemia en tejidos no insulino-dependientes puede seguir la vía de la aldosa reductasa, produciendo sorbitol y fructosa. (actividad mínima con glicemia normal)

-producen daño endotelial

Producen daño endotelial

-Producen daño endotelial

Producen daño endotelial-producen daño endotelial

- < óxido nítrico

- Producen daño endotelial- Disminución de NO-< flujo sanguíneo

(edema celular)

ALDOSA REDUCTASAPRESENTE EN:

OJO = epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales

RIÑON = podocitos, células mesangiales, epitelio tubular

NERVIO PERIFERICO = axones y células de Schwan

II.) Aumento del diacilglicerol (DAG) y de la actividad de la Beta 2-Protein Kinasa-C

Este aumento se produce en presencia de hiperglicemia gracias a la activación de la vía de las pentosas (aldosa reductasa)

El aumento del DAG aumenta la producción de PGE2 y de Tromboxano A2 que :

- aumenta la permeabilidad endotelial daño por edema

- vasodilatación arteriolar

actividad PKC - sensibiliza músculo liso vascular a vasoconstrictores y factores de crecimiento

- induce agregación plaquetaria, favoreciendo HTA y aterogénesis.

III.) GLICOSILACIÓN NO ENZIMATICA DE PROTEINASGlucosa + residuos amino de proteínas producto Amadori AGE (productos de glicosilación avanzada) alteraciones funcionales de proteínas

Alteraciones funcionales: > permeabilidad de membranas basales (retina, riñón)

< elasticidad del colágeno (ligamentos, cápsulas y

aponeurosis)

En hiperglicemia la glucosa se “autooxida” generando

- radicales libres

- ketoaldeido aumenta el paso de P. Amadori a AGE

fructosa

AGE

GLICOSILACION NO ENZIMATICA 1ª fase de glicación: los azúcares se unen no-

enzimáticamente con proteínas para formar inicialmente productos de glicosilación precoz

2ª 2ª fase de glicaciónfase de glicación (independiente de glicemia): (independiente de glicemia): se se producen producen reordenamientos intramoleculares y reordenamientos intramoleculares y

reacciones oxidativas reacciones oxidativas con con formación de compuestos formación de compuestos muy reactivosmuy reactivos

“Productos de Glicosilación Avanzada" AGE

Vía de sorbitol

Productos finales de glicosilación avanzada (AGE)

> Activación de Proteína Kinasa C

Hiperglicemia crónica

estrés oxidativo

PATOGÉNESIS DE LAS COMPLICACIONES CRÓNICAS

Complicaciones Complicaciones CrónicasCrónicas

> Proliferación celular > Permeabilidad vascular

> Adhesión celular

síntesis óxido nítrico

MICRO-ANGIOPATÍA DIABETICA

COEXISTEN FACTORES - genéticogenético

- metabólico - metabólico

- hemodinámico- hemodinámico

- - el el sello anatómico es el engrosamiento de la membrana basal capilar, que luego induce una angiopatía oclusiva hipoxia , que luego induce una angiopatía oclusiva hipoxia daño tisulardaño tisular

-- La evolución de las complicaciones se correlacionan con la La evolución de las complicaciones se correlacionan con la severidad y duración de la hiperglicemiaseveridad y duración de la hiperglicemia

-- glicemias post - prandiales > 200 mg/dl se asocian con glicemias post - prandiales > 200 mg/dl se asocian con microangiopatía retinal, renal y neurológica, microangiopatía retinal, renal y neurológica, que pueden comenzar 5-10 años después del debut de la DMque pueden comenzar 5-10 años después del debut de la DM

Complicaciones Micro -vasculares

ukpds

RETINOPATIA DIABETICA

FACTORES DE RIESGO DE RETINOPATÍA

Mal control metabólico > Tiempo de evolución diabetes HTA Dislipidemia Nefropatía Embarazo: progresión acelerada de retinopatía

RETINOPATÍA : Engrosamiento de m. basal endotelial y

pérdida de pericitos

11.. Daño barrera hematoretinal, filtración al extravascular, edema retinal, depósitos de lipoproteínas formando exudados lipídicos o céreos.

2. Debilidad capilares retinales, formación de microaneurismas, activación de la coagulación, trombosis intracapilar, obstrucción ycierre capilar isquemia retinal:

- Manchas algodonosas.- Liberación en retina isquémica de Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF) y Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF)

Neovascularización

RETINOPATÍA

CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓN

Fondo de Ojo:Fondo de Ojo:

Retinopatia diabetica No Retinopatia diabetica No proliferativa (RDNP).proliferativa (RDNP).

