estudio de la accion de los fármacos agonistas de los receptores

UNIVERSIDAD COMPLUTENSEDE MADRID

FACULTAD DE VETERINARIA

TESISDOCTORAL

ESTUDIO DE LA ACCION DE LOS FÁRMACOSAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

ADRENERGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTAEL ATIPAMEZOL EN LA ESPECIE PORCINA

Directoresde tesis:

Prof Dr D. JOSE LUIS CASTILLO-OLIVARES RAMOS

Prof. Dr. D. FIDEL SAN ROMAN ASCASO

FRANCISCOJAVIER TENDILLO CORTIJO

1992

2

O. José Luis Castillo-Olivares Ramos catedrático de Cirugía de laFacultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid y O. FidelSan Román Ascaso catedrático de Cirugía de la Facultad de Veterinaria dela Universidad Complutense de Madrid.

CERTIFICAN:

Que O. Francisco Javier Tendillo Cortijo, licenciado en Veterinaria yprofesor asociado adscrito al Departamento de Patología Animal II, ha traba-jado bajo nuestra dirección en el proyecto titulado “ ESTUDIO DE LAACCION DE LOS FARMACOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORESADRENÉRGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTA EL ATIPAMEZOL EN LAESPECIE PORCINA” que ha sido desarrollado en el Servicio de CirugíaExperimental de la Clínica “Puerta de Hierro’, para optar al grado de Doctoren Veterinaria.

Dicho trabajo reúne, a nuestro juicio, las condiciones de originalidad yrigor metodológico necesario para que pueda ser sometido a su lectura ydiscusión ante el tribunal

Madrid a 17 de Mayo de 1992

Fdo: Prof. Dr. jdséTi~1atiIio-Olivares Ramos

Director de Tesis

Fdo: Prof. SanRoman Ascaso

Director de Tesis

3

A mis padres, ¡ni mujer y mis hflas

4

Agradecimientos

5

Deseoexpresarmi agradecimientoatodaslas personasquehancolaboradoen la

realizaciónde estetrabajo,paraellosmi gratitud y amistad:

Especialmenteal ProfesorCastillo-OlivaresRamos,catedráticode Cirugíade laFacultadde Medicinade la UniversidadAutónomade Madrid y directordeestatesis,porsusenseñanzas,amistady apoyoincondicionaldesdemi incorporaciónal ServiciodeCirugíaExperimentalde la ClínicaPuertade Hierro que¿1 dirige,y quiénhahechoposiblequehaya llegadoa realizarestetrabajo.

Al ProfesorSan RománAscasocatedráticode Cirugía de la la FacultaddeVeterinariadela UniversidadComplutensede Madrid, porsuayuday consejosparalarealizaciónde estetrabajo.

Al ProfesorCharlesE. Short, Jefedel Serviciode Anestesiologíay Reani-maciónde la Facultadde Veterinaria de la Universidadde Cornelí (U.S.A.), que fuequienplanteóestaexpenencia.

A los alumnosinternosdel Serviciode Anestesiologíay Reanimaciónde laFacultadde Veterinariade la UniversidadComplutensede Madrid, en especiala AnaMascíasCadavid,porsu trabajoy colaboraciónen la parteexperimentaldeestatesis.

Al Dr. 1. Alvarezpor su colaboracióncomoamigo y profesionaldel ServiciodeCirugíaExperimentaldel Hospital “La Paz”

Al personaltécnicoy auxiliardel Serviciode Cirugía Experimentaldela ClínicaPuertade Hierro, en especialaDoñaRocio Lopez, DoñaAurora Rocha,DoñaMariaSocorrodeAndresy a D.JesusMendez,sin cuyacolaboraciónesteestudionohubierasido posible.

Al Dr. M. SanAndrés,profesortitular de Farmacologíade la Facultad deVeterinaria,por su revisióndesdeel puntode vista farmacológico.

A La Dra 1. Millán del Serviciode Bioestadísticade laClínicaPuertade Hierro,porel diseñoestadístico.

A los laboratoriosSmith-Kline- Beechamque meproporcionaronlos fármacosobjeto de esteestudio.

A todosmis amigosy compañerosde la ClínicaPuertade Hierro y de la Facultadde Veterinariaporsuconstanteapoyoy comprensióndurantetodo el tiempoque hadu-radola realizaciónde estatesis

6

1.Introducción

7

1.1Justificación

8

La aplicaciónde lasdirectricessobreexperimentaciónanimal hadetermi-

nadoun cambiosustancialen la utilizaciónde las especiescomunmenteusadasen la

investigacióncon animales.Estasmodificacionesyase hanproducidopreviamenteen

paisesconmayorpotencialqueel nuestro,traduciéndoseen un incrementoen el em-

pleode especiesanimalesalternativasal perro.

La especieporcinaha sido la quemásseha introducidoen el campode la

experimentaciónanimal en estosúltimos años,siendoen la actualidadla especiede

elecciónenlas queserealizanmuchosmodelosexperimentales.Antes,el perrode re-

cogidaerael animal sobreel quesellevabanacabolos trabajosexperimentales,prin-

cipalmentequirúrgicos.Sin embargo,ahora,su utilizaciónestalimitada, ya que se

pretendeprotegerlos resultadosde las investigacionesque con ellos serealizan,

debidoa queen la mayoríade los casos,setratabadeanimalesquepresentabanun nial

estadode nutrición,parasitadosy poseíanenfermedadesquepodríanalterardichosre-

sultadosal noserlos reactivosbiológicos adecuadosparaestetipo deexperiencias,

aunquesí eranverdaderamenteapreciados,principalmenteporel bajocostequesu uti-

lización representaba.Porestosmotivos,senecesitósu sustituciónporotra especie

queproporcionasea un costeno muy elevadounosbuenosmodelosexperimentales

conlas característicasde normalizacióny control sanitarioadecuado.

La especieporcinapresentasimilitudesconel hombreen susistemacar-

diovasculary gastrointestinal,lo quehacequeprobablementeproporcionenel modelo

másadecuadoparalos estudiossobretrasplantecardíacoy hepático,neonatologia,hi-

pertermiamaligna,etc.

9

El augedela investigaciónquirúrgicaen la especieporcinahapermitidoy

necesitade un constantedesarrolloy conocimientodelas técnicasy fármacosanestési-

cosqueseadministranen los animalesdeestaespecie.Pero,debidoal relativobajo

costede estosanimales,desdeel puntode vistaclínico y comercial,no esposibleha-

cerextensivala administraciónde fármacoso equiposde alto costeen laclínicaveteri-

nariarutinaria,siendoquizáestala causapor la cual,sonlos centrosde investigación

los quepresentanmásavancesen la utilizaciónde nuevastécnicasanestésicasen esta

especie.(TCfldiIlo. 1991)

La respuestaque presentala especieporcina a los fármacos que le son

administradosesmuy variable,inclusobajocondicionesambientalesmuy similareso

idénticas.Estadiferenciade respuestano ha sido estudiadaadecuadamente,y destaca

la importanciaquetienela comprensiónde lasrespuestasfisiológicasy farmacológicas

típicasdel cerdo,de lasque sepuedendestacarporsu frecuencialas queestánasocia-

dasa la inmovilización farmacológicay anestésica;quesonla depresiónrespiratoria,la

apnea,la hipertermiamalignay el síndromede estrésporcino.

Porotra parteseestándesarrollandoenMedicinaVeterinarianuevosy

potentesfármacosparala tranquilizacióny anestesia,peropor los motivosantesindi-

cados,secarecede informacióndesusefectosen la especieporcina.

Este grupo de fármacosse denominaagonistasde los receptores

adrenérgicosa-2 y estánrepresentadospor la xilacina, queaunqueesun fármacoya

clásicoen veterinaria,tieneestructuray actividadagonistaa-2,y por los últimamente

desarrollados,detomidina, usadoprincipalmente en la especieequina y la

medetomidinaadministradaen las especiescaninay felina. Estosfármacospresentan

buenosefectosen relacióna la sedación,analgesiay relajaciónmuscularqueprodu-

‘o

cen,y ademástienenla ventajade quepuedenserantagonizadospor los antagonistas

de los receptoresadrenérgicosalfa-2y cuyoúltimo exponenteesel atipamezol. Estos

agentesfarmacológicosestánsiendoampliamenteestudiadosy utilizados en casi todas

las especiesanimales,perotodavíaesnecesarioconocersus accionesen el cerdo,ya

quela interacciónque podríantenercon los sistemascardiovasculary respiratoriopo-

dríanserimportantes~rlo queesposiblequeseproduzcanmodificacionesen los re-

sultadosde las experienciasquese realicencon estosanimalescuandose les adminis-

tre algúnfármacode estetipo.

ji 1

11

1.2. Antecedentes

12

ASPECTOS FARMACOLOGICOS

Consideracionesgenerales

El sistemanerviosoparasuestudiosehadividido endos panesprincipa-

les: el SMC integradopor el encéfaloy la médula espinaly el SistemaNervioso

Periférico, que a su vez se componedel SistemaNervioso Somáticoy del Sistema

NerviosoAutónomo (Figura 1)

Fig. 1 División del SistemaNervioso(Ocampo-Sumano)

Concepto del Sistema Nervioso Autónomo

El sistemanerviosoautónomosedenominatambiénvisceralo vegetativo

y estárepresentadoporvariosgangliosy plexosqueinervancorazón,vasossanguíneos,

glándulas,órganosvisceralesy músculoslisos. Tieneampliadistribuciónen todoel or-

ganismo y controlalasfuncionesautónomasqueseproducensin controlconsciente

Organización del SistemaNervioso Autónomo

Los componentesmás importantesdel SistemaNerviosoAutónomoen

relacióncon la farmacologíaclínica sonlos hacesnerviososeferentes.Los nerviosautó-

EncéfaloSNC

MédulaespinalSN

SomáticoSNPeriférico Simpático

AutónomoParasimpático

13

nomoseferentessuministraninervaciónmotoraa tasestructurasviscerales.El segmento

eferentedel SistemaNerviosoAutónomoestádividido en doscomponentesprincipales:el

SistemaNerviosoSimpáticoy el SistemaNerviosoParasimpático

Neurotrasmisión y sinapsis

Las neuronasconducenel impulsonerviosoa otra neuronau órgano

efeetory la trasmisióndeeseimpulsoselograatravésde unasinapsis.Estaesunaforma

deconexióndondelos axonesde unaneuronadenominadapresináptica,lleganal soma,a

las dendritaso aambaspartesde unasegundaneurona,llamadacélula postsinápticao a

otracélula efectora.Las terminalesaxiónicasde las fibras presipnápticassedilatan for-

mandolos botoneso terminalessinápticas.Localizadasdentrodel botónsinápticoseen-

cuentranlas vésiculassinápticasquecontienenel neurotrasmisorque seráliberadoen la

hendidurasináptica.El impulsopasasiempreen forma unidireccional,no existiendo

transmisióndesdede la neuronapostsinápticaa la presináptica.

