Post on 26-Nov-2018
ACTUALITZACIÓ EN ANTICOAGULACIÓ I
ANTIAGREGACIÓ
MANRESA JUNY 2010
• HEMOSTASIA: conjunt de mecanismes fisiològics dirigits a impedir que la sang es extravase.
• Hemostàsia primària: formació del "tap hemostàtic primari" o "tap plaquetari", iniciat segons després del traumatisme vascular
• Hemostàsia secundaria (fase plasmàtica de la coagulació): procés enzimàtic complex, pel qual el fibrinogen soluble
es converteix en fibrina insoluble, capaç de polimeritzar i entrecreuar, formant el coàgul secundari, estable i insoluble.
• Fibrinòlisi: disolució del coàgul
• Anticoagulants: interfereir o inhibir la coagulació de la sang i per tant prevenció de la formació del coàgul i de la seva extensió
• Antiagregants: interferir en l'activitat plaquetària
• Trombolítics: dissoldre un coàgul existent
F Va
F V
Cellular effects Platelet
activation
Fibrinolysis inhibition
F XIII
F XIIIa
Fibrinolysis activation
Fibrin Fibrinogen
F XI
Coagulation inhibition
Thrombin
F XIa
F VIIIa
F VIII
• PERQUÈ NECESSITEM FÀRMACS ANTICOAGULANTS?
• PERQUÈ NECESSITEM NOUS FÀRMACS ANTICOAGULANTS?
• QUE FÀRMACS ANTICOAGULANTS TENIM ARA?
PERQUÈ NECESSITEM FÀRMACS ANTICOAGULANTS?
INDICACIONS DELS ANTICOAGULANTS:
• Profilaxis primaria TEV en cirugía (HPBM dosis baixes)
• Tractament i profilaxis secundaria de TEV (HBPM i AVK)
• Prevenció de cardioembolia en fibilació auricular (AVK)
• Prevenció de trombosis valvulars i episodis cardioembòlics en portadors de protesis valvulars cardiaques (AVK)
• Cardiopatia isquémica (HNF, HBPM, Fondaparinux, Bivalirudina, Lepirudina)
PERQUÈ NECESSITEM FÀRMACS ANTICOAGULANTS?
• CAUSES DE MORT EN LA UE (2004)
• TEV: 543.454 (12%)
• HIV:5.860
• Cancer pulmó: 86.831
• Cancer prostata: 63.636
• Accidents de trànsit: 53.599
Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. Thromb Haemost.
2007;98:756-764.
PERQUÈ NECESSITEM FÀRMACS ANTICOAGULANTS?
• RISC TEV PACIENT INGRESAT MÉDIC O CIRURGIA GENERAL: 10-40%
(Ingresos 2008 HUB 33.000)
• RISC TEV CIRURGIA ORTOPÈDICA: 40-60%
(Artroplastia de genoll sense profilaxis 60% TEV)
PERQUÈ NECESSITEM FÀRMACS ANTICOAGULANTS?
FIBRILACIÓ AURICULAR
• 4,5 millons pacients en la UE
• Risc de ictus 4.5% / any (doble en > 75 anys)
TROMBOEMBOLISME VENÓS
• Risc recurrencia sense anticoagulació: 20-40%
PRÒTESI VALVULARS
• Mitral: 22% anual
• Aòrtica: 12% anual
• PERQUÈ NECESSITEM NOUS FÀRMACS ANTICOAGULANTS?
• QUE FÀRMACS ANTICOAGULANTS TENIM ARA?
