Actualización VIH 2009

Luis Jiménez – R3junio 2009

GENERALIDADES Y ACTUALIDAD VIH

1.283 nuevos casos de VIH en España en 2008

80 % menos casos diagnosticados respecto a 1996

77% hombres, edad media 41 años

0,5% pediátricos

77.231 casos acumulados desde el inicio

Tuberculosis sigue siendo la enfermedad indicativa más frecuente

MECANISMOS DE TRANSMISIÓN:

65%17%

12%

6%

1996

UDVP

r.Heterosexuales

r.Homosexuales

otras

37%

32%

18%

13%

2009

UDVP

r.Heterosexuales

r.Homosexuales

otras

Cambio en el perfil del infectado, etiquetas …?

ESTRUCTURA

CICLO

CICLO

CICLO

FÁRMACOSINHIBIDORES DE LA FUSIÓN (ENFUVIRTIDA)

ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS (ZIDOVUDINA, DIDANOSINA, EMTRICITABINA,ESTAVUDINA, LAMIVUDINA, ABACAVIR);

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (RALTEGRAVIR)

INHIBIDORES DE FUSIÓN CORRECEPOR CCR4 (MARAVIROC)

ANALOGOS DE NUCLEOTIDOS (TENOFOVIR)

NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS (NEVIRAPINA, EFAVIRENZ)

FÁRMACOS

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (AMPRENAVIR, ATAZANAVIR, DARUNAVIR, FOSAMPRENAVIR, INDINAVIR, LOPINAVIR, NELFINAVIR, RITONAVIR, SAQUINAVIR, TIPRANAVIR)

CATEGORÍAS CLÍNICAS

Categorías inmunológicas

A B C

1. > 500 CD4 A1 B1 C1

2. 200 – 500 CD4 A2 B2 C2

3. < 200 CD4 A3 * B3 * C3

A: Infección primaria, con o sin síntomasB: Enfermedad actual o pasada relacionada con VIHC: Enfermedad relacionada con SIDA, quedando excluidas otras causas.

* Considerado “SIDA” en EE.UU.

EVALUACIÓN INICIAL

Detección anticuerpos VIH

Recuento CD4

Carga Viral

Perfil hematológico completo

Mantoux, Liberación de gamma-IFN (Placa de tórax), Toxoplasma, Hepatitis A, B y C.Chlamydia trachomatis , Neisseria gonorrhoeae : si relación de riesgoPapanicolaou en mujeres

Sistemático de bioquímica (glucosa, lípidos, …)

Test de Resistencias pre-tratamiento: Copias RNA VIH > 1000 Hacer testCopias RNA VIH 500-1000 Considerar test

(aunque la detección no sea buena)

Si la terapia se retrasa, volver a realizar test cuando inicie

Controles de laboratorio, antes y después del inicio del tratamiento

TEST DE RESISTENCIAS:

Al inicio de tratamientoGenotípico en naïveAnte cambio de tto en fallo virológicoSi descenso de CV no es óptimoMujeres embarazadas al inicio del tratamiento

Análisis Genotípicos: en genes virales relevantesAnálisis Fenotípicos: habilidad mutágena virus ante ≠ niveles de AR

RECUENTO DE CD4: Tratamientos consolidados, 2-3 años, buena adherencia

hasta cada 6 meses

Factores de distorsión: Total leucocitos % CD4

variación interindividual e intraindividual

mejor parámetro de la función inmunológica

CARGAS VIRALES:

Al inicio del tratamiento, y tras 2-4 semanasrepetir cada 4-8 semanas hasta CV indetectables

Pacientes que logran supresión viral, si cambio tto (simplificar, toxicidad)2-8 semanas tras cambiar tratamiento

Pacientes estables:cada 3-4 meses, hasta 6 meses si estabilidad de 2-3 años

ENSAYO DE TROPISMO CXCR4:

Antes: peor sensibilidad, fallos virológicos al iniciar Inhibidor CCR5

Técnica mejorada, más sensible. 100 % sensibilidad in-vitro.

SCREENING HLA-B 5701:Antes de tratamiento con ABACAVIR, evitar RAMs+ No prescribirtest no disponible evitar

METAS DEL TRATAMIENTO:

↓ Morbilidad, mejorar la supervivenciaMejorar la calidad de vidaRestaurar y mantener la función inmunológicaSuprimir la carga viral al máximo, el mayor tiempo posibleEvitar la transmisión vertical

ÉXITO VIROLÓGICO:Tto antirretroviral alta potencia (TARGA)Buena adherencia↓viremia↑CD4Rápida reducción de la viremia tras inicio del tto.