La transmisiónde impulsosen la mayorpartede las sinapsisesde tipo

químico. El impulsoque provienedel axón presinápticolibera unassustanciasque se

unena susreceptoresespecíficosen la superficiede la membranapostsinápticaparade-

sencadenarlos hechosquealteransu permeabilidad.

El transmisorneurohumoralde todaslas fibras autónomaspregangliona-

resy de las fibrasparasimpáticaspostganglionaresy algunasfibrassimpáticaspostgan-

glionaresesla acetilcolina,por lo queestasfibras sedenominancolinérgicas.Las fibras

adrenérgicascomprendenla mayoríade las fibraspostganglionaressimpáticasdondeel

neurotrasmisoresla noradrenalina.

14

SN. SIMPATICO SN. PARASIMPÁTICO SN. SOMÁTICO

F.PREGANOLIONAR

GANGLIO

FPOSTGANOLIONARACETILcOLINA ~.

Fig. 2 PrincipalesNeurotrasmisores(Ocampo-Sumano)

Los términoscolinérgicosy adrenérgicosfueron propuestosoriginal-

menteporDaleparadescribirlas neuronasqueliberanacetilcolinay noradrenalinares-

pectivamente.Más tardeel mismoDalesugierelos términoscolinoceptivasy adrenocepti-

vasparadesignarlas unionessobrelos queactúanlos respectivostransmisors.Sin em-

bargo, estámás generalizadoel uso de los términosreceptorcolinérgicoy receptor

adrenérgico.

Fibras colinérgicas:

LaAcetilcolinaseliberaen todaslas fibras preganglionaressimpáticasy

parasimpáticas,asícomotambiénen todaslas fibras postganglionaresparasimpáticasy en

algunaspostganglionaressimpáticas.Sin embargo,las característicasde los receptores

difierenencadaunade estassinapsis.Los efectosde la Acetilcolina liberadaen las termi-

nalespreganglionaressimpáticasy parasimpáticas,sedenominannicotínicosen virtud de

quelanicotinaestimulaaesosreceptores.A los receptoresde las célulaspostsinápticas,

sobrelos queactúala Acetilcolina,seles conocecomo receptoresmuscarínicos.Las fi-

braspostganglionaresdel sistemaparasimpáticoliberan tambiénAcetil-colina, y sus

efectosen estelugarson reproducidospor un alcaloidedenominadomuscarina,por lo

GANGLIO

ADRENALINADOPAMINA

15

quetalesefectosde la Acetilcolina,seconocencomoaccionesmuscarínicasde laacetilco-

lina.

Algunasfibras simpáticaspostganglionares,comolas queinervanalgu-

nasglándulasy ciertasfibras vasodilatadorassimpáticas,liberanAcetilcolinaenvezde

Noradrenalina.

Fig 3 Fibrascolinérgicas

Fibras adrenérgicas

En la mayorpartede las fibras postganglinaresdel SistemaNervioso

Simpáticoselibera el mediadorquímiconomdrenalina,y a dichasfibras se les denomina

fibras noradrenérgicas;a los receptoresen dondeactúaesteneurotrasmisorseles conoce

comoreceptoresadrenérgicoso noradrenérgicos.Los neurotrasmisoresdel sistemasim-

páticoanivel central,incluyentambiénlaadrenalinay la dopamina,y junto con la nora-

drenalinasondenominadasgenéricamentecomocatecolaminasendógenas.

Colina

Membranapresipnaptica

Ca++acetato

1!circulacior

VVMembranapostsinapticaY

Receptorescolinergicos

Arh AchVVVVV

44

16

Las catecolaminassonalmacenadasen formainacrivadentrode las vesí-

culassinápticasen lastenninalesnerviosasadrenérgicas,y en las célulascromafinesde la

médulaadrenal.Las catecolaminasse sintetizana partir del aminoácidofenilalaninade

maneraconstantemediantemodificaciónenzimática.Despuésde la despolarizaciónde la

fibra postganglionarsehberanlas catecolaminascontenidasen las vesículassinápticas;

aquíseencuentranasociadascon unaproteínallamadacromograninay con ATP. Parece

serqueestaformade almacenamientoesmásdifusible: de lavesículade reservasalenal

citoplasma(reaccióncalciodependiente)en dondepierdesuunión con la cromagranina,y

deaquíselibera haciael espaciosináptico,dondeseuniráasu receptorespecífico.

Fig 4 Receptoresadrenérgicos(adrenoreceptores)

El procesode pasodel gránuloal citoplasmay deaquíal espaciosináp-

tico, ocurretambiéna la inversa,utilizandoenergíaMg++ y Na+. Unavezque la nora-

drenalinaha interactuadocon sureceptor,esmetabolizadaporla catecol-o-metal-transfe-

Fenilalanina

ytirosina

receptoralfa

receptorbeta (+

Metabolitos

inactivos

Adrenalina

17

rasa(COMT) y en el citoplasmalanoradrenalinareasimiladase desaminaporel sistema

de monoaminoxidasas(MAO).

En funciónde la capacidadde las catecolaminasparainducir respuestas

excitatoriaso inhibitorias,sepropusoqueexistíandostipos básicosde adrenoreceptores:

Alfa y Beta;los alfadanlugarpor lo generala unaexcitacióny los betaa unainhibición

exceptoen el corazónen dondelos betaestimulany en el digestivoen quelos alfa inhiben.

La identificaciónde los distintostipos de receptoresadrenérgicosalfay

betacomomediadoresde las diferentesaccionesde las catecolaminasendógenasy sus

análogossintéticosy la subsiguienteclasificaciónfarmacológicade estosreceptoresen los

subtiposbeta-1,beta-2y alfa-1 , alfa-2esla basedel progresoqueseha realizadoen la

comprensiónde la fisiología de los adrenorreceptoresy la consiguienteaplicaciónterapéu-

ticade estosconocimientosen los últimos veinteaños.Sehandescritoúltimamenteotros

subtiposde adrenorreceptoresalfa (alfalA, alfalB, alfalC) (alfa2A, alfa2B,Alfa2C) y

beta(betalA,betalB,beta2B)cuyaclasificaciónestabasadaen la informaciónderecep-

toresendógenosy receptoresdonados.

Los nuevosdescubrimientoscientíficossobrela biologíamoleculardelos

adrenorreceptores,en medicinaquímicay en farmacologíaproporcionannuevoshorizon-

tesparaun conocimientomásprecisode lasaccionesde los fármacos.

18

Anatomía, fisiología y farmacología de los alfa-2 adrenorreceptores.

En los tejidosperiféricoslos adrenorreceptoresalfa localizadosen las

célulasdel músculoliso vascular,regulanla vasoconstricción.Los subtiposalfa-1 y alfa-2

seencuentranen diferenteproporciónen los distintoslechosvasculares(Ruffolo,1988)

(Timmermans1988)• Los alfa-2adrenorreceptoreslocalizadospresinápticamenteregulanla li-

beraciónde noradrenalinade lasterminacionesnerviosas(Lat~ger.1974. 1981)

Se han asignadofuncionesfisiológicasdistintasa los receptoresa-2

adrenérgicoslocalizadosen los tejidosrenal,pancreático,hepáticoy en lascélulasadipo-

sasy trombocíticas.(Tabla 1)

LOCALJZACION FUNCION

Tejido adiposo Inhibición dela lipolisis

Sistemaendocrino:

Adenohipófisis

Rifion

Estimulaciónde lahormona

Inhibición de liberaciónde renina

Pancreas Inhibición de liberaciónde insulina

Reducepresiónintraceular

Plaquetas Agregación

Terminacionesnerviosas

Gangliossimpáticos

Músculo liso vascular

Inhibición dela trasmisión

Hiperpolarización

Contracción

Tabla 1. Funcionesfisiológicasasociadasconriférico.(Mc. Donald, 1988)

los alfa-2 adrenoreceptoresa nivel pe-

Ojo

19

En el sistemanerviosocentral los adrenorreceptoresalfa-2 regulanla li-

beraciónneuronalde noradrenalinay de otrosneurotransmisoresy estáníntimamenteliga-

dosa la regulacióndel flujo simpático,la regulacióncardiovasculary endocrina,el nivel

derespuesta,emociones,conocimientoy recepeióndel dolor. (Tabla2)

LOCALIZACION

Terminalescentralespresinápticasadrenérgicas

Terminalespresinápticascolinérgicas

Terminalespresinápticasserotoninérgicas

Gangliossimpáticos

Terminalescentralespostsinápticasadrenérgicas

Autorreceptoressomato-dendríticascentrales

NA

AcH

de 5HT

FUNCION

Inhibición deliberaciónde

Inhibición deliberaciónde

Inhibición de liberación

Hiperpolarización

Hipotensión,bradicardia,sedación,

analgésia

Inhibición del impulso

Tabla2. Funcionesfisiológicasasociadascon los alfa-2receptoresen el SNC

La adrenalina,noradrenalinay otrascatecolaminas,liberadasde la mé-

dulaadrenal,alcanzansus lugaresde acciónen el lechovasculary tienenun accesoredu-

cido a las estructurasextravasculares.

Las neuronasnoradrenérgicascerebralestienenunadistribuciónestructu-

ral específicay han sido consideradascomo “conductores”que trasmitensusseñales

desdesusterminales,mediantela liberaciónde noradrenalinacomotransmisor.En fisio-

logía estavisión de la transmisiónde impulsosestáaceptaday los sistemasfuncionales

sonclasificadosde acuerdoa su transmisorquímico.

20

Despuésde launión con el receptor,los compuestosquímicosexógenos

puedenteneractividadesdiferentes:

- Agonistastotales: aquellosqueinducenunaactivaciónmáxima

en la respuesta,esdecirtienenalta afinidadporel receptory altaactividad intrínseca

(eficacia).

- Antagonistastotalesque soncapacesde inhibir las respuestas,

presentandoaltaafinidadpor el receptorperosin eficacia.

- Agonistasparcialesquetienenrelativaafinidadporel receptor,

perotienen relativaeficacia.