FÀRMACS ANTICOAGULANTS
Anti vitamina K
• Acenocumarol (sintromR)
• Warfarina (aldocumarR)
• Fenindiona
Inhibidors del factor Xa
• Fondaparinux (SC) (arixtraR)
• Idraparinux (SC semanal)
Heparines
• HPN (EV)
• HBPM (SC)
Inhibidors de la trombina
• Bivalirudina (EV)
• Lepirudina (EV)
• Argatroban (EV)
NOUS FÁRMACS ANTICOAGULANTS
INHIBIDORS FACTOR X
• Rivaroxaban (Xarelto®) (oral)
• Apixaban (oral)
• Otamixaban (parenteral)
INHIBIDORS DIRECTES TROMBINA
Ximegalatran (oral, retirat)
Dabigatran (Pradaxa®) (oral)
Odiparcil (oral)
INHIBIDORS FT / VIIa
• rFTPI
• NAPc2
• F VIIai
VIA PROTEINA C
• rPCa
• Trombomodulina
MECANISME ACCIÓ FÁRMACS ANTICOAGULANTS
• Antagonistes de la vitamina K (AVK): inhibició síntesis hepàtica de factors II (protrombina), VII, X, IX y proteina C i S (anticoagulants).
MECANISME D’ACCIÓ DE LES HEPARINES
• Heparines: Accelera 1000 vegades l’inhibició de l’AT III sobre la trombina (IIa) i el factor Xa.
• Heparines de baix pes molecular (HBPM): quan mes petita es la molecula menys activitat anti-IIa
• Fondaparinux: pentasacarit sintétic anti-Xa
HEPARINES DE BAIX PES MOLECULAR (HBPM)
• Heparina s’obte de pulmó boví o budell de porc. Pes molecular mig 12000-15000 D (3000-35000)
HBPM
Despolimerització de HNF
• Bemiparina 3600 D
• Enoxaparina 4500 D
• Nandroparina 4500 D
• Dalteparina 5000 D
• Tinzaparina 6500 D
• Fondaparinux: Pentasacarit sintétic. 1700 D
INCONVENIENTS
Intervalo terapéutico limitado con AVK
Índice internacional normalizado (INR)
INR objetivo
(2,0-3,0)
< 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5
0
20
40
60
80
Epis
od
ios
/ 1
00
0 a
ño
s-p
acie
nte
Hemorragia intracraneal
Ictus isquémico
El efecto anticoagulante de
los antagonistas de la
vitamina K se optimiza al
mantener las dosis
terapéuticas dentro de un
intervalo muy limitado
1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.
INCONVENIENTS DELS AVK
• Estret marge terapeútic
• Metabolitzación citocrom P450
• Elevada unió a proteines
• Gran variabilitat de la resposta.
• Interacció amb aliments i fármacs
• Inici d’acció lent
• Necessitat de monitorització (INR)
• 30% del temps fora de marge
• RISC HEMORRÁGIC
INCONVENIENTS DE LES HEPARINES
• Administració parenteral (sc, ev)
• Necesitat de monitorizació HNF (TTPA)
• Contraindicació en insuficiencia renal aclariment de creatinina < 30 ml/min (HBPM)
• Osteoporosis
• Trombopenia induïda per heparina
• RISC HEMORRAGIC
RISC HEMORRAGIC
WARFARINA:
• Hemorragia major: 1-5% anual
• Hemorragia fatal: 0.5-1% anual
• Hemorragia intracraneal: 0.3% anual
MANEIG PRÀCTIC
ACENOCUMAROL WARFARINA
Nom comercial SINTROM ALDOCUMAR
Presentacions 1, 4 mg 1,3,5,10 mg
Via administració Oral Oral
Unió a proteïnes (%) 99 99
Biodisponibilitat (%) > 60 100
T max (h) 1-3 0.3-4
Inici efecte 24-48 h 36-72 h
Durada efecte 2 dies 5 dies
Metabolització Hepàtica Hepàtica
Eliminació Renal Renal
Vida mitja (h) 8-11 31-51
Dosis inicial 2-3 mg 5-10 mg
Dosis manteniment 1-8 mg 2-10 mg
INR terapèutic 2-3
2.5-3.5
2-3
2.5-3.5
Nº preses Una Una
CIRURGIA MAJOR PROGRAMADA
• Suspendre acenocumarol 3 dies, warfarina 5 dies
• HBMP dosis terapèutiques a partir del 2n dia si l´INR està normalitzat
• HBPM dosis profilàctiques des del dia de l´intervenció i durant 24-72 hores segons tipus de cirurgia.