ESTRATEGIAS: Selección del régimen inicialTest de resistencias pre-tratamientoMejorar adherencia (sencillez, factores del paciente)

¿CUÁNDO EMPEZAR?

Enfermedad relacionada con SIDA o CD4< 350 mm3 (200-350)Estudio NA-ACCORD: inicio <500 mejor supervivenciatto secuencial si tuberculosis

Independientemente de CD4 en:Mujeres embarazadasPacientes con nefropatía asociada a VIH

Considerar tratamiento en pacientes con CD4 > 350¿hay infección oportunista?

Valorar adherencia previamente del paciente

REGIMENES COMBINADOS INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:

Factores:

Comorbilidad

Efectos adversos potenciales

Interacciones potenciales

Embarazo o posibilidad

Resistencia genotípica

CD4 pre-tratamiento (¿Nevirapina?)

Test HLA- B 5701

Potencial de adherencia del paciente

REGIMENES COMBINADOS INICIALES EN PACIENTES NAÏVE: básicamente 2 opciones

NO ANALOGOS:

1 NO ANALOGO + 2 ANALOGOS

Efavirenz Tenofovir + EmtricitabinaNevirapina Abacavir + Lamivudina

Didanosina + LamivudinaZidovudina + Lamivudina

INH. PROTEASA:

IP (+ RITONAVIR) + 2 ANALOGOSAtazanavir + r (x1) Tenofovir + Emtricitabina Darunavir + r (x1) Abacavir + LamivudinaFosamprenavir + r (x2) Didanosina + LamivudinaLopinavir+r (x1 ó x2) Zidovudina + Lamivudina

Atazanavir sin r (x1)Fosamprenavir (x2) + r (x1)Saquinavir + r (x2)

REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:

Regímenes basados en NO ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI):

Regímenes basados en NO ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI):

REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:

Fáciles de tomar, interacciones menos relevantes

Especialmente la formulación de EFAVIRENZ / TENOFOVIR / EMTRICITABINA

+

EFAVIRENZ de elección: ¿¿¿¿Embarazo????? RAMs Sistema NerviosoInteracciones

NEVIRAPINA CD4 pre-tratamiento: mujeres >250 y hombres >400 : más RAMs

Control enzimas hepáticos y rash primeros meses

Delavirdina: menos evidencia, menos actividad. No de inicio

REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:

Mayor actividadMenor posibilidad de resistenciaPeor tolerancia, nuevos?

REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:

¿Distintos “perfiles metabólicos”?

ATAZANAVIR + r : absorción necesita ↓pH gástricoRAMs: Hiperbilirrubinemia , Nefrolitiasis¿mejor perfil lipídico que LPV/r?

LOPINAVIR + r: esquema IP preferente en mujeres embarazadas (nunca x1)

Regímenes IP sin RITONAVIR??

Altas dosis de IP: 900 mg ATAZANAVIR? DARUNAVIR?

REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:

Regímenes basados en DOS ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA (Dual-NRTI):

ABACAVIR / LAMIVUDINA: de NRTI preferentes a NRTI alternativos.

Estudio “D:A:D” : Análisis de Infarto de Miocardio (IAM)Mayor riesgo en pacientes con factores de riesgo.

Estudio secundario al estudio SMART:Abacavir se asocia con un incremento del riesgo de IAM comparadoscon otros análogosOtros estudios con datos contradictorios

CONCLUSION: Abacavir/Lamivudina : alternativoUsar con precaución en pacientes con > 100.000 copias o/yalto riesgo de enfermedades cardiovasculares.

REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:

Regímenes basados únicamente en ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA:

ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA:Inferiores virológicamente a regímenes EFAVIRENZ

ZIDOVUDINA/LAMIVUDINA + TENOFOVIR:No pueden ser recomendados, no hay datos comparativos

CUADRUPLE: ZIDOVUDINA + LAMIVUDINA + ABACAVIR + TENOFOVIR

Otras opciones en INVESTIGACIÓN:reg. RALTEGRAVIR: estudios lo comparan con EFV, + TDF y LAMIVUDINA

eficacia similar, menos RAMs, datos insuficientes

reg. MARAVIROC: est. “MERIT”, comparan con EFV, + ZDV y LAMIVUDINAmejor eficacia virológica EFV, no significativamás pacientes abandonan MARAVIROC por falta de eficacia (48 sem)

REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:

ANTIRRETROVIRALES ¿ POR QUÉ NO SE RECOMIENDA EN EL INICIO DE TRATAMIENTO ?

ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA(TRIZIVIR® )(BI)

EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR

ABACAVIR (ZIAGEN® )+ DIDANOSINA (VIDEX® ) (BIII) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE

ABACAVIR (ZIAGEN® ) + TENOFOVIR(VIREAD® , TRUVADA® ) (BIII)

DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE

DARUNAVIR (PREZISTA® ) SIN R NO ESTUDIADO EL USO SIN RITONAVIR

DELAVIRDINA (RESCRIPTOR® ) (BII) EFICACIA VIROLÓGICA INFERIORINCONVENIENCIA DE DOSIS 3 VECES AL DÍA

DIDANOSINA (VIDEX® ) + TENOFOVIR (VIREAD® , TRUVADA® ) (BII)

ALTA TASA DE FALLO VIROLÓGICO PREMATURORÁPIDA SELECCIÓN DE MUTANTES RESISTENTESPOTENCIAL DISMINUCIÓN O AUSENCIA DE RESPUESTA VIROLÓGICA

ENFUVIRTIDA (FUZEON® ) (BIII) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE2 “PINCHAZOS” DIARIOS

ETRAVIRINA (INTELENCE® ) (BIII) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE

INDINAVIR (CRIXIVAN® ) SIN R (BIII) MALA DOSIFICACIÓN, 3 VECES/DÍA; REQUERIMIENTO LÍQUIDOS

INDINAVIR (CRIXIVAN® ) CON R (BIII) ALTA INCIDENCIA DE NEFROLITIASIS

MARAVIROC (CELSENTRI® )(BIII) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE

NELFINAVIR (VIRACEPT® ) (BI) EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR

RALTEGRAVIR (ISENTRESS® )(BIII) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE

RITONAVIR (NORVIR®) COMO ÚNICO IP(BIII) GRAN NÚMERO DE CÁPSULAS, MALA TOLERANCIA GASTROINTESTINAL

SAQUINAVIR (INVIRASE®) SIN R (BI) EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR

ESTAVUDINA (ZERIT®)+ LAMIVUDINA (ZEFFIX®) (BI) TOXICIDAD SIGNIFICATIVA : LIPODISTROFIA, NEUROPATÍA PERIFÉRICA, ↑ÁC.LÁCTICO, GRAVEACIDOSIS LÁCTICA, ESTEATOSIS HEPÁTICA Y PANCREATITIS

TIPRANAVIR (APTIVUS® ) CON R (BI) EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR

COMBINACIONES QUE NO SE DEBEN USAR o DEBEN USARSE CON PRECAUCIÓN:

REGIMENES NO RECOMENDADOS:

MONOTERAPIA CON ANALOGOS: No demuestran potencia ni actividad mantenida

REGIMENES DE DOS ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS: No demuestran potencia ni actividad mantenida

REGIMENES DE TRES ANALOGOS: Excepto ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA yposiblemente ZIDOVUDINA/LAMIVUDINA + TENOFOVIR

ANTIRRETROVIRALES NO RECOMENDADOS:ATAZANAVIR + INDINAVIR: HIPERBILIRRUBINEMIA

DIDANOSINA + ESTAVUDINA: NEUROPATIA, PANCREATITIS, ACIDOSIS LÁCTICA

2 NO ANALOGOS

EFAVIRENZ EN PRIMER TRIMESTRE DEL EMBARAZO O EN POTENCIAL EMBARAZO

EMTRICITABINA + LAMIVUDINA: similar perfil de resistencia.

ETRAVIRINA + IP sin ritonavir: E induce metabolismo

ETRAVIRINA + ATAZANAVIR ó FOSAMPRENAVIR con ritonavir: E altera concentración de estos IP

ETRAVIRINA + TIPRANAVIR con ritonavir: se reduce concentración de E.

NEVIRAPINA: ojo! CD4

DARUNAVIR, SAQUINAVIR, TIPRANAVIR sin ritonavir.

ESTAVUDINA + ZIDOVUDINA: antagonismo

MANEJO DEL PACIENTE EXPERIMENTADO:

Simplificar tratamiento, mejorar adherencia

Si hay fallo, evaluar análisis de resistencias tratamiento orientado

Fallo: CV > 400 tras 24 sem

CV > 50 tras 48 sem de tto establecido

Fallo inmunológico no bien establecido

ETRAVIRINA

ensayo clínico fase II, menor actividad virológica que IP en pacientes pretratados resistentes a No Análogos.