La clasificaciónfarmacológicaactualde los adrenorreceptoresestábasada

en lapotenciarelativade los agonistasy la afinidadrelativadelos antagonistascomocri-

tenoparala identificacióndel receptor.

HacecuarentaañosAhlquisth(Ahlquisth, 1948) proponela división de los

receptoresmediantelos efectosde las catecolaminasen diferentestejidosen dossubtipos

alfay beta.

La potenciarelativade quinceaminassimpaticomiméticasparaproducir

lipolisis, estimulacióncardiacay relajaciónde la musculaturalisa y bronquialdetermina

que los adrenorreceptoresbetaseandivididos en los subtiposbetal y beta2.

Los adrenorreceptoresalfa fueronen un principio clasificadosen dosca-

tegoríasalfal- y alfa-2 basándoseen su localizaciónanatómicay funciónfisiológica. En

21

estaclasificaciónlos alfal son los clásicosreceptorespostsinápticosque medianla vaso-

constriccióny otrosefectossimpáticosalfaadrenérgicos,mientrasquelos adrenorecepto-

resalfa-2 queestánlocalizadospresinápticanientesonautorreceptoresinhibidoresqueres-

pondena lapresenciade noradrenalinaen el espaciosinápticoe inhiben la posteriorlibe-

racióndel neurotrasmisor(L~ger 1974) Sin embargo,estudiospostenoresrevelaronla

existenciade receptorespostsinápticosalfa2en diferentestejidos. La clasificaciónfue

posteriormentedesarrollada(S~rke1981) usandola potenciarelativade los agonistasy en

particularla relativaafinidadde los antagonistas.Posterioresexperienciasdemostrar~’n la

existenciade adrenorreceptoresalfa-2postsinápticosen algunostejidos,con lo quela cla-

sificaciónanatómicapierdesuvalidez.

Fig.6 Subgruposde adrenorreceptores

Los betaadrenorreceptoresactúanatravésdela activacióndel Adenilato

ciclasaqueaumentalos nivelesde AMP cíclico,Los alfa-I adrenorreceptoresaumentanla

cn~

A

111

al a2

22

movilizacióndel calcio intracelular.El mecanismode los adrenorreceptoresalfa-2 puede

serdiferenteen diferentescélulas:regulandolos canalesdelcalciovoltajedependienteen

las células musculareslisasy en las neuronasperoen algunascélulas actúandisminu-

yendoel AMP cíclico. (De Langen1980, Exton 1985).

Regulación de la liberación de transmisoresalfa y beta

LaNoradrenalinaescapazde inhibir su liberacióna travésde los recepto-

resalfa-2 presináticos.Esteefectolocal regulade formasimilar la cantidaddetransmisor

liberadoporlos impulsoseléctricostransmitidosa lo largode lamembrananeuronalhacia

la terminaciónnerviosa(Langer,i974) Esto Ultimo ocurrecon la mayoríade los neuro-

transmisoresde las diferentesneuronas.La regulaciónpresipnápticano selimita a la au-

toinhibición porel propio transmisorneuronal. En principio hay tresfuentesadicionales

de regulaciónque seseñalanen la figura7

23

Figura7: Fuentesde regulaciónpresináptica

1.- Mediadoresformadoslocalmenteen los tejidosposterioresa la unión. puri-

nas,prostaglandinas,histamina...etc

2.- Otros neurotransmisoresde las neuronasadyacentesAcH queinhiben la libe-

racióndela Noradrenalina

3.- Sustanciasquellegana los tejidosdesdela sangre.hormonas,catecolaminas

circulantes,fármacos

24

USOS TERAPEUTICOS DE LOS FÁRMACOS ADRENERGICOS ALFA2

ADRENERGICOS

Perspectivashistóricas de los receptoresalfa-2

Las accionesde la adrenalina,hormonaadrenaly neurotransmisorcentral

y de la noradrenalina,neurotrasmisorcentraly periféricosimpáticoestánmediadospor

los receptoresalfa-E alfa-2y por los adrenorreceptoresbetaadrenérgicos.Ensuma,exis-

tenunagran variedadde fármacosqueproducensusefectosal interaccionarcon estosre-

ceptores.

Los agentesagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2, la cío-

nidina y el guanabenz~hansidoutilizadosparael tratamientode la hipertensión.Tambiénla

clonidinasehausadoaplicandolalocalmenteparael tratamientodel glaucoma.El míanse-

rin, fármacoantagonistade los receptoresadrenérgicoalfa-2esun efectivo fármacoanti-

depresivo.La utilidad de otros antagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2 esta

siendoobjeto de un intensoestudio.Recientementelos agonistasalfa-2handemostradosu

capacidadparamejorarlos defectosconigtivosquepresentanlos primatesno humanos

seniles,lo que sugierequeestosfármacospuedenayudaren el tratamientode pacientes

con la enfermedadde Alzheimer (Amsten,1985)

Durantelos últimos 15 añosse hanrealizadoimportantesprogresosen el

conocimientode los receptoresalfa-2adrenérgicos.Uno de los inconvenienteses,quege-

neralmenteseha realizadoel estudiode la unión al receptory el estudiodel mecanismo

bioquímicode accióndeunamaneraindependientey más rápido que el estudiode sus

funcionesfisiológicas.Si bienestaclaroquela densidadde los receptoresalfa-2estaregu-

ladaporvariosfactores,esnecesarioun buenconocimientodela significaciónfisiológica

25

deestaregulación.Ladeterminaciónde la secuenciaprimariade los receptoresadrenérgi-

cosalfa-2desdeel cDNA puedeservir paramejorarestehecho.

El fármacoprototipodelos receptoresagonistasalfa-2clonidina,seha

usadoparael tratamientode la hipertensión,profilaxis de las migrañasy comopaliativo

del síndromedeadicciónen los pacientesadictosa la heroína.(RUdd1985). Muchospacien-

tesutilizan clonidinacomoagenteantihipertensivo;peroseha descritoqueproduceefectos

soporíferos,aunqueesto pudieraserutilizadocon fines terapéuticos.Los efectosque so-

bre el SNC producela clonidinapuedenserutilizadosen el tratamientode la ansiedadpa-

tológica, comounaalternativaa las benzodiacepinas,apareciendoasíquedosisbajasde

agentesagonistasalfa-2 poseenverdaderaspropiedadesansiolíticasen el hombre.

(HoehnSaric11981,Redmond1982)

Alfa-2 adrenorreceptoresy anestesia

El interésactualen el usode los alfa-2agonistasadrenérgicosenaneste-

siología vienedadopordosobservacionesclínicas:primero,quelas accionesde laxila-

cinausadaen veterinariadesdehacemuchotiempocomoanalagésico-sedante,sondebidas

ala activacióndelos receptoresadrenérgicosalfa-2 (Clough i9Si).; y segundoporla obser-

vacióndequela clonidinapotenciala anestesiacon halotanoen conejos.Q<aukinen1979)•

El usode clonidinacomopremedicaciónantesdela anestesiageneralcon

halotanoy otrosagentesanestésicosvolátiles ha sido investigadoen animalesde ex-

perimentacióny en el hombre.La clonidinareducelas dosisde anestésicosinhalatorios

necesariasdeunaformaclaraen varios modelosanimales.(BIOOr 1982)Bloor observoque

el uso de 5-20pg/Kg reducela ConcentraciónAlveolar Mínima de halotanoen un 40-

50%. En otraexperiencia(Ma~ 1987) secompruebaque el usodeclonidinareduceen un

26

40% la CAM del halotaneen la rata. En el hombrela clonidinaadministradaanteso du-

rantela anestesiageneralreducesignificativamentela dosisde otros fármacosanestésicos

(barbitúricos,analgésicosnarcóticosy anestésicosvolátiles)contribuyendoa mejorarla

estabilidadhemodinámicadurantey despuésde la cirugía,atenuandola respuestasimpá-

tico-adrenala los estímulosnocivosque seproducendurantela anestesiay la cirugía

(Ohignone 1986, 1987, Flacke 1987, Longnecker1987, Orko 1987), Una partede la reducciónen la

dosisde anestésicospuedecontribuira la inhibición selectivade estímulosnocivosanivel

espinal.(Fleetwood 1985. CaIvilIoi986)

Las propiedadesansiolíticasy sedantesde laclonidinadebenserconside-

radascomo ventajasquefavorecensu usocomoagenteparalapremedicación(Flacke1987>

presentándosecomoefectocolateralla apariciónde bradicardia(Racke1987,Orko 1987)

El mecanismopor el cual los agentesagonistasde los receptoresalfa-2

adrenérgicospotencianlos efectosde los agentesanestésicosvolátilesno estátodavíamuy

claro,dehechotodavíano estáclaroel mecanismode acciónde los agentesanestésicos

volátiles.Pareceserqueel halotanoactivade unamanerareversiblelos canalesde K+

causandohiperpolarizacióny depresiónde la excitabilidadneuronal(NicoIl 1982) . Los

agentesagonistasalfa-2 producenaumentossimilaresdeK+ inhibiendola conducción

neuronal(Aghajanian1982,Noril’ 1985) aunqueutilizandotipos distintosde receptores,hecho

quesedemuestrapor la inutilidad de los antagonistasalfa-2 pararevertir la anestesiacon

halotano(Bloor 1982)

Adrenorreceptoresalfa2 y nivel de respuesta

El nivel de respuestacomprendeactivaciónmotora.El aumentode la re-

actividaden diferentesregionescerebralesva acompañadopor respuestasautónomas,

27

comosonel aumentode la frecuenciacardiacay respiratoriay dela presiónarterial,y esel

resultadode la estimulaciónexterna.

Electroencefalográficamenteel estadode alertaseobservacomounade-

sincronizaciónde laactividadcortical. Estoestareguladopor variosmecanismoscerebra-

les, queincluyen la formaciónreticularquemástardefue dividida en areasconacciones

específicas.Estasareaslocalizadasen el tallo cerebralrecibeninformaciónsensorialy au-

mentanel nivel de respuestacerebralparatrasmitiríaal cerebroanterior(Neocortex,gan-

glios basales,sistemalímbico) víatálamo.

Algunosnúcleosdentrode la formaciónreticulartienenproyeccionesdi-

seminadashaciael cerebroanteriory atravésde estasproyeccionessemodulasuactivi-

dad,aumentandola recepciónsensorial,conscienciay respuestamotora.