Retinopatia diabetica Retinopatia diabetica Proliferativa (RDP).Proliferativa (RDP).

Edema macular (EM).Edema macular (EM).

Retinopatía Diabética No Proliferativa (RDNP)

Microaneurismas Hemorragias intraretinales Edema retinal Exudados céreos o lipídicos Dilataciones venosas y rosarios

venosos Anormalidades microvasculares

intraretinales (IRMA) Manchas algodonosas

RETINIPATÍA PROLIFERATIVARETINIPATÍA PROLIFERATIVAObstrucción capilar isquemia Neovasos proliferación extraretinal

Neovasos sangran con > facilidad y crecen en tejido fibroso con capacidad contráctil

Hemorragia Vítrea y Desprendimiento de

Retina

Crecen hacia iris y ángulo iridocornealAlteran salida humor acuoso

Glaucoma.

Pº intraocular GLAUCOMA N.V.

edema retinal que compromete la mácula por de permeabilidad vascular

Engrosamiento de retina macular ó exudados lipídicos en polo posterior

se clasifica en: leve - moderado - severo

puede coexistir con RDNP ó RDP

Edema macular

Retinopatía Diabética No Proliferativa (RDNP)

Clasificació

n

Hallazgos Progresión RDP

Leve Sólo micro-aneurismas Baja

Moderada Hemorragias retinianas 20 x cuadrante, exudados lipidicos, algodonosos.

5.4% a 26.3 %

SeveraHemorragias retinianas 20 x cuadrante, rosarios venosos en 2 cuadrantes, IRMA

50.2 %

NEFROPATIA DIABETICA

• DM1: 50% a 15-20 años evolución (luego clearence 10 ml/min por año)

• DM2: - al momento del diagnóstico 5-10% - 10 % a los 10 años

- 25% a 20 años de evolución

La Diabetes es la causa más frecuente de IRC

Se asocia a retinopatía

PREVALENCIAPREVALENCIA

FISIOPATOLOGIA DE NEFROPATIA DIABETICA

GLOMERULOESCLEROSIS

GLOMÉRULO NORMAL

FISIOPATOLOGIA

1º cambios funcionales : > vasodilatación de arteriola aferente que eferente (aldosa reductasa y b2-PKC activadas) aumenta la presión de filtración glomerular

2º cambios moleculares y estructurales :

> grosor de pared arteriolar > > grosor membrana basal glomerular con > permeabilidad microproteinuria > matriz mesangial macroproteinuria S. nefrótico + HTA

3º estrangulamiento de asas capilares - < flujo plasmático renal - < filtración glomerular

Lleva a Insuficiencia Renal Terminal

ETAPAS CLINICAS ETAPAS CLINICAS de NEFROPATIA DIABETICAde NEFROPATIA DIABETICA

Estadio I: Hipertrofia renal - Hiperfunción Estadio II: Lesión renal sin signos clínicos

Estadío III: Nefropatía Incipiente (mau +)

Estadío IV: Nefropatía clínica (prot +) Estadío V: Insuficiencia Renal Terminal

NEFROPATÍA DIABÉTICA:ESTADIOS EVOLUTIVOS

(3) Micro - albuminuria: EUA 30 - 300 (3) Micro - albuminuria: EUA 30 - 300 mg/24hr mg/24hr

(4) Macro - albuminuria: EUA > 300 (4) Macro - albuminuria: EUA > 300 mg/24hrmg/24hr

(1-2 ) Normo - albuminuria: EUA < 30 mg/24 (1-2 ) Normo - albuminuria: EUA < 30 mg/24 hr hr

(5) Insuficiencia Renal Crónica(5) Insuficiencia Renal Crónica

RIESGO DE

MUERTE

NEUROPATIA DIABETICA

neuropatías simétricas - motora

- sensitiva

- autonómica

neuropatías focales - lesión de pares craneales

- radiculares y proximales

- amiotrofia diabética

Vía metabólica del Sorbitol con formación de polioles: es una vía alternativa de la formación de glucosa, que no depende de la insulina sino que de la > glucosa disponible

-producen daño endotelial

Producen daño endotelial

-Producen daño endotelial

Producen daño endotelial-producen daño endotelial

- < óxido nítrico

- Producen daño endotelial- Disminución de NO-< flujo sanguíneo

NEUROPATIA DIABETICA

(edema celular)