No usar E + 2 ANALOGOS, sin otros agentes activos

SIMPLIFICACIÓN DE TRATAMIENTO: Nueva sección

Reducir “pastillas” y número de tomas

Mejorar tolerancia

Disminuir condicionantes de alimentos y líquidos

Candidatos:

Reciben tratamientos NO recomendados, no preferentes cambio

Régimen iniciado con incertidumbre información nueva cambio

Nuevas opciones más fáciles o de mejor tolerancia

Pacientes sin sospecha de resistencia simplificación ↓fallo tto

Pacientes con resistencias análisis, historial,… mejor?

Tipos de simplificación:

SIN CAMBIO DE CLASE:

No agotamos otras clases, asociaciones, intentando mejorar adherencia, tolerancia…

SUSTITUCIONES DE ANALOGOS: Tenofovir o Abacavir, mejor posología, menos RAMs

SUSTITUCIONES DE NO ANALOGOS

SUSTITUCIONES DE IP:

Mejor dosificación, menos “necesidad” de ritonavir

CON CAMBIO DE CLASE:

estudio “NEFA”: fallo virológico tto IP EFAVIRENZ, NEVIRAPINA (abacavir menos eficaz)

Nuevos agentes

MARAVIROC ¿diagnosticar tropismo en pacientes con supresión virológica?

ETRAVIRINA Sustitución de ENFUVIRTIDA

REDUCIR NÚMERO DE FÁRMACOS ACTIVOS: ↑riesgo de fallo virológico

CONTROL TRAS CAMBIO DE TRATAMIENTO:

2-6 semanas tras cambio: CV , CD4, función renal, perfil hepático

<3 meses: perfil lipídico

MONITORIZACIÓN DE ANTIRRETROVIRALES:

No recomendado como rutina:

limitación: variabilidad intra-paciente, márgenes establecidos? disponibilidad

Elegir mejor tratamiento, para cada paciente

ANTIRRETROVIRALES EN COINFECTADOS:

HEPATITIS B

Si se trata VIH, pero no HBV (parte del régimen, pero nunca solos)TENOFOVIR/EMTRICITABINATENOFOVIR + LAMIVUDINA

Si VIH y HBV, usar tratamiento que contenga ANALOGO ACTIVO frente a ambosTENOFOVIR/EMTRICITABINATENOFOVIR + LAMIVUDINA

SI solo se trata HBV:peg-IFN no provoca resistencias VIHADEFOVIR 10 mg, no activo frente VIH, resistencia

NOVEDADES:

TEST RÁPIDO VIH:

Detección anticuerpos, en saliva y fluido gingivocrevicular

4 test rápidos aprobados por FDA, sensibilidad entre 99,3-99,8%

Ámbito ambulatorio, economías menos desarrolladas

Clásico diagnostico precoz, posible en seroconversión

Ideal: rápido + clásico

NUEVOS FÁRMACOS:

KP-1461: Análogo de nucleósidos. Inhibidor de Transcriptasa Inversa. Administración oral. Profármaco de KP-1212. Incrementa sensibilidad del virus a ZIDOVUDINA. Fase II.

Racivir (RCV): Análogo de nucleósidos. Inhibidor de Transcriptasa Inversa.Mezcla 50:50 EMTRICITABINA y su enantiómero +. Menos potente pero más selectivo con ciertas mutaciones de linfocitos CD4.Administración oral. Fase I/III.

Fosalvudina: Análogo de nucleósidos. Inhibidor de Transcriptasa Inversa.Pro fármaco de ALOVUDINA. Fase II.

AMD-070: Inhibidor de entrada y fusión. Fase I/IIInhibidor específico y reversible de CCXR4. Administración vía oral. Conservación en frío.

PRO-140: Anticuerpo humanizado frente a CCR5. Fase IAdministración IV y subcutánea. Actividad no depende de la resistencia del virus.

Ibalizumab ó TNX-355: Inhibidor de la entrada y fusión. Fase II.Anticuerpo frente a receptor especifico de Linfocitos CD4, selectivamente, sin presentar efectos inmunosupresores. Infusión IV.

Nuevos Inhibidores del Citocromo P450: Sequoia Pharm; Gilead, etc.…Mejor tolerancia? Nula actividad farmacológica?

“Quad”: Birtegravir + Tenofovir + Emtricitabina + Inh. Citocromo (G59350)

“The Show Must Go On”Brian May para Freddy Mercury