El nivel de respuestasedefinecomola reactividaden las regionescere-

bralespor las cual estas,puedenreaccionarnormalmenteaestímulosexternoso internos.

La regulación del nivel de respuestase realiza a través de varios sistemasparalelos que

utilizan diferentesmediadoresquímicos.

La sedaciónesunadisminucióndel nivel de respuesta,cuandoestase

producedisminuyeel comportamientoespontaneoy las reaccionesalos estímulos.En un

animalsedadola trasmisióndel dolory las reaccionesfrentea esteestánatenuadas,por lo

queesdifícil discernirsi la analgesiasedebeaun verdaderobloqueode los canalesdel

doloro a unadisminucióngeneraldel nivel de respuesta.

El nivel de respuestaesmásalto debidoa los mecanismosnoradrenérgi-

cos, dopaminérgicose histaminérgicos(Monti.1982,Lin 19~).La trasmisiónserotoninérgica

28

y colinérgicajuegantambiénun importantepapelen la regulacióndel nivel derespuesta.

Varios neuropéptidospuedenactuartambiéncomomoduladoresen conjuncióncon los

trasmisoresclásicos.

Debidoal hechode quelas lesionesneonatalesen estazonano conducen

a grandescambiosen el nivel de respuestaen el momentodela lesióno desuvida poste-

rior, sepodriadeducir, quela manipulaciónfarmacológicadeuno solo de estossistemas

de trasmisiónnoperjudicariagravementelos mecanismosde alerta.Los antihistaminicos

Hl producen sueñoy los antagonistas de los receptores de dopamina pueden inducir

sueñocuandoseadministraen elevadasdosis(mecanismodeacciónde los neurolepticos).

Es un hechoquelos agonistasalfa-2inducensedacióny analgesia.La sustanciaclásica

clonidinainducesedacióndosisdependienteen diferentesespecies(KIeinIogeI. 1975,Putkonen

1977), la xilacina(Hsu 1981)otro agonistade los receptoresadrenérgicosalfa-2 esamplia-

menteutilizadaen veterinariaporsu potenteacciónsedante.

La acciónsedantede los fármacosagonistasde los adrenorreceptores

alfa-2tras suadministraciónsistémica (Cedarbaun1976)o microinyección(Cedarbaun,1977,De

Sarro1987)sesueleatribuir a su capacidadparaactivarlas neuronasdel Locus coeruleus

(LC) que estásituada en la parte baja del tallo cerebral. Esteefectosebloqueapor los an-

tagonistasde los adrenorrecptoresalfa-2 comoel piperoxan(Aghajanian,1977) Pareceser

quelas neuronasdel LC estánsujetasa un mecanismode controlinhibitorio mediadopor

los receptoresalfa-2.

La estimulacióneléctricadel LC conduceal estadode alerta,y debidoa

queel estímulosensorialprincipalmenteel dolor, activalas neuronasdelLC (Korff,i974), el

conceptode un sistemade activaciónreticularascendente(Momzzi,1949) estárepresentado

porel LC. La clonidinaadministradaporvíaintravenosareducela activaciónespontanea

29

del LC perotambiénla respuestaaéstimulossensoriales,mientrasquelos antagonistasde

los adrenorreceptoresalfa-2tienen el efectocontrario.

No existecontrolvirtual del cerebroanteriorsobreel LC y por lo tantoel

aprendizaje,memoriay emocionescomola ansiedadno puedeninfluir en la reactividaddel

LC <A~on-Jones1987)• El LC tiene prolongacionesdiseminadashaciael cerebroanterior

(Moore1979)y su estimulaciónaumentael contenidodel AMP cíclicoen la cortezacerebral

(Korf, 1979). La aplicacióndirectade noradrenalina(Quach,1978)o metoxamina(agonista

alfal) sistémicaaumentalos nivelescorticalesde AMP cíclico, efectoqueescompleta-

mente bloqueadopor la clonidina. En el sistemalímbico, sin embargo, los receptoresno-

radrenérgicosquemedianel aumentodel AMI” cíclico, no sonlos receptoresalfatípicosy

las respuestasestimuladorassonbloqueadasporel propanololqueesun betabloqueante

(Mobley ,1979)

Los receptoresalfa 2 seencuentranen las terminacionespresipnápticasde

las neuronasnoradrenérgicasy otrasneuronas.La liberacióndenoradrenalinade las ter-

minacionesnerviosasinhibe estasterminacionespormediode un mecanismode autorre-

ceptoresinhibitorios quepuedenserbloqueadosporbloqueantesalfa-2comoel piperoxan

(Cedarbaunt1976)o porla yohimbina, perono porbetabloqueantes.Laclonidinay los com-

puestosafines a la midazolinadisminuyenel intercambiode noradrenalinaen el

SNC.(Anden,1970), esteefectosedebeevidentementea los adrenorreceptoresalfa-2ya que

estasaccionesson contrarrestadopor la yohimbina,el piperoxany la tolazolinaperono

por el antagonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-2,prazoxin(Fajnebo,197i,Starke

1973)• La administraciónde yohimbinainduceal estadode alerta(1~~iPavuoñ,1980), aparen-

tementeporquehberaa las neuronasdel LC y a las terminalesdopaminérgicasde la au-

toinhibición producidaporla noradrenalinaendógena.

30

Existe tambiénevidenciade la existenciade receptoresalfa2 postsinápti-

cosde altaafinidadenlas neuronasde la cortezacentral.Estosreceptorespostsinápticos

puedenmediarla inhibición de la actividadcorticaly disminuirla atención.La disminución

de la noradrenalinadel cortexfrontal en la ratadisminuyela capacidadparacentrarla

atención(Mason1980)

Los mecanismosde los receptoresde membranahan sidomuyestudiados

comomediadoresde la anestesiageneral.La anestesiasehaasociadosiemprea cambios

enla fluidez y solubilidadde la matrizlipídicadela membrana.Seaumentaríanbastante

las posibilidadesde controlarla anestesia,si se pudierandesarrollaranestésicosgenerales

con accionesespecíficasanivel de receptores.Estosfármacospreferentementeseenfoca-

ríanhaciareceptoresquesesituaranen estructurasdel cerebroanteriorque intervienenen

el nivel de respuesta,como los receptoresde adenosina(PhiIlis 1981) o los receptores

adrenérgicosalfa2.

Se ha descritoen la ratauna interacciónentrelos mecanismosnora-

drenérgicosy de la anestesiacon barbitúricos(Mason,i980)~ El bloqueode los receptores

betaadrenérgicosaumentael tiempode sueñodespuésde los barbitúricos.Seobservóque

estono eradebidoa las propiedadesestabilizantesde lamembranasinoaun bloqueoes-

pecíficode los receptoresbeta-2.Es muy posibleque posterioresinvestigacionessi-

guiendoestalineapuedanconduciraconceptosnuevossobrela induccióny recuperación

anestésica.

31

Mecanismos moleculares de la acción anestésicade los agonistas

de los receptoresadrenérgicosalfa-2

Recientesinvestigaciones,describenlos mecanismosmolecularesdel pa-

pel de estosreceptoresen la acciónanestésica.Parecequela capacidaddelos agonistasde

los adrenorreceptoresalfa-2 paradisminuir las necesidadesde los anestésicos,estárela-

cionadacon susefectosde inhibidorescentralesde la neurotransmión(Maze 1987) Esta

afirmaciónsebasaen el papelreguladorde la neurotransmisiónnoradrenérgicaen el

gradodeanestesia(Mueller,87,.Johnston,75)• Sin embargo,esposibleunanuevaexplicación

paralasaccionesanestésicay analgésicade los agonistasalfa-2.

La reduccióndelas necesidadesde anestésicosvolátilestrasla utilización

deAzepexole,agenteselectivoagonistaalfa-2,seproducede maneradosis-dependiente,

llegandoinclusoadisminuir el 85% de la CAM del halotano(M~e.1988)~ La acciónde re-

ducciónsobrela CAM delazepexole,puedeserbloqueadacon idazoxan(antagonistaalfa-

adrenérgico),perono porla naloxonaun antagonistade los receptoresopiáceos.Ladis-

niinucióndosis-dependientede la noradrenalinacirculantequeseproducepor laadminis-

tracióndel azepexoleno parecesersuficienteparaproducirunadisminuciónde la CAM en

un 85%, ya quela interrupciónde todoslos caminosnoradrenérgicoscentralessolo re-

duceen un 40%la~ Roizen, 1978)

La administraciónde medetomidinaproducetambiénunareducciónen la

CAM del halotano(VickerY.1988). Igualmente,lautilizacióndedexmedetomidinaen ratas

disminuyede maneradosis-dependientela CAM anestésica.

En un estudiorealizadoparadeterminarlos mecanismosen los caminos

monoaminérgicosmediadospor laacciónde la dexmedetomidinaen ratas,los animales

fuerondepleccionadosde catecolaminascentralescon DSP-4o 6-hidroxidopamina.Estas

32

rataspresentaronuna CAM un 40% másbajaquela del grupocontrol,perodespuésde la

administracióndedexmedetomidina,seproduceunadrásticareducciónde nuevoendicha

CAM. Estosdatossugierenquelos mecanismosquemedianen la reducciónde la CAM

porla administraciónde agonistasalfa-2 puedenserdebidosa factoresde los receptores

presinápticosalfa-2en las neuronasnoradrenérgicas.(SeSal.1988>

La dexmedetomidinaproduceun efectohipnótico dosis-dependiente.

Usandoantagonistasde los receptoresadrenérgicos,se establecela implicaciónde los

adrenoreceptoresalfa-2centralesen estaacciónhipnótica,quenoestamediadaporlos re-

ceptoresadrenérgicosalfa-2 periféricosu otrosadrenorreceptorescentrales(Aan¶~d989) La

dexmedetomidinatiene efectohipnótico. Las propiedadesanestésicasde ladexmedetomi-

dinasondebidasa la selectividadporel isorreceptor(alfa-2C10o alfa-2 C4) (Regan.1989)

Los mecanismosmolecularesde analgesiay anestesiageneralson desco-

nocidos.Los agonistasadrenérgicosalfa-2representanunanuevaespeciede agenteship-

noticos-anestésicosdebidoasu selectividadpor lugaresespecíficosdeunióny a los sis-

temasrecientementedescritosde la trasmisiónde laseñala travésde lamembranaporel

cual, estoscompuestosejercensus respuestasbiológicas.Estascaracterísticashanfacili-

tadounacaracterizaciónsistemáticade los compuestosmolecularesinvolucradosen la ac-

ción anestésicade los alfa-2agonistas.(Fig.8).

