Agonistas de los receptores GLP-1: Hacia

A.Nubiola. Unitat d´Endocrinologia i NutricF d ió H it l U i it i d L´E it S t StFundació Hospital Universitari de L´Esperit Sant. Sta11ºCurso FIPEC, 27 y 28 de Noviembre de 2013. Ba

un control metabólico global

cióC l d G t B la Coloma de Gramenet. Barcelona

rcelona

Diabetes Mellitus de tDiabetes Mellitus de t

Fenotipar

Fisiopatología

Comorbilidades

Tratamiento

tipo 2 : ?tipo 2 : ?

National Survey,Denmark.2013

. Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013

. Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013

Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013

DM tipo 2: subtiposDM tipo 2: subtipos DM2 clásica:Insulinresistente + insulinopénia relativa

IMC 30,5

DM2 insulinopénicaInsulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopéniainsulinopénia

IMC 26,9

DM2 hi i li é iDM2 hiperinsulinémicaInsulinresisténcia severa+ hiperinsulinémia

IMC 33,5

(80-90% DM2 (Sobrepeso/obesidad)

Phenotypes in type 2 diabetes, based on a National SurveyBeck-Nielsen, Denmark. Bardelona,EASD,2013

INSULINA: ANABOLISMINSULINA: ANABOLISM

HepatoesteatosisIDL, LDL, VLDL

Obesidad Musculación

Dislipatero

MO +MO +

INSULINA

IGF-1Retención Na

Via adrenérgicaRenina-Angiot

pémiaogénica HTA

Neoplasias

Fisiología, 2º Medic

Hiperinsulinemia como factor dpcardiovascular

Promueve factores clásico Obesidad

HTA

Dislipémia aterogénica

Promueve factores no clás IGF-1 (factor de crecimiento en

LDL pequeñas y densas (+ atero

Procoagulante (PAI…)

F t d i fl ió t i l Factores de inflamación arterial

de riesgo g

os

sicosndotelial)

ogénicas)

**Circ J. 2004 Jan;68(1):47-52.Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008 Nov;18(9):624-31.*JM Fdez-Real and W.Ricart .Endocrine Reviews2003(24):

Diabetes Mellitus 2 /SdmDiabetes Mellitus 2 /Sdm¿Que tratar principalme

Hiperglucémia Microangiopatía (30%, si debut DM2

Retinopatía, Nefropatía, Polineuropatía

Hiperinsulinemia Hiperinsulinemia Macroangiopatía

IAM, AVC isquémico, Arteriopatía ob

50%, presentan ateromatosis ya en el dia

75% Causa de Muerte

me Metabólicome Metabóliconte?

< 60a)a

bliterante)

agnóstico DM

Reaven G. Insulin resistance and coronary heart disease in nondiaindividuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(8):1754-9

Diagnòstico de hiperDiagnòstico de hiper

Clamp euglicémico/hiperinsulinémico Test de Matsuda Test de HOMA-IR (>3-4)

FPG(mmol/L) x FPI (mU/L) /22,5

Insulina basal > 75% Sí d t bóli ( C / ) Síndrome metabólico (NCEP/ATPIII)

Tgcd/HDL-Col: >3.0 IMC >30 IMC >30

rinsulinemia /IRrinsulinemia /IR

+ científico

+ práctico+ práctico

DeFronzo.Am J Cardiol2011:108(Suppl):3B-2

http://mmatsuda.diabetes-smc.jp/MIndexsi.htm

DM2: Buscando el fáDM2: Buscando el fá

Seguridad Bien tolerado Efecto duradero en reducción de glu Reducción ponderal Reducción de insulinoresistencia / hip No hipoglucemias Reducción de co-morbilidades Reducción de riesgo cardiovascular Barato (coste-efectividad)

rmaco idealrmaco ideal

ucémia (HbA1 glicada)