• HBPM dosis terapèutiques cada 12h i TAO fins INR terapèutic
CIRURGIA MAJOR URGENT
• Infusió endovenosa 10-20 mg de vitamina K
• Pot realitzar-se l´intervenció quan INR<1.5
8 hores acenocumarol
12 hores warfarina
• Transfusió PFC, administració de complex de protrombina fins correcció del TP
PROCEDIMENTS QUIRÚRGICS MENORS
• Valoració en cada cas de la necessitat de suspendre el tractament
• Suspensió 2-3 dies acenocumarol o 4-5 warfarina
• Alt risc trombòtic: HBPM dosis profilàctica d´alt risc des del 2n dia de suspensió fins 4 dies post intervenció
• Baix risc trombòtic: no és necessària la profilaxis excepte en cas d´immobilització
• No cal suspendre en extraccions dentals INR < 3.5
• No cal suspendre en cataractes amb anestèsia tòpica
COMPLICACIONS HEMORRÀGIQUES
Hemorràgies amb risc vital imminent
• Intracraneals (postraumàtiques o espontànies), administració de complex protrombinic (10-30 u/Kg) i/o PFC fins INR < 1.3
• Administració de 10 mg de vitamina K
• HBPM dosis profilàctica quan risc hemorràgic controlat
Hemorràgies importants sense risc vital
• Requereixen ingrés per control (HDA, hematúria severa, hematomes importants)
• Administració complex protrombinic i/o PFC fins INR < 1.5
• Administrar vitamina K y HBPM dosis profilàctica quan sigui possible
COMPLICACIONS HEMORRÀGIQUES
Manifestacions hemorràgiques menors
• Epistaxis no severa, hematúria no greu
• Suspendre l´anticoagulació 1-2 dies
• Si INR elevat administrar vitamina K
• Si suspensió del TAO més d´un dia valorar necessitat de profilaxi amb HBPM en malalts d´alt risc
ANTICOAGULACIÓ EXCESSIVA SENSE MANIFESTACIONS HEMORRÀGIQUES
Segons nivell d'anticoagulació, risc hemorràgic de la situació clínica del pacient i risc trombòtic:
• Reducció de la dosi.
• Reducció de la dosi i suprimir la primera o reduir-la i, ocasionalment, la segona presa.
• Reducció de dosi, suprimir alguna presa i administrar vitamina K oral en prolongacions molt intenses lNR > 8
PERQUÈ NECESSITEM NOUS FÀRMACS ANTICOAGULANTS?
CASCADA DE LA COAGULACIÓ
Antitrombina
Antitrombina
Trombina (IIa)
Intrínseca
(contacto)
Xa Xa inactivado
Trombina
inactivada Protrombina
Fibrinógeno Fibrina
X
Extrínseca
(factor tisular)
INHIBIDORS DIRECTES DE LA
TROMBINA
Heparina/HBPM
Inhibidores
indirectos del FXa
Inhibidors
directos del Xa
Warfarina*
*Además, la warfarina afecta a los siguientes factores dependientes de la vitamina K:
Factor VII, Factor IX, Proteína C y Proteína S
NOUS FARMACS
• Dabigatran (Pradaxa®): inhibidor directe de la trombina.
• Rivaroxaban (Xarelto®): inhibidor del factor Xa
• INDICACIONS: Cirurgia electiva protesis genoll i malluc
DABIGATRAN
INTERACCIONES
• Inhibidores de la glicoproteína-P:
Amiodarona: reducir dosis de dabigatran a 150 mg / dia
Quinidina: contraindicado
SITUACIONES ESPECIALES
• INSUFICIENCIA RENAL:
Aclaramiento creatinina < 30 ml/min: contraindicación
Aclaramiento creatinina 30-50 ml/min: ajustar dosi
• ANESTESIA ESPINAL / EPIDURAL /PL:
Administrar mínimo 2 horas después de retirar el catéter
Prevención Primaria de TVP (Cir. Ortop) Tratamiento TVP
SPAF Prevención sec. TVP
Programa de desarrollo clínico Fase III
Prótesis Cadera (EU) Prótesis Rodilla (US) Prótesis Rodilla (EU)
8 centros en España
8 centros en España
9 centros en España
11 centros en España
El programa de ensayos clínicos en enfermedad tromboembólica más amplio realizado hasta el momento
con más de 34.000 pacientes
SCA
ABCD
RE-MODEL
Aleatorización
Enoxaparina
Inicio 12 horas
antes de la
intervención*
Inicio 1-4 horas
después de la
intervención
40 mg 1 vez al día
75 / 150 mg una vez al día
110/220 mg 1
vez al día
Flebografía Día 6-10
Seguimiento 12-14
semanas
Dabigatrán
etexilato
A
2101 pacientes aleatorizados
*La tarde antes de la intervención Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007:doi:
10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x
Se administró dabigatrán etexilato y enoxaparina durante 6-10 días después de la intervención.