33

Fig.8: Mecanismopropuestode trasmisión de la señala travésde la membrana,

medianteel cual los agonistasalfa-2ejercensu acciónanestésica:

El agonistaadrenérgicoalfa-2seuneal isorreceptorpostsinapticoalfa-2-

C4. Lo queinduceun cambioen la conformaciónen la toxina pertussis(PTX), proteina

sensiblea unirsea un nucleotido de guanina(G-Proteina),de tal forma que el GDP

(guanosin-difosfato)unido en la subunidadalfa de estaO proteinaessustituidoporel

GTP(guanosin-trifosfato).Estauniónregulael canalsensitivo4 aminopiridina,biendi-

rectamenteatravésde la Oproteinao indirectamentepormediodeun cambioen laactivi-

dadde un enzimaefectorquecambiael contenidointracelularo la actividadde un segundo

mensajeroque regulaunacascadabioquímicaquemodulael canal iónico de la4 aminopi-

ridina.

Agomsta4-AP ionsensitvo

xl

Agonistar

o20 mensajero

34

Dolor

Laclonidinay la xilacinatienen efectosantinociceptivosquesoncontra-

rrestadosporelantagonistade los adrenorreceptoresalfa-2idaxozan(Nolan,1987) En otro

estudioseencontróque tanto los agonistasalfa2comolos alfa 1 sonantinociceptivosy

sus efectossonbloqueadosporel antagonistaalfa-2 idazoxany por el antagonistaalfal

WB 401 respectivamente(Hayes,1986)

La conclusiónde estostrabajosesquetanto los receptoresalfa-1 como

los alfa-2puedencontribuir en los efectosanalgésicosdelos compuestosnoradrenérgicos,

mientrasqueen el mismoestudiosevio quesolamentelos agonistasalfa-2inducenseda-

clon.

La noradrenalinainhibe la trasmisiónde los impulsos nociceptivos

cuandoseaplica iontoforeticamenteen las intemeuronasdel astadorsal (Belcher, 1978)o

topicamenteen la médulaespinal (Reddy,1980) Enlaovejala clonidinaintratecalbloqueala

trasmisióndel dolor, hechoque escontrarrestadoporel antagonistaalfa-2idazoxan,pero

no porel antagonistaalfa-1 prazoxino por lanaloxona,lo queindica que esteefectoesta

mediadopor receptoresalfa-2y no porlos receptoresopiáceos(Eisenach.1987)•

Las neuronasdel LC proporcionanun impulsodescendentehaciael asta

dorsal y puedenserresponsablesde la analgesiamediadaporlos receptoresalfa. El LC se

activaporestímulosdolorosos(Korf. 1974), la estimulacióneléctricadel LC induceanalge-

sia (MargaIit.1979)porunainhibiciónde las neuronasdel astadorsal

Mientrasque laanalgesiainducidaporla estimulacióndel LC puedeser

antagonizadaporla naloxonaindicandola intervenciónde encefalinaso mecanismossimi-

lares(Margalit, 1979*), la inhibición de las neuronasdel astadorsalproducidaporla estimu-

35

¡acióndel LC no estainfluenciadapor la Naloxona.A nivel espinalel control del dolor

mediantelos mecanismosnoradrenérgicosy opiáceossonindependientesuno del otro.

El controldescendentede la trasmisióndel dolor por la 5-hidroxitripta-

mina de las neuronasdel núcleodel rafees bienconocido.La administraciónde noradre-

nalina en el rafe cerebralinhibe la proyecciónde las neuronassobreel astadorsal.

(Behbehani,1981) La administraciónde fentolaminadisminuyela trasmisióndel estímulo

nonioceptivo.Estoimplica quehay unareacciónantagónicaentrela noradrenalinay la 5-

hidroxitriptaminaanivel del tallo cerebral,mientrasquetienenacciónsinérgicaa nivel de

lamédulaespinal.

Efectos regulados por los receptoresadrenérgicoscentrales

La estimulaciónde los receptoresalfa-2 adrenérgicosde la médula

ventrolateral inducela disminucióndel tonosimpático,lo que semanifiestacomo una

reducciónde la presiónarterialacompañadade bradicardia(Schmitt,1971, Kebinger1978,Van

Zwieten 1983) Los estudioscuantitativosde la relaciónestructura-actividadhandemostrado

unaexcelentecorrelaciónentrela potenciade los agonistasde los receptoresadrenérgicos

alfa-2y la reducciónde la presiónarterial

La administraciónintravenosade los agentesagonistasdelos receptores

adrenergicosalfa-2produceunarespuestapresorainmediataqueestácausadapor laesti-

mulaciónde los receptoresadrenérgicosalfa-1y alfa-2periféricosarteriales(Ruífolo, 1982)

Estarespuestasehaobservadotambiénen el hombretrasla administraciónintravenosade

clonidina(Onesti.1971), Estarespuestageneralmenteesde cortaduracióny estáseguidade

unahipotensiónque esel resultadode la estimulacióna nivel centralde los receptores

adrenérgicosalfa-2. En cuantoa la frecuenciacardiaca,estadisminuyeinmediatamente

despuésde la administracióny continuareducidadurantetodoel tiempode accióndelfár-

36

maco.Si estees administradodirectamenteen el sistemanerviosocentral , la respuesta

presorano seobserva(RUffoIO.1982a,b),La bradicardiaasociadacon laaccióndelos agentes

agonistasde los receptoresalfa-2,puederesultaren partedesuacciónperiféricapresináp-

tica enel corazón(Drew, 1976,Misu, 1982)

A la vezquela administraciónde fármacosagonistasde los adrenorre—

ceptoresalfa-2reduceel tono simpático,puedenaumentarel tono parasimpático.Estose

ha demostradocon la potenciacióndel reflejo de bradicardiainducidaporla administración

intravenosade un agentepresorcomo la angiotensinaII (Kobinger,1978,Connor,1982) Esta

acciónrequierela penetraciónde los agentesagonistasalfa-2 en el SNC (Kobinger.1978),

perosulugardeacciónpreciso,no hasidotodavíaestablecido(Gillis, 1985)

Los receptorespostganglionaresalfa-2estánpresentesen las fibras lisas

vascularesarteriales,lo que sehademostradoevidenciandola respuestavasoconstrictora

producidapor laadministraciónintravenosade fármacosagonistasdelos receptoresalfa-

2. Estarespuestaestáproducidapor la altaselectividaddelos agonistasde los receptores

adrenérgicosalfa-2comoel B-HT 920, B-HT 933 y UK 14,304 y esbloqueadacompeti-

tivamentepor los antagonistasselectivosde los receptoresadrenérgicosalfa-2comosonla

rauwolscinay el idazoxan.Perosin embargo,el prazoxin,un antagonistaselectivode los

receptoresadrenérgicosalfa-1,escompletamenteineficazparael bloqueode estaacción

(Beraley, 1977. Docherty,1979,Drew,1979)

La activaciónde los receptoresalfa-2produceefectoscomo son: seda-

ción,analgesia,disminuciónde la ansiedad,hipotensión,bradicardia,hipotermia,in-

hibición de las funcionessecretorasy motorasdel tractogastrointestinal

El importantepapelquesobrela regulaciónde la vigilanciade las neuro-

nasnoradrenérgicasen el Locus Coeruleusesmuy conocido(Stem~rg,1986)~ Los ago-

37

que sehademostradoen variasexperienciasusandodiferentesestímulosdolorosos

(Paalzow1982)

Los lugaressensitivosnoradrenérgicosrelacionadoscon laanalgesiahan

sido localizadosen lamédulaespinaly en los centrossuperioresincluidoel locuscoe-

ruleus(Stemberg1986) El locuscoeruleusreciveinervacióndirectamentede las rutasdel

dolor en lamédulaespinaly en los núcleosnerviososcraneales.

Los mecanismoscentralesnoradrenérgicos,especialmenteel hipotálamo

esimportanteen el controlde la temperaturacorporal.Los agonistasalfa-2producen

hipotermiadosis-dependienteen rata (Livingston 1984,Virianen1985)

Los adrenorreceptoresalfa-2regulannumerosasfuncionesgastrointesti-

nalesincluyendola motilidad intestinaly la secrecióngástrica.Estasrespuestasestán

mediadaspor los adrenoreceptoresalfa-2 localizadosen las terminacionesnerviosas

colinérgicasperiféricasy en el cerebro.La activaciónde los receptoresinhibe la libe-

racióndeacetilcolina(DíJoseph.1984)

38

Perfiles farmacológicosde la xilacina

39

Químicamentela xilacinaes: Clorhidratode 5, 6-dihidro-2 (2,6-xilidino)

(dimetil - fenilamina) - 4H - 1, 3-tiacina

Farmacológicamentela xilacinaseclasificacomofármacoanalgésicoy

sedante.Presentaalgunascaracterísticassemejantesa la morfina, pero no produce

efectosexcitatoriossobreel SNC. Estudioselectroencefalográficossugierenqueeste

fármacoactivalos alfa-adrenorreceptorescentrales.

La xilacinaesun agentealfa-simpaticomiméticocon potenteacciónanti-

nociceptivao analgésicay comosu efectoesantagonizadoporla yohimbinaqueesun

agenteantagonistade los receptoresalfa-adrenérgicos,pareceque estefármaco

CH3

CH3

NH

Fig.9 Estructuraquímicade la xilacina

40

ejerceaquísus principalesacciones, aunquesuafinidad por los receptoresalfa-2

adrenérgicoses100 vecesmenorque la detomidina(Vi~nen, 1985)

La xilacinaproduceunamarcadareducciónen la motilidadde propulsión

del intestino (Adams, 1984,Roger,1987.Rutkowski,1989) inducehiperglucemia<Angel.1988),

efecto queestamediadopor la estimulaciónde los receptoresalfa-2localizadosen las

células betapancreáticas,las cualesinhiben la secreciónde insulina.

La xilacina aumentael volumen de la diuresis,ocurriendoel máximo

flujo entreel minutotreintay sesentadespuésde su administración.