perinsulinemia compensadora

Diabetes Mellitus 2: THiperinsulinemiaHiperinsulinemia

DM2/Sobrepeso/Obe

Acarbosa/Miglitol Metformina Metformina Pioglitazona Glifozinas Incretinas

IDPP4arGLP-1

Glinídas Glinídas Sulfonilureas Insulina

DM2/ Normopeso

Hipoinsulinemia

Tratamiento

so

Dieta hipoglucídica

Ejercicio

o/Bajo peso

INCRETINAS: BasesINCRETINAS: Bases

Hormonas GI: IncretinasGLP 1GLP-1GIP

Rápida inactivación DPP4

IDPP4 y arGLP1

Inonsulin secretion in response to intrajejunal and intravenous administr

of glucose. Based on McIntyre et al. Lancet 1964; 2: 20–21.

Cardiovascular biology of the ingyUssher JR, Drucker DJEndocr Rev. 2012 Apr;33(2):187-215. doi: 10.1210/er.2011-1052. Ep

ncretin system.yub 2012 Feb 8.

Incretinas: (arG( Estimulan la Saciedad (arGLP-1)

Enlentecen el vaciado gástrico (arGLP-

Reducción de glucemia pp………reducg pp

Reducen la actividad de Glucagón Reducen la producción hepática de glucosp p g

Menor glucémia basal y pp. Reducción de H

Secreción de Insulina selectiva glucosa Secreción de Insulina selectiva, glucosa Menor fracaso secundario Menor riesgo de hipoglucemia

Regeneración de cel. Beta (?)

REDUCCION PONDERAL (arGLP-1)

LP-1 / I DPP4)/ )

-1)…………..nauseas

cción de hiperinsulinemia ppp pp

a

HbA1 glicada

a-dependientea dependiente.

Van Genugten RE et al. Diabetes Obes Metab.2013;15:593-606

Incretinas:(arGL(

Pacientes insulinoresistentes, con glucpostprandiales elevadas habitualmepostprandiales elevadas, habitualme

Ventajas IDPP4: Via oral Ventajas arGLP 1: REDUCCION POND Ventajas arGLP-1: REDUCCION POND

Reducción de hiperinsulinemia basal

Beneficios adicionales en comorbilida Beneficios adicionales en comorbilida

Asociadas a Metformina /Pioglitazona Asociados a dieta hipoglucídica* Asociados a dieta hipoglucídica

LP-1 / I DPP4)/ )

cémias basales y ente con sobrepeso /obesidadente con sobrepeso /obesidad

DERALDERALy postprandial

ades asociadasades asociadas

a

*M.Ferrer, A.Nubiola.2013. Girona, 12 Congrés ACD:(Id_3)

La familia de las teraLa familia de las teraen incretinas

Terapias bincre

Agonistas del receptor GLP-1

Análogos del GLP-1 h j l

Terapdhumano, por ejemplo:

liraglutida

exend

exena

DPP-4: Dipeptidilpeptidasa-4

pias basadaspias basadas

asadas en etinas

Inhibidores de laInhibidores de la DPP-4, por ejemplo,

sitagliptina, saxagliptinaVildagliptina

pias basadas en i j l

Vildagliptina Linagliptina

inas, por ejemplo:

atida, lixixenatida

Agonistas de los recept

Derivado acetilado de GLP-1 Derivado acetilado de GLP 1 Resistente a DPP4. Vida med Administración sbc, diaria Administración sbc, diaria. Puede asociarse a cualquier Eficacia >5000 pacientes ( 6 Eficacia 5000 pacientes ( 6

Reducción de hiperglucem Reducción de insulinoresis Reducción de insulinoresis Reducción ponderal Control global de los factog

tores GLP-1: Liraglutida

1 Homología 97%1. Homología 97%ia de 13h.

r ADO e insulinaestudios LEADS*) estudios LEADS )

miastencia (HOMA-IR)**stencia (HOMA IR)

ores de riesgo cardiovascularg

*Liraglutide Effect and Action in DiabetesLancet 2009;373:473-81

**Kim SH and ReavenG. Diabetes Care 2013

LEAD program: effect of

LEAD-1SU

LEAD-2 MET

LEAD-3M th SU

combinatioMET

combinationMonotherapy

8.48.58.58.4 8.48.3 8.4 8.38.3 8.4

Baseline A1c %

c(%

)