PROTESIS RODILLA
Criterios secundarios de valoración de la eficacia
Criterio de valoración
Dabigatrán etexilato Enoxaparina
40 mg 1 vez al
día
150 mg 220 mg
TVP asintomática total 208/524
(39,7%)
181/503
(36,0%)
184/511
(36,0%)
Proximal 18/525 (3,4%) 13/506 (2,6%) 16/510 (3,1%)
Sólo distal 190/524
(36,3%)
168/503
(33,4%)
168/511
(32,9%)
TVP sintomática 3/696 (0,4%) 1/675 (0,1%) 8/685 (1,2%)
EP sintomática 1/696 (0,1%) 0/675 (0,0%) 1/685 (0,1%)
Muerte 1/696 (0,1%) 1/675(0,1%) 1/685 (0,1%)
ETV grave y mortalidad causada
por ETV 20/527 (3,8%) 13/506 (2,6%) 18/511 (3,5%)
Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007:doi:
10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x
Criterio de valoración
Dabigatrán etexilato Enoxaparina
40 mg 1 vez
al día
n = 694
150 mg
n = 703
220 mg
n = 679
Hemorragia importanteŦ
(IC del 95%)
9 (1,3%)
(0,6; 2,4)
10 (1,5%)
(0,7; 2,7)
9 (1,3%)
(0,6; 2,4)
Mortal, n 0 0 0
En un órgano principal, n 1† 0 0
Necesidad de una nueva intervención, n 1 3 1
Justifica la interrupción de la administración
del fármaco del estudio, n 0 2 0
Evidencia clínica,
reducción de Hb ≥ 2 g/dl, n 7 7 7
Evidencia clínica, necesidad de transfusión
de ≥ 2 unidades, n 6 8 5
Criterios de valoración de la seguridad:
Hemorragia importante*
Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007:doi:
10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x
RE-NOVATE
Aleatorizaci
ón
Enoxaparina Inicio la tarde
antes de la
intervención
Inicio 1-4 horas
después de la
intervención
40 mg 1 vez al
día
110/220 mg 1
vez al día
Flebografía Días 28-35
Seguimiento 12-14 semanas
Dabigatrán
etexilato A
Se administró dabigatrán etexilato y enoxaparina durante 28-35 días
después de la intervención
75/150 mg 1 vez
al día
Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56
PROTESIS CADERA
Criterios secundarios de valoración de la eficacia
Criterio de valoración
Dabigatrán etexilato Enoxaparina
40 mg 1 vez al
día
150 mg 220 mg
TVP asintomática total 63/871 (7,2%) 40/874 (4,6%) 56/894 (6,3%)
Proximal 28/885 (3,2%) 18/905 (2,0%) 32/914 (3,5%)
Sólo distal 35/871 (4,0%) 22/874 (2,5%) 24/894 (2,7%)
TVP sintomática 9/1156 (0,8%) 6/1137 (0,5%) 1/1142 (0,1%)
EP sintomática 1/1156 (0,1%) 5/1137 (0,4%) 3/1142 (0,3%)
Muerte 3/1156 (0,3%) 3/1137 (0,3%) 0/1142 (0,0%)
ETV grave y mortalidad causada por
ETV 38/888 (4,3%) 28/909 (3,1%) 36/917 (3,9%)
Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56
Criterios de valoración de la seguridad: Hemorragia importante
Criterio de valoración
Dabigatrán etexilato Enoxaparina 40 mg 1 vez al
día
n = 1154
150 mg
n = 1163
220 mg
n = 1146
Hemorragia importante
15 (1,3%)
23 (2,0%)
18 (1,6%)
Mortal, n 1 1 0
En un órgano principal, n 0 0 0
Necesidad de una nueva intervención, n 3 2 3
Justifica la interrupción de la administración del
fármaco del estudio, n 1 1 1
Evidencia clínica,
reducción de Hb ≥ 2 g/dl, n 12 18 12
Evidencia clínica, necesidad de transfusión de ≥ 2
unidades, n 8 21 16
*Incluye las hemorragias padecidas en la zona quirúrgica
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en todos los criterios de
valoración de la hemorragia entre ambas dosis de dabigatrán etexilato y enoxaparina Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56
El estudio RE-LY:
Evaluación aleatorizada del
tratamiento anticoagulante a
largo plazo Comparación de dabigatrán con warfarina en
18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictus
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso
clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
RE-LY® – diseño del estudio
Fibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgo
Ausencia de contraindicaciones
A
Warfarina
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0-3,0)
N = 6.000
Dabigatrán etexilato
110 mg dos
veces al día
N = 6.000
Dabigatran etexilato
150 mg dos
veces al día
N = 6.000
• Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a
warfarina
• Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimiento Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso
clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
RE-LY® – diseño del estudio
1,53
1,11
1,69
0
0,3
0,6
0,9
1,2
1,5
1,8
D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina
RR 0,66 (IC del 95%: 0,53-0,82)
p < 0,001 (sup)
Ictus/ES
RR 0,91 (IC del 95%: 0,74-1,11)
p < 0,001 (NI)
% p
or
añ
o
182 / 6.015 134 / 6.076 199 / 6.022
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RRR
34%
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso
clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Ictus/ES Ictus/ES
Ictus/Embolia sistémica
14,62
16,42
18,15
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina
RR 0,91 (IC del 95%: 0,86-0,97)
p = 0,002 (sup)
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RR 0,78 (IC del 95%: 0,74-0,83)
p < 0,001 (sup)
1740 / 6.015 2142 / 6.022 1977 / 6.076
RRR
22%
RRR
9%
% p
or
añ
o
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso
clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Tasas totales de hemorragia
1,22
1,45
1,80
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina
RR 0,81 (IC del 95%: 0,66-0,99)
p = 0,037 (sup)
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RR 0,68 (IC del 95%: 0,55-0,83)
p < 0,001 (sup)
145 / 6.015 212 / 6.022 175 / 6.076
RRR
32%
RRR
19%
% p
or
añ
o
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso
clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Hemorragia potencialmente mortal
27
36
87
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
D 110 mg 2 x día D150 mg 2 x día Warfarina
RR 0,40 (IC del 95%: 0,27-0,60)
p < 0,001 (sup)
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RR 0,31 (IC del 95%: 0,20-0,47)
p < 0,001 (sup)
Nú
mer
o d
e ep
iso
dio
s
0,23%
0,74%
0,30%
RRR
69%
RRR
60%
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso
clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Tasas de hemorragias intracraneales
RR 0,26 (IC del 95%: 0,14-0,49)
p < 0,001 (sup)
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RR 0,31 (IC del 95%: 0,17-0,56)
p < 0,001 (sup)
Nú
mer
o d
e ep
iso
dio
s
6.015 6.076 6.022
14 12
45
0
10
20
30
40
50
D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina
0,10%
0,38% RRR
69%
RRR
74%
0,12%
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso
clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Ictus hemorrágico
Dosis de 150 mg frente a warfarina
• Reducción estadísticamente significativa del ictus/embolia sistémica
• Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico
• Reducción estadísticamente significativa de la mortalidad vascular
• Tasas comparables de hemorragia mayor
• Reducción significativa de las hemorragias totales, potencialmente mortales e intracraneales
Dosis de 110 mg frente a warfarina
• Tasas comparables de ictus/embolia sistémica
• Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico
• Reducción estadísticamente significativa de las tasas de hemorragia mayor
• Reducción significativa de las hemorragias totales, potencialmente mortales e intracraneales
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso
clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
RE-LY® – resumen de resultados
ASH 2009
Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. S Schulman et al. RE-COVER study group
• 2564 pacientes randomizados; 1274 dabigatran, 1265 warfarina
• Tto parenteral inicial media 9 dias (HNF, HBPM, Arixtra)
• Dosis dabigatran 150 mgr dos veces al dia. Duración 6 meses
Dabigatran Warfarina Hazard Ratio
TEV o muerte
relacionada
30 (2.4%) 27 (2.1%) 1.1
TV profunda
sintomatica
16 (1.3%) 18 (1.4%) 0.87
TEP sintomatico 13 (1%) 7 (0.6%) 1.85
Muerte relacionada
TEV
1 (0.1%) 3 (0.3%) 0.33
Hemorragia mayor 20 (1.6%) 24 (1.9%) 0.82
RIVAROXAVAN
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA
• Alta biodisponibilidad vía oral (>80%)
• Inicio rápido de acción
• Farmacocinética y farmacodinámica predecible
• No precisa monitorización rutinaria
• Bajo potencial de interacción con fármacos o alimentos
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA
• Vida media de 9 horas
• Eliminación dual: renal / biliar-heces
• Puede administrarse en dosis fija en un amplio rango de pacientes: – Edad
– Sexo
– Peso
– Insuficiencia renal • Contraindicado si aclaramiento de la creatinina <15 ml/min
INTERACCIONES
Inhibidores potentes del CYP3A4)
Antimicoticos azólicos (ketoconazol ...)
Inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir)
¿Cuál es el plan de estudios de Rivaroxaban?
Prevención de TEV en pacientes
medicos hospitalizados
• Prevención secundaria de
Sindrome coronario agudo
Prevención de Ictus en
fibrilación auricular
• EINSTEIN-DVT
• EINSTEIN-PE
• EINSTEIN-EXT
• ODIXa-DVT
• EINSTEIN-DVT
Tratamiento de la TEV
• RECORD1
• RECORD2
• RECORD3
• RECORD4
• ODIXa-HIP1
• ODIXa-HIP2
• ODIXa-KNEE
• ODIXa-OD-HIP
Prevención de TEV tras
cirugia ortopaedica mayor
Phase III Phase II Indicación
Última dosis: día
previo a la
flebogafría
Pacientes >18 años, programados para cirugía de sustitución
total de Cadera.
R
Dia 65
Enoxaparina 40 mg od
Rivaroxaban 10 mg od Flebografía
Bilateral
Obligada
CIR
UG
IA
Noche previa a la cirugía
6–8 h después de la cirugía
6-8 horas después cirugía
Dia 1 Dia 36±4
Doble ciego
Día 0
seguim
iento
Inci
den
cia (
%)
0.1% 0.3%
3.7%
1.1%
2.0%
0.2% 0.5% 0.3%
Total
ETEV
RRR
70%
Mayor
ETEV
RRR 88%
ETEV
sintomática
Hemorragias
mayores
0
1
2
3
4
Enoxaparina 40 mg una vez al día Rivaroxaban 10 mg una vez al día
p<0.001
p<0.001 p=0.222 p=0.178
Flebografía
bilateral
obligada
Pacientes ≥18 años, programados para cirugía electiva de sustitución
total de rodilla.
Día 42+5
R
C I R U G
Í A Enoxaparina 40 mg
Rivaroxaban 10 mg od 6–8 horas post-cirugía
12 horas post-cirugía
Día 1 Día 13±2
Última dosis: Noche
previa a flebografía
N = 2.531
Rivaroxaban 10 mg od
Enoxaparina 40 mg od
Día 0
Inicio Enoxaparina:
Noche previa a cirugía
seguim
iento
ETEV total
Hemorragia Mayor ETEV Mayor
Enoxaparina 40 mg OD Rivaroxaban 10 mg OD
Inci
den
cia
(%
)
0
5
10
15
20
18.9
%
9.6
%
0.5
%
0.6
%
2.6
% 1.0
%
ETEV Sintomático
2.7
% 1.0
%
ASH 2009
Once-daily oral rivaroxaban versus placebo in the long-term prevention of recurrent symptomatic venous thromboembolism. The EINSTEIN-exetension study. H R Buller. Amsterdam. Netherlands.