Laadministraciónde xilacinaalterala termorregulaciónproduciendoun

aumentotransitoriode la temperatura.Tambiénaumentael tono uterinoenhembras

aunqueno ha sido demostradoqueproduzcaabortos(Ratila, 1988)

Se metabolizaen el hígadoy susmetabolitosseexcretanpororina(G~ia

Villar, 1981)~ La administraciónintravenosaproduceunosrápidosefectos,debidoa su

alta afinidadlipídicay rápidaentradaen el cerebro.El picode efectoseobtienealos3-

5 minutos y la semividaen plasmaesaproximadamentede45 minutos

La xilacinatambiénoriginarelajaciónmuscularporinhibiciónde la tras-

misión intraneuronalde impulsosanivel centraldel SNCy presentaefectoeméticoa

travésde un efectoestimulantedirectosobreel centroemético

41

Perfiles farmacológicosde la detomidina

42

Las interaccionesde la detomidinasobrelos adrenorreceptoresha sido

estudiado“in vitro” utilizandopreparacionestisularesaisladasy metodologíade unión a

los receptores.

Ladetomidinaesun compuestoconpotenteafinidady altaselectividad

por los adrenorreceptoresalfa-2, quecombinasualtasolubilidadlipídica consiguiendo

unarápidapenetraciónen cerebro,esrápidamentemetabolizadaen metabolitosinactivos,

siendoladuraciónde suaccióndosis-dependiente

Seha vistoque la estimulaciónporla detomidinade los receptoresalfa-2

en el cerebro,inducenun modelocaracterísticode respuestasfarmacodinámicasqueinclu-

yen sedación,analgesia,bradicardiae hipotensión

Fig. 10 Estructuraquímicade la detomidina

43

El efectomásaparentedeestefármacoesla facilidadparaproducirseda-

ción y disminuir el nivel devigilancia. La sedaciónque produceladetomidinahasido

cuantificadamediantemodelosanimalesclásicos,comoporejemploel alargamientodosis

dependientedel tiempode anestesiainducidopor barbituricosen ratones(Virtannen,1985)

La detomidinatienepotentesefectosantinoci4ceptivos,dosisdependien-

tesenmodelosexperimentalesen los quese utilizan distintosestímulosdolorososen ratas

y ratones.

Estudiosparala determinacióndel poderanalgésicode estefármacoreali-

zadoscon ratonesdeterminanquedosisde 30 pg/kg inducenrespuestaspositivasen la

inhibición del test de Kosterdel ácidoacético(MacDonald,1989), aunqueun problemaim-

portanteen estaspruebasesla dificultadparadistinguirentrela verdaderaanalgesiay la

incapacidadde reaccionaral estímulodoloroso.Aunquecon las dosisque aumentanel

umbralnoc4ceptivono semanifiestansignosde depresión,lo que indicaqueseproduce

unaverdaderaanalgesia

Todoslos agonistasalfa-2inducenun patróndecambioscaracterísticos

en el sistemacardiovascular, bajasdosisde Detomidinadisminuyenla presiónarterial y

la frecuenciacardiaca(Savola,1985); si se aumentanlas dosisel componentepostsináptico

vasoconstrictorrestauraparcialmentela presiónarterial,aunquela frecuenciacardiaca

permanecedisminuida

La detomidinainducehipotermiaqueen el casode la ratapuedellegara

serde30C pordebajode la temperaturanormaldel animal(MacDonaid,1~)~ Ladetomidina

administradaa bajasdosiscausahipotermiaque puedeserbloqueadacon el antagonista

yohimbinay a dosismásaltasla temperaturavuelveasernormalo superiora la normal.

44

Variosestudioshan demostradoque la detomidinaescapazdeproducir

midriasis en rata a través de la estimulaciónde los adrenorreceptoresalfa-2 (Hsu

1981,Virtannen 1985)

45

Perfiles farmacológicosde la medetomidina

46

La medetomidinaesun derivadometiladodela detomidina

Es un nuevocompuestocon unagranactividadselectivasobrelos alfa-2

adrenorreceptoresque presentapropiedadessedantesy analgésicasen los pequeños

animales.

El perfil de la medetomidinacomoun agonistaalfa-2adrenoreceptorha

sido estudiadoutilizandomodelos“in vivo” e “in vitro”. Experienciasdeuniónalas

membranascerebralesde la ratahandemostradoquela medetomidinatienealtaafini-

dad frentea los receptoresalfa-2 y bajaafinidad por los receptoresalfa-1 (Virtanen

1988a)~ De estosresultadosesposiblecalcularuna relaciónde la selectividadalfa-

2/alfa-1, y esposibleobservarque es muchomásaltoparala medetomidina(1620),

queparaladetomidina(260), y queparala xilacina(160).

NCH3

CH3

Fig. 11 Estructuraquímicade la medetomidina

47

Perfiles farmacológicosdel atipamezol

48

El Atipamezolesel(4-(2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H - imidazol hidroclo-

ridratoMPV-1248; FarmosUroupltd.)

Fig. 12 Estructuraquímicadel atipamezol

Es un nuevo, potentey selectivoagenteantagonistaalfa-2queescapaz

decontrarrestarlos efectosde la medetomidina,xilacinay detomidina.El atipamezol,no

parecetenerotras interaccionessignificativasanivel de receptor,siendomáspotentey se-

lectivo en los modelosfarmacológicosy en animalesde laboratorioqueel idoxazany la

yohimbina.

Durantelos últimosañossehanhaido acumulandodatossobreel usode

antagonistasalfa-2par la reversiónde los efectosanestésicoso sedantesinducidospor los

agentesagonistasalfa-2. La yohimbinasolao combinadacon 4-aminopiridinao fisostig-

mina , idoxazan, tolazolinay el analépticodoxapran sehan utilizado en los animales.

(I-Isu. 1985)~ En gatosseha utilizado,yohimbina, tolazolina,prozocinao 4-aminopiridina.

La selectividaden la relaciónalfa-2alfa-E del atipámezol es 200 o 300

vecesmayor queel idazoxano la yohimbinay no tieneactividadsobrelos siguientesre-

N-H

49

ceptores:Beta, histaminérgicos,serotoninérgicos,muscarinicos,dopaminérgicos,

GABAérgicos,opioides,benzodiacepínicos.Igual quelo queocurrecon la yohimbinay la

telazolina,el principal efectodel atipamezolestarelacionadocon un aumentodenoradre-

nalinaanivel central

La administraciónde antagonistasalfa-2 no estaexentade riesgos.(Hsu.

1987)• Frecuentementetrasunaadministraciónintravenosarápidaseproducehipotensióny

taquicardia,aunquesi seadministralentamentey en ladosisadecuadaesmuy raro que

aparezcanreaccionesdesfavorablesen animalessanos.Las posiblesrepercusioneshemo-

dinámicasdesfavorables,irán siendocadavezmenosfrecuentesconformesedesarrollen

antagonistasmásespecíficos.

Es necesario,todavía,continuarcon lavaloraciónde estosantagonistas

antesdepoderutilizarlos rutinariamenteenla prácticaveterinaria.Sedebeconocersi hay

diferenciasentreespeciesy cualesson las implicacionesde estavariaciónen cuantoa la

sensibilidadantelos agonistasalfa-2, con respectoal perfil farmacodinámicodecadaanta-

gonistaalfa-2.

50

1.3Objetivos

51

Los objetivosdeestetrabajopretendendeterminar:

- Accionesde la xilacina, fármacoagonistade los receptores

adrenérgicosalfa-2 sobreel sistemacardiovascular,mecánicaventilatoriay efectos

analgésicosen la especieporcina

- Accionesde la detomidina,fármacoagonistade los receptores



- Accionesde la medetomidina,fánnacoagonistade los recepto-

resadrenérgicosalfa-2 sobreel sistemacardiovascular,mecánicaventilatoriay efectos


- Accionesdel atipamezol,fármacoantagonistade los receptores


analgésicosenla especieporcina.

52

2. Material y métodos

53

2.1 Material

54

2.1.1. Animales

Parala realizaciónde estetrabajo,seutilizarón30 cerdoscrucede lasra-

zasLandracey LargeWhite, conun pesocomprendidoentre15 y 35 Kg depeso, de 2 a

3 mesesdeedad,sin distinciónde sexo,quesonlos quehabitualmenteseutilizan enel

ServiciodeCirugíaExperimentalde la ClínicaPuertade Hierro.

Estosanimalesfueron vacunadoscontrala enfermedaddeAujezsky y

parvovirosisporcina y desparasitadoscon Oxibendazolcontravermesredondos.Una

vez que son ingresadosen el servicio de colonia de animalesde la ClínicaPuertade

Hierro, fueronestabuladosy observadosduranteunasemanay alimentados“ad libitum”

con piensocompuesto.Previamentea la experienciasufrieronayunode 24horasde in-

gestasoliday 4 horasde privaciónde agua.

2.1.2. Instrumental

2.1.2.1. Anestésico.

Pararealizarla anestesiade estosanimalesseutilizo el siguienteequipa-

miento:

Oxigenoprocedentedela red generaldel hospital

Protoxidode Nitrógenoprocedentede la red generaldel

hospital.

Rotametrosde precisiónparala dosificaciónde Oxigenoy

protoxidode NitrógenoOhmeda-BOC

- Isoflurano( Abboth)

- Vaporizadorde precisióncon compensaciónde temperatura

calibradoparala administraciónde Isoflurano(Ohmeda-BOC)

- Carrode anestesiadotadocon válvulade oxigenodeemergencia

(Ohmeda-BOC)

55

- Carrode anestesiadotadocon válvula de oxigenode emergencia

(Ohmeda-BOC)

- Circuito semicerradocircularpediátricodotadocon dosválvulas

unidireccionales,dispositivocontenedorde cal sodadaparala absorciónquímicade C02

(Ohmeda-BOC),reservoriode 1,5 1. y válvula de sobrepresiónsituadaen bocadepa-

ciente(Ohmeda-BOC).

- MascandeHall

- Tubosendotraquealestipo Portexconmanguitodebajapresión

delos números5 al 6.

- Laringoscopiode palalarga

- Gasasy cintasde fijación

- Catéteresdeteflón tipo Abbocath

- Jeringasde 1,5, 10 y 20 ml

- Agujashipodérmicas.

- Monitor de la concentraciónfinal corrientede anestésicoshalo-

genados(Ohmeda-BOC)y sistemade acoplamientoal circuitoanestésico.