**

*** *** ***nge

in A

1Cha

*p<0.05, **p<0.01, ***p≤0.0001 vs. active comparator

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;8Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2(LEAD-6).

f liraglutide on HbA1c

LEAD-4MET TZD

LEAD-5MET SU

LEAD-6MET SU

onMET+TZD

combinationMET+SU

combination

8.3 8.28.68.58.4 8.4 8.3

MET±SU combination

8.2 8.1

***

*** ***

*

Rosiglitazone GlarginePlacebo Exenatide

84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39–47

Effect of liraglutide oEffect of liraglutide o

180 Liraglutide 1.8 mg+MET+SU

l l

Effect of liraglutide on FPG (before 2 weeks

L)

160

Insulin glargine+MET+SU

FPG

(mg/

dL

140

120

LEAD-5Time (week)

180 2 8 12 26

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;8Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2

on FPG and PPGon FPG and PPG

SU combi LEAD-1

MET combi LEAD-2

MET +TZD combi LEAD 4

MET +SU

combi LEAD 5

MonoLEAD-3

s) Change in mean PPG over 3 meals

0

/L)

LEAD-4 LEAD-5

1

ctio

n (m

mol

2

PPG

redu

c

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg

3

Liraglutide 1.8 mg

84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); 2009;52:2046–55 (LEAD-5).

Minor hypoglycemic episodecombination with metformincombination with metformin

er 1.4

er p

atie

nt p

ear

0.8

1.0

1.2

nor

hypo

s pe yea

0.2

0.4

0.6

Min

Liraglutide1.2 mg

0

0.2

Liraglutide1.8 mg

• Minor hypoglycemic events are at the plac• There is a small but increased risk of mino

(0.51 and 0.47 events per patient per yea( p p p y0.12 and 0.17 events per patient per year

Nauck. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre. Diabeti

Liraglutide 0.6 mg treatment arm data not shown

es with liraglutide in

Placebo Glimepiride

cebo level (LEAD-2, above)or hypoglycemia when combined with SUs ar for liraglutide 1.2 mg and 1.8 mg vs. g g gr for rosiglitazone and placebo; LEAD-1)

ic Med 2009;26:268–78 (LEAD-1).

Effect of liraglutide on systolic blootreat T2Dtreat T2D

SU combiLEAD

MET combinationLEAD 2

MonotherapyLEAD 3

1

00 4

LEADLEAD-2 LEAD-3

P (m

mH

g)

-2

-1 -0.7

0.4

-2 1

nge

in S

BP

-4

-3-2.8

-2.6-2.8

-2.32.1

-3.6*

*

*

Cha

n -5

-6

All subjects. ***p≤0.0001, **p<0.001, *p<0.05 vs. comparato

-7

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimep

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;8Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).

d pressure when used to

MET±SU bi ti

nation1

MET+TZD combination

MET+SU combination LEAD combination

LEAD-6

0 5

-1 combinationLEAD-4

combination LEAD-5

0.5

-0.9 -1.1

-2.0

8

-4.0***

-2.5

-5.6**

***

or

-6.7***

piride Rosiglitazone GlarginePlacebo Exenatide

84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009; 373:473–81 (LEAD-3); Zinman.