FISIOPATOLOGIA de NEUROPATIA> activación aldosa reductasa con del sorbitol la transmisión del impulso nervioso < velocidad de conducción nerviosa Edema de nervios ---mononeuropatías

Glicolización no enzimática de proteínas > glicosilación de mielina desmielinización segmentaria glicosilación de tubulina con severo daño del transporte axonal Este es > en las fibras largas > daño distal y < velocidad de conducción

Obstrucción de la vasa vasorum, alteraciones de los capilares del endoneuro

La sensibilidad al daño es diferente para cada fibra. - mielinizadas gruesas : (motoras, sensibilidad tactil y vibratoria) - mas sensibles a la isquemia

- mas resistentes a la hiperglicemia

- mielinizadas delgadas y no mielinizadas ( dolor y calor) - mas sensibles a la hiperglicemia

- mas resistentes a la isquemia

INTEGRACION DE LOS MECANISMOS ETIOPATOGENICOS DE LA NEUROPATIA

TIPOS DE FIBRAS NERVIOSAS

Daño inicial

FISIOPATOLOGIA DEL FISIOPATOLOGIA DEL PIE DIABETICOPIE DIABETICO

Coexisten 3 factores Coexisten 3 factores fundamentalesfundamentales neuropatíaneuropatía isquemiaisquemia infeccióninfección

NEUROPATÍA DEL PIE DIABÉTICONEUROPATÍA DEL PIE DIABÉTICO

- Neuropatía DM periférica : Sensitivo- MotoraNeuropatía DM periférica : Sensitivo- Motora

- Autonómica - alt. del N. Simpático desvía la circulación al interior del pieAutonómica - alt. del N. Simpático desvía la circulación al interior del pie

- < sudoración pie seco- < sudoración pie seco

- Isquemia 2ª microangiopatía - piel Isquemia 2ª microangiopatía - piel

- ortejos- ortejos

macroangiopatía : tibial anterior y posterior, peroneamacroangiopatía : tibial anterior y posterior, peronea

-- de la sensibilidad

- deformidad ósea

La neuropatía predispone a microtrauma inadvertido

sensibilidad que favorece que favorece lesiones por trauma.lesiones por trauma.

Alteraciones motoras atrofia atrofia músculos pie: modifica líneas músculos pie: modifica líneas de fuerza (de fuerza (dedos en martillodedos en martillo), ),

altera puntos de apoyo altera puntos de apoyo hiperqueratosis y fisuras hiperqueratosis y fisuras

ulceración

NEUROPATIA PERIFERICA y PIE DIABÉTICO

MACROANGIOPATÍA

PATOGENIA DEL SINDROME METABOLICO

Resistencia a insulina

Hiperinsulinemia

Metabolismo de

glucosa

Metabolismo deÁc. úrico

Dislipidemia Hemodinámica Hemostática

IGDM-2

HiperuricemiaGota

Urolitiasis

- Hipertrigliceridemia - Hiperlipemia PP - C-HDL bajo - Aumento de LDL densas

- Hiperactividad simpática - Retención de Na

- Hipertensión

- PAI-1 elevado

- Fibrinógeno

Enfermedad coronaria y AVC

Influencias genéticas Influencias ambientales

Modificado de Reaven G. Drugs 1999;58 suppl 1:19-20 Reaven G. Drugs 1999;58 suppl 1:19-20 Reaven G. Drugs 1999;58 suppl 1:19-20

• OBESIDAD OBESIDAD • TABAQUISMOTABAQUISMO

• GRASAS SATURADASGRASAS SATURADAS• SEDENTARISMOSEDENTARISMO

Ateromatosis Ateromatosis IsquemiaIsquemia

La lesión ateromatosa es mas rápida, precoz y extensa que en la población general

estrechamente relacionada con hipertensión arterial y tabaquismo

relación importante con dislipidemia de VLDL – triglicéridos y de HDL Prevalencia 2-3 veces mas que en población general

la glicolización no enzimática de las proteínas de la pared arterial daño progresivo e irreversible

ATEROESCLEROSISATEROESCLEROSIS

Intervención Multifactorial: Intervención Multifactorial: Resultados Estudio STENO - 2Resultados Estudio STENO - 2

Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348: 383.

COMPLICACIONESMACROANGIOPATICAS

COMPLICACIONESMICROANGIOPATICAS