2.1.2.2. Quirúrgico:

Paralas maniobrasquirúrgicasque serealizarónen estaexpe-

rienciaseutilizaron:

- Pañosde campo

- Pinzascangrejo

- Bisturí

- Bisturíeléctrico

- Tijeraslargas

- Tijeras cortas

- Separador

- Disectores

- Portaagujas

- Pinzasde diseccióncon y sin dientes

- Suturasde sedadel numero00

- Gasas

- Suerosalino

- Guantes

56

2.1.2.3. Obtención de valores:

Parala monitorizacióny recogidade los valoresen estaexperien-

ciaseutilizo el siguienteequipamiento:

2.1.2.3.1. Parámetros hemodinamicosy cardiovascularesdirectos:

La medidadelos valoresde estosparámetrosserealizoen unato-

rre integradademonitorizaciónHelliger con entradaparadocecanalesde registrocon

presentaciónsimultaneaen pantallaen formade curva,digitalizandolos valoresmáximo,

mínimoy medioenmm deHg (presiones),latidos porminuto (frecuenciacardiaca)y

1/mm (Gastocardíaco) de cuatrode estos.El equipamientoparala recogidade los valo-

resfue el siguiente:

•Presiónarterial sistólica,diastólicay media:

- Catéteresde teflón montadossobreguíametálica tipo

Abbocathdel numero180

- Llavesde trespasos

- Prolongadoresde linea arterialde polietilenoPortex® de

1,5 m de longitud

- Transductorde impulsosmecánicosaeléctricosHelliger.

- Suerosalinoheparinizado(10Ul/mí)

- Jeringasde 20 ml (Fabersanitas)

•Presiónvenosacentral:

Set “paracateterizaciónvenosaconstituidoporun fia-

dormetálicoflexible, catéterdePVC y catéterdeteflón con válvulaantirretorno,

dotadode unaderivaciónen T” conllave de trespasosparalavado.

57

- CatéterSwanz-Ganzcon 2 vías,unadistal y otraproximal, dotadode

un bajóninflabley un termistoren la zonaterminaldel que seutiliza paraestamedición,

solamentela luz proximal

- Transductorde impulsosmecánicosaeléctricosHelliger.

- Llavesde trespasos

- Jeringasde 20 ml

- Suerosalinoheparinizado.

‘Presión dela arteriapulmonar:

peroseutiliza la luz distal del

- Mismo equipamientoqueparalapresiónvenosacentral,

catéterSwanz-Ganz

‘Presióncapilarpulmonar

- Mismo equipamientoqueparala presiónanterior,pero

lasmedicionesserealizancon el bajón terminalinflado

. Frecuenciacardiaca:

- 4electrodosde pinza

- Electrocardiogramaen derivaciónII

‘Gastocardíaco:

- Parala medicióndel gastocardiacoseutiliza un catéter

Swanz-Ganz,esun catéterde polivinilo flexible quepresentaunamarcacadacincocen-

tímetros, tieneen suinterior doslucesunadistal que terminaal final del catétery otra

58

proximalquedesembocaa unadeterminadadistanciade la primera,presentatambiénun

balónque sepuedeinflar con 1,5ml de airey un termistoren lazonafinal.

- Suerosalinofrio

- Jeringasde SmI

- Ordenadorparael calculodeáreade la curvadegasto

cardiacointegradoen la torrede monitorizaciónquecuentacon un termistorparalame-

dición de la temperaturadel suerofrio.

2.1.3.2 Mecánica ventilatoria.

Parala recogidade los valoresde mecánicaventilatoria: Volumen

corriente,volumenminutoy frecuenciarespiratoriaseutilizo el siguienteequipamiento:

- Espirómetrode Wrigth

- Circuito semicerradocircularde administraciónde agen-

tesanestésicosinhalatorios.

2.1.3.3 Gasometría sanguínea y equilibrio acido-basico:

El materialutilizado fueel siguiente:

- Equipoanalizadordegasesen sangreIL-206

- Jeringasde 2 ml

- Agujasde 19 G

- Heparinasódica

2.1.3.4 Analgesia:

- Pinzamosquito.

59

2.1.3.Fdrmacos:

- Xilacina( Rompun®, LabBayer)

- Detomidina(Domosedan®, Lab. Smith-Kline Beecham)

- Medetomidina(Dormitor®, Lab. Smith-MineBeecham)

- Atipamezol(Antisedan®,Lab.Smith-KlineBeecham)

60

2.2.-Métodos

61

Protocolo experimental:

El procesosepuededividir en tresfases,en la primeraseinduceal ani-

mal a la anestesiay secateterizanla venay arteriafemorales,En la segundaseadminis-

tran los fármacosestudiados.En la terceraseprocesanlas muestrasde sangreparala

determinaciónde las presionesparcialesde los gasessanguíneosy el equilibrio ácido

base.

Se establecieroncincogruposde seis animalescadauno, atendiendoal

fármacoqueselesadministró:

—I

— II

— III

-IV

-V.

Testigo, suerosalinoí.v.

Xilacina adosisde 2 mg/kgi.v

Detomidinaadosisde40pg iv

Medetomidinaadosisde40pg iv

Atipamezoladosisde 200pg iv

TOMA DE VIAS20/o

1,3% TValoresbasalescF/o

Cancentracion finalcorriente Isoflurano

0 2 5

11±

Tiempo

15

1w w w

30 45 60

£11wwTAdmon farmaco

Fig. 13 Esquemadel protocoloexperimental

62

3.2.1 Inducción anestésicay cateterización de vías vasculares

Los animalesfueroninducidosa laanestesiapor vía inhalatoria

con isofluranovaporizadoal 5% en unamezclade oxigenoy protóxido de nitrógeno

30%y 70%respectivamente.Estosagentesseadministranpormediode unamáscarade

Hall adaptadapor un ladoalas fosasnasalesdel animaly porotroa un circuitosemice-

rradocircular.

Unavezconseguidoun planoanestésicosuficientese realizola intuba-

ción endotraqueal,estaserealizócon el animalen decúbitoprono,seprocedioa laaper-

turade labocacon doscintasde gasay con laayudade un laringoscopiode palalargase

visualizóy deprimióla epiglotis,introduciendoun tuboendotraquealrealizandoun giro

de 1800 parasu definitivacolocaciónen la traquea,sellena el balónqueocluyela traquea

con5 ml deaire,secompruebala permeabilidadde la víaaéreay se fija el tubo al maxilar

superior.

Sesuprimeposteriormentelaadministraciónde protoxidode nitrógeno,

seadministraoxigenoal 100%.Cuandoen el monitorde la concentraciónfinal corriente

de isofluranoseestabilizoen 2%, seconectael espirómetrode Wrigth.

Seefectúola cateterizaciónde la venay arteriafemoralesde acuerdoala

técnicasiguiente:

- Se realizaunaincisión de 5 cm. de longitud en la regióningui-

nal, dondetranscurrenestosvasos

63

- Se disecaronambosvasos,colocandodossuturasde sedade

2/0 encadavaso,unaproximal y otradistal, a continuaciónseprocedea la ligadurade

lassuturasdistalesen ambos.

- En laarteriafemoral,a lavezquesetraccionasuavementedela

ligaduraproximalparaevitar la salidadesangreseintroduceun catétertipo Abocath®,

del queposteriormenteseretira laagujaparaevitar la roturadel vaso,seadaptael catéter

de teflóna unallave de trespasosy aun catéterrígido de polietilenoque sellenade suero

salinoheparmnizado,queasuvezestaadaptadoaun transductorqueconviertelos impul-

sosmecánicosaeléctricosqueseránregistradosen la torre integradade monitorización.

- En la venafemorala lavezquesetraccionasuavementede la li-

gaduraproximal paraevitar la salidade sangreseintroduceun fiador metálicoflexible

sobreel queseinsertaun catéterde PVC con punta,sobreel queva montadoun catéter

de teflón del numeroSG, quetieneen un extremounaválvulaantirretornoy unallave de

trespasos,posteriormenteseretiranel fiador metálicoy el catéterdePVC, de manera

queen la venasoloquedael catéterde teflón, quepermitequea travésde la válvulase

puedainsertarel catéterSwanz-Ganz.La colocaciónde estecatéterserealizaobservando

enla torredemonitorizaciónlas presionesquesetrasmitendesdelaparteterminalde di-

cho catéter,con arregloala técnicasiguiente:

- Selavancon suerosalinoheparinizadolas lucesproximal y distal del catéter.

Se adaptandosllavesde tres pasosa las entradasde dichaslucesparapoderprocedera

sulavado.Seconectaun transductordepresiónala luz distal y la escaladel monitora 1

mm de Hg porcm depantalla.Seefectúael calibradoaO y secomienzaaintroducirel

catéter,a travésde la válvula antirretornodel catéterde teflón insertadoen la vena

femoral, primeroseobservala presiónde la arteriafemoral, después,seobservala

64

presiónen la venacava,momentoen que seinfla con 1,5 ml deaireel balón terminal

paraqueseaarrastradoporel torrentecirculatorioa laaurículaderecha,ventrículodere-

cho y arteriapulmonar.

3.2.2 Mantenimientoanestésico:

Una vezcateterizadoslos vasosse infiltra la zonacon lidocainaal 2%,

paraevitar el posibledolorde la incisiónquirúrgicay queasu vezesteinfluya enlos pa-

rámetroshemodinamicosy sedisminuyela concentraciónadministradade anestésico

hastaquela concentraciónfinal corrientesesitúaen 1.3%(aproximadamente1 CAM),

concentraciónquesedejafija hastael final de la experiencia.

Registrode valoresbasales:

Cuandola concentraciónfinal corrientede isofluranoseestabilizaen

1,3% seprocedearecogerlos parámetrosquevamosa considerarbasalesy quesonlos

del puntode partidade la experiencia.Los valoresbasalesrecogidosserelacionanen la

tabla7

- Presión arterial diastólica - Presión arterial media

- Presión de la arteria pulmonar media

- Volumen minuto

- Presión capilar pulmonar

- Volumen corriente

- Frecuencia respiratoria

- Volumen sistolico

- Presencia o ausencia de analgesia

- Rendimiento cardíaco

- Resistencia vascular sistémica

- Presión de perfusión coronaria

- Resistencia vascular pulmonar

- Gases en sangre arterial

Tabla7 Parámetrosestudiados

65

Registrode valores:

Enestafaseserecogenlos valores citadosen la tabla7, a los 2, 5, 15,

30, 45 y 60 minutos

La mediciónde los parámetrosde mecánicaventilatoriaserealizapor

mediodel espirómetrodeWrigth que permiteconocerel volumendegasespiradoo vo-

lumen corriente(VC) encadarespiracióny el volumendegasespiradoen un minuto

(VM).