Change in body weight o2 l t2-year completers

t (k

g)od

y w

eigh

tan

ge in

bo

Cha

Observed mean±2SE, no imputation for missing values

Garber et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:346-58 (LEAD-3 ext).

over time:

Cha

nge

in

ody

wei

ght

(kg)

C b

Higher baseline BMI assoceight loss ith liragl tideweight loss with liraglutide

Weight loss was shown to depend significanliraglutide 1.2 mg and 1.8 mg were analysed

Observed mean % weight change from baseline to week 26 by baseline BMI caObserved mean % weight change from baseline to week 26, by baseline BMI caBMI, body mass index; ITT, intent to treat; LOCF, last observation carried forwa

Niswender et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:42–54

ciated with greater ee

ntly on baseline BMI category only when d together (p=0.04)

ategory Pooled data from ITT population LOCFategory. Pooled data from ITT population, LOCFard

Effect of liraglutidEffect of liraglutid)

Total cholesterol

***

elin

e (m

g/dL

**

ge fr

om b

ase ** **

Chan

g

*p<0.05, **p<0.01, ***p≤0.0001 vs. liraglutide 1.8 mg

Pratley. presented at 91st Annual Meeting ENDO 2009, Washing

e on lipidse on lipidsLDL cholesterol

***

***

*

gton DC.

Composite endpoint:no weight gain and n

Liraglutide Liraglutide Exenatide Sitag1.8 mg

(n=1513)1.2 mg

(n=1077) (n=186) (n=

*p<0.0001 vs. liraglutide 1.8 mg; **p<0.001 vs. liraglutide 1.8

SU, sulfonylurea; TZD, thiazolidinedioneZinman et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:77–82

: HbA1c <7.0%, no hypoglycemia

gliptin SU TZD Insulin glargine Placebo

210) (n=447) (n=226)(n=225)

(n=505)

8 mg; ***p<0.0001 vs. liraglutide 1.2 mg

Table 1. The effects of GLP--1 on major organ systems.

Sivaraman S C et al. British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2013;1474651413504119

arGLP 1: LimitacionarGLP-1: Limitacion

Via de administración subcutánea

Coste

Efectos adversos gastrointestinales (e Efectos adversos gastrointestinales (eenlentecimiento del vaciado gástrico)

Difi l d d i l fil d Dificultad para predecir el perfil de pabuena respuesta glucémica y pondera

Falta de experiencia sobre su segurid

Pancreatitis, Neoplasia pancreática ?, p p

nesnes

en relación directa alen relación directa al )

i b d áaciente que obtendrá una al

ad a largo plazo

*.

*European Medicines Agency, EASD, ADA,IDF: avalan el t

arGLP 1: Fenotipo darGLP-1: Fenotipo d

Tratamiento de elección en paciinsuficientemente controlados c(habitualmente metformina) e Icumplen criterios de síndrome m

El j i i óbi l di El ejercicio aeróbico y la dieta soobtener y mantener una mayor este sentido, la dieta hipoglucídeficacia, mejorando la tolerabilid

de elecciónde elección

entes con DM2 con monoterapia MC>30, especialmente si metabólico (NCEP/ATPIII).

f d lon fundamentales para reducción ponderal. En ica ha mostrado mayor dad del fármaco.

A.Nubiola. Av.Diabetol.2012;28(6):131-135

arGLP-1 : Control garGLP-1 : Control g

La DM2 es una enfermedad de alto ride la hiperglucemia, muchos pacientehipertensión arterial, dislipidemia y oaterosclerosis asociados a la hiperinsaterosclerosis, asociados a la hiperins

la enfermedad cardiovascular es la caen estos pacientes. El tratamiento cointerés al ofrecer beneficios adicionahiperglucemia, tales como reducción lipídico y reducción de la presión arte

globalglobal

esgo cardiovascular. Además es tienen obesidad,

otros factores de riesgo de sulinemiasulinemia

ausa mas frecuente de muerte n arGLP-1 resulta de especial les al descenso de ponderal, mejoría del patrón

erial.

sin olvidar DI…….sin olvidar……DIETA/EJERCICIOETA/EJERCICIO

Muchas gracias por sMuchas gracias por ssu atenciónsu atención