• Doble ciego, placebo vs rivaroxaban. 6-12 meses de tratamiento
• 1197 pacientes, 602 rivaroxaban, 594 placebo • Dosis 20 mg/dia
• TEV sintomáticos: placebo 42 (7.1%); rivaroxaban 8
(1.3%). P < 0.00001 • Hemorragia mayor: placebo 0 (0%); rivaroxaban 4
(0.7%); p = 0.106 • Muertes: placebo 2 (0.3%); rivaroxaban 1 (0.2%)
CONCLUSIONS
DABIGATRAN:
• Igual efectivitat que enoxaparina en profilaxis primaria de TEV en cirurgia de protesis de maluc i genoll (220 mg/día)
• Fibrilació auricular:
110 mg/12h igual efectivitat i menys risc hemorràgic que warfarina
150 mg/12h major efectivitat i similar risc hemorràgic que warfarina
• TEV: similar efectivitat i hemorràgies que warfarina.(150 mg/12 h)
CONCLUSIONS
RIVAROXABAN
• Superioritat a enoxaparina en profilaxis primaria de TEV en cirurgia de protesis de maluc i genoll (10 mg/día)
• Superioritat a placebo en profilaxis secundaria de TEV a llarg termini (20 mg/día)
AVANTAGES
• Via oral
• Inhibicio directa
• Inici d’acció rápid
• Sense necessitat de monitoritzar
DUBTES
• Preu: Profilaxi preu similar
Tractament ??
• No disponibilitat d’antidot
• Cumpliment
• Efectes secundaris. IAM (dabigatran)
ANTIAGREGANTS
TRACTAMENT ANTIAGREGANT
• Perfil benefici/risc favorable
• Utilització suficientment amplia
• Identificar pacients d’alt risc que es podrien beneficiar de l’addicio de un segon antiagregant/anticoagulant
European Heart Journal (2004) 25,166-181
PREVENCIÓ SECUNDÀRIA
• Terapia antiagregant redueix un 25% IAM, AVC, o mort de causa vascular.
• IAM reduccio 1/3
• AVC reducció 1/4
• Mort reducció 1/6
BMJ 2002; 324:71-86
SOCIETAT EUROPEA DE CARDIOLOGIA
• SCASEST: AAS recomanada en tots el pacients dosi inicial de 160-325 mg i
manteniment a llarg termini 75-100 mg (IA) CLOPIDOGREL recomanat en tots els pacients, dosi carrega
inmediata 300 mg, seguida de 75 mg/dia durant 1 any (IA) • IAM amb elevació ST: AAS 75-100 mg/dia llarg termini (IA) CLOPIDOGREL 75 mg/dia 12 mesos (IIaC) • AVC/AIT previ: AAS 75-100 mg/dia indefinit (IA)
European Heart Journal (2004) 25,166-181
AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS
• Sdr. coronari agut (SCA) amb o sense elevació ST: AAS 75-100 (1 A) SCA elevació ST: clopidogrel 300 mg < 75 any; 75 mg > 75 anys, seguit de 75 mg/dia 2-4 setmanes (1 A).
Continuar 12 mesos (2B) SCASEST: AAS 75-100 + clopidogrel 75 mg 12 mesos (1A)
• Stents intracoronaris: metàl.lic AAS 75-100 mg + clopidogrel 75 mg 12 mesos (1A) alliberador de fàrmac: AAS 75-100 mg + clopidogrel 75 mg 12 mesos (2B) • By- pass coronari: AAS indefinit (1A)
• Ictus no cardioembòlic: AAS 25 mg + Dipiridamol 200 mg (1A) CHEST 2008; 133(6)suppl:7765-8145
AMERCAN HEART ASSOCIATION / AMERICAN STROKE ASSOCIATION
Stroke 2008;39:1647-1652
PREVENCIÓ SECUNDARIA/PRIMARIA
• Pacients amb antecedents de malaltia vascular AAS redueix l’incidència d’episodis (IAM, ictus
i mort) un 25% (10-20/1000/any). Petit increment del risc hemorràgic
• Prevenció primaria el benefici és més dubtós
• Dubtes: Identificar grups que si es benefician de AAS (diabètics …) Benefici d’afegir estatina Gravetat del episodi trombótic major que la del episodi hemorragic per AAS
Lancet 2009; 373: 1849-60
Aspirin in the primary and secondary prevention on vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60
• 6 estudis prevenció primaria (95000 pacients)
• 16 estudis en prevenció secundaria (17000 pacients)
• Prevenció primaria:
1671 episodis vasculars (0.51% / any) prenent AAS
1883 en grup control (0.57% / any)
Reducció absoluta 0.07 % any (relativa 12%), no significativa.
Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2009 Mar 17; 150(6): 405-10
• Revisió publicacions gen/01-ago/08
• Analitza 3 estudis i un metanalisi (6 estudis)
RESULTATS
• Reducció risc d’ictus isquèmic en dones (OR 0.76)
• Reducció risc d’infart agut de miocardi en homes (OR 0.68)
• Sense reducció de la mortalitat total
HEMORRAGIES
• No increment d’ictus hemorràgics en dones, pero si en homes (OR 1.69)
• Increment d’hemorragies majors en homes OR 1.72 i en dones OR 1.68.
QUE DIUEN LES GUIES?
PREVENCIÓ PRIMÀRIA AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS
• Moderat/alt risc de malaltia cardiovascular (superior al 10% en 10 anys): AAS 75-100 mg (2A) (Framinham Heart Study > 5 punts))
• Dones < 65 anys amb risc d’ictus i baix risc hemorràgic: AAS 75-100 mg (2A).
• Dones > 65 anys amb risc d’ictus o IAM: AAS 75-100 mg (2B)
CHEST 2008; 133(6)suppl:7765-8145
European Heart Journal (2004) 25,166-181
PREVENCIO PRIMARIA CONCLUSIONS
• Beneficis del tractament superen els riscos
• Disposar d’eines de prediccio de riscos
(Framinham Coronary Heart Disease ..)
• Informar els pacients dels riscos i beneficis del tractament
NOUS ANTIAGREGANTS
TIENOPIRIDINAS: Inhibició del receptor de membrana P2Y12 del ADP
• CLOPIDOGREL: Profàrmac, transformació pel citocrom P450 (CYP2C19) en metabolit actiu.
• PRASUGREL: Profàrmac. Hidrólisi intestinal. Metabolitzat en citocrom P450 (CYP3A5, CYP2B6) a metabolit actiu.
• TICAGRELOR: No necessita metabolització per ser actiu. Inhibició P2Y12 reversible.
PRASUGREL
• TRITON-TIMI: 13608 pacients SCA sotmesos a ICP. Clopidogrel 300 mg dosi carga + 75 mg manteniment / Prasugrel 60 mg + 10 mg manteniment 6-15 mesos.
• Eficacia (mort causa cardiovascular, IAM, ictus).
Clopidogrel 12.1% / Prasugrel 9.9% p < 0.001
• Seguretat: hemorràgia major
Clopidogrel 1.8% / Prasugrel 2.4% p = 0.03
• Indicació: Associat a ASS en sdr. coronari agut en pacients sotmesos a intervenció coronaria percutanea.
• Evitar en pacients amb antecedents d’ictus o AIT
N Engl J Med 2007;357:2001-15
TICAGRELOR
• Assaig PLATO 18624 pacients.
• SCA amb o sense elevació de ST
• Clopidogrel 300-600 mg + 75 mg/dia
• Ticagrelor 180 mg + 90 mg/12 h
• Seguiment 12 mesos
INHIBIDORS BOMBA DE PROTONS
• Juliol 2009: FDA i EMEA adverteix dels riscos d’asociar IBP i clopidogrel.
• TRITON-TIMI 38
Eficacia: clopidogrel + PPI 11.8% / no IBP 12.2%
prasugrel + PPI 10.2 % / no IBP 9.7 %
Lancet 2009; 374:989-97
GRACIES