La medicióndel gastocardiaco(GC) se efectúapor el métodode termodi-

lución, conectandola luz distal del catéterSwanzGanza un ordenadorintegradoen la

columnade monitorización.El principio utilizadoesel siguiente:El ordenadorpormedio

del termistor integradoen el catéter,determinala temperaturasanguíneadel animal,

tambiénconoceladistanciaentreel termistory la salidade la luz proximal del catéter,así

como la temperaturay el volumendel suerofilo quese administrapor la luz proximal.

Porla administraciónde estesuerofilo seproduceunadisminuciónde la temperatura

sanguíneaduranteel trayectode la salidade la luz proximalque esregistradaporel ter-

mistorcon lo queel ordenadorpuedecalcularel volumende sangrequeel corazónbom-

beapor minuto.

La mediciónde la presiónen laarteriapulmonar(PAP) serealizaconec-

tandoun transductorde presióna la entradade la luz distal del catéterSwanz-Ganz,ya

que la salidadistal estacolocadaen dichaarteriay trasmitela presiónexistenteenesa

zonaal osciloscopioquelapresentaen formade curvay digitaliza los valores

66

La mediciónde la presióncapilarpulmonar(PCP)serealizaconectando

un transductorde presión a la entradade la luz distal del catéterSwanz-Ganz,lo que

permiteporel osciloscopioel análisisgráficode la presiónexistenteenesazona,presen-

tandolaen formadecurvay digitalizandosusvalores.A diferenciadela medidaanterior,

estaserealizainflandoel balóndistal del catétercon lo quesolo midela presiónde re-

torno de la circulacióncapilarpulmonar.

La mediciónde la presiónvenosacentral(PVC) se realizaconectandoun

transductorde presión ala entradade la luz proximaldel catéterSwanz-Ganz,cuyasa-

lida estasituadaa nivel de la venacavalo quepermiteporel osciloscopioel análisisgrá-

fico dela presiónexistenteen esazona,presentandolaen formade curvay digitalizando

sus valores.

Las medicionesde presión sistólica(PAS), diastólica(PAD) y media

(PAM), serealizanconectandoun transductorde presión al catéterrígido de laarteria

femoralquequelapresentaen formadecurvay digitaliza los valores

Periódicamentey antesde cadamedición,seprocedeal lavadode ambos

catéteresconunasoluciónde suerosalinoheparinizado(10 U.I heparina/mí)paraevitar

la coagulacióny la posibleamortiguaciónde lasondasdepresióntanto venosascomo

arteriales.

La frecuenciacardiacasemonitorizamedianteelectrocardiografiaen deri-

vaciónII, paralo quese sitúaun electrodoen cadaextremidaddel animal.

Lasmedidashemodinamicasindirectassecalcular~hde la siguientema-

nera:

67

- Resistenciavascularsistémica:

RVS=PAM-PADx8O/GC

- Resistenciavascularpulmonar

RVP=PAP-PCPx8O/GC

- Volumensistolico:

VS = GC x 1000 / FC

- Presiónde perfusióncoronaria

PPC=PAD-PCP

-Rendimientocardíaco

RC = PAS x FC

- Indicecardiaco

IC = GC / kg

La valoraciónde la analgesiaserealizoevaluandola sensibilidadpro-

fundamedianteel pinzamientodel pliegueinterdigital con unapinza.Seanalizóla pre-

senciao ausenciade reacciónfrenteal estimulodoloroso,clasificandola respuestaen

positivao negativa

Pormediode unajeringaheparinizadaseextrajeron2 ml de sangrearte-

rial de formaanaerobiadel catéterinsertadoen la arteriafemoral quefue conservadaen

hielo paradespuésserprocesada

2.2.3. Procesadode valores de presión parcial de gasesen sangre

y equilibrio acido-base:

Lasmuestrasde sangrearterialrecogidaen los puntosdel estudioesprocesada

en un analizadorautomáticode gasesen sangrequeproporcionalos siguientesvalores:

-pH

- PO2

- pCO2

68

2.3. Método estadístico:

El estudioestadísticoseefectúorealizandounacomparaciónmedianteanálisisde

vailanza(ANOVA) entrelos fármacosy un ANOVA comparandolaevoluciónde cada

fármacoenel tiempo.

Posteriormentese realizael “test” de comparacionesmúltiples de Newman-

Keuls. Siempresevalorannivelesde significacióninferioresal 0.05.

Los datos fueronprocesadosmedianteun sistemainformáticoMICROVAX-II,

adscritoal Serviciode Bioestadisticade la ClínicaPuertade Hierro

69

3.- Resultados

70

Los resultadosobtenidosen estetrabajosepuedendividir de la siguientemanera:

• Parámetroscardiovasculares:

- Gastocardíaco

- Indicecardíaco

- Frecuenciacardiaca

- Volumensistolico

- Presiónarterialsanguíneasistólica

- Presiónarteria] sanguíneamedia

- Presiónarterialsanguíneadiastólica

- Presiónvenosacentral

- Presiónde perfusióncoronaria

- Rendimientocardíaco

- Presiónmediaen arteriapulmonar

- Presiónmediaen capilarpulmonar

- Resistenciavascular

- Resistenciavascularpulmonar

• Parámetrosrespiratorios:

- Frecuenciarespiratoria

- Volumenminuto

- PresiónParcialde C02 en sangrearterial

• Analgesia

• Equilibrio acido-basico:

- pH en sangrearterial

Todoslos valoresseexpresanen formade tablay gráficocon los valoresmedios

y el errorestándary tablascon la significaciónestadística.

71

Gasto cardíaco

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

xilacina 3,60±0,62 68+0,6 2,97+06 3 23+0 5 3,50±0,5 3,38±0,5 3 33+0,6

Detomidina 3,22±0,3 2,32±0,22,35±0,2 2,70±0,33 00+03 2,95±0,42,82±0,3

Medetomidi 3 22+03 2,32±0,2 2,35±0,2 2,70+03 3,00±0,3 2,95±0,4 2,82±0,3

Atipamezní 3,58±0,53 47+0,3 3,45+0 3 3 53+0 3 3,68±0,4 3,60±0,3 3,55±0,3

Salino 3 32+05 3,25±0,3 3,12+03 3 42+0 4 3 43+04 3,25±0,4 3,52±0,5

TablaOC 1. Se expresaen litros/minuto

Gastocardiaco1/ni

0’ 2’ 5’

TiemDa

----a--.

—A---

sal¡no

xilacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

15’ 30’ 45 60’

GráficoOC 1.

/45j

4,0-

3,5 -

3,0-

2,5—

2,0—

1,5y

72

Significaciónestadísticaglobal de la evolucióndecadafármacoen el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupocontrol

4. 5~

H4.0~

N.S.

2. —

2.O~

‘.5

4,5

4,0

p.c0’01.2,5

2,0

1,5

4.5 —

4.0 -

3.5 —

p’cO.01 3.0 -

2.5 —

2.0 —

1,5

pc0.01. 2,5

2,0

-~.0

3,0

N.S.

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ Co’

0’ 2’ 5’ 15’ 50’

— t4 4

A

‘4,

.4.

r

Gráfico G.C. II 1.

Gráfico G.C. 112.

dat.. .t.•.I

Gráfico G.C. 113.

2 niodatomIO•.,

Gráfico C.C. U 4.

Gráfico G.C. 11.5..

N.S.: No significativo; ** p<O.O5; ~ pc0.O1

0’ 2’ 15’ 30’ 45• 60’

-. ‘1

73

Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio

GCSO GCXO GCDO GCMO

GCXO

(lCDO

OGMO

GCAO

GG5O GCXO (lCDO OGMO GCSO GCXO (lCDO GCMO

GCXO

(lCDO

OCMO

OCAO

GCSO GCXO (lCDO GCMO GCSO GCXO (lCDO OGMO

N. 5.

NS.

N.5

N.S ¡NS N. 5

N.S N.S N.S N.S

NS.

GCSO GCXO (lCDO GCMO

GCXO

(lCDO

OGMO

GGAO

GC: Gastocardíaco;S:Salino;X: Xilacina; D:N.S.: Nosignificátivo

GCXO

(lCDO

GCMO

(lCAO

GCSO GCXO (lCDO GCMO

N.S.

Detomidina;M:Medetomidina;A: Atipamezol;

NS.

GCXO

(lCDO

GCMO

GCAO

N. 5. NS.

(lCXO

(lCDO

GCMO

(lCAO

GCXO

(lCDO

OGMO

GCAO

N.S.

NS.

Tablas G.C. II 1, 2, 3, 4, 5.

74

Con respectoal gastocardiaco,hemosencontradolos siguientesresultados:

Trasla administracióndeXilacina,Detomidinay Medetomidina,sepre-

sentauna disminucióndel gastocardíacoque encuentrasusmayoresvaloresa los 2 minutos,

comosedescribeen las tablasOC II 1, 2,3 y se va recuperandohastaquea los 15 minutosse

aproximaa los valoresbasales.Estadisminuciónno esestadísticamentesignificativa,debidoa

queno existeuniformidaden el pesode los animales,porlo queserealizael estudiodel índice

cardiacoparaeliminarla variablepeso.

Tras la administraciónde Atipamezolno se produjeronvariaciones

estadísticamentesignificativasen esteparámetro.

II

75

Indice cardíaco

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

xilna 144±12 106±15 119±13 138±9 146±15 139±13 139±13

Detonadina 174±18 123±11 125±11 143±14 150±13 156±16 148±15

Medeto¡nidi 160±19 111±13 139±10 170±15 162±18 150±15 152±15

Atipzmezot 181+’4 189±22 185±21 191±26 200±28 195±24 192±21

Salino 169±15 168±15 160±9 177±13 178±14 167±14 180±19

Tabla I.C. 1 Se expresaen ml/kg de peso

Indice cardíaco ml/kg

¡ • ¡ • ¡ • 1 1 U

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

salino

xilacina

detomidina

medetomídína

atipamezol

Gráfico l.C 1

240

220—

200—

180-

160”

140 -

120-

100-

80

1

76

Signiticaciónestadísticaglobal de la evolucióndecadafármacoen cl tiempoy significacíónestadísticarespectoal grupocontrol

n

240”

220”

200

• 50 —

p.c0.01.140

120 —

100 —

80

llacA

nt-arico 1.C. IX 2

0’ 2’ 5’

-‘‘ a etomldlna

Grafloo ¡.C, ti 3

240

220

200

180

160

140

120

100

80

240”

2 2 0”

2 0 0”

180”

100~

N.S. ¡40”

1 :2 0”

-100”

mnedetomldtn

Grafico XC II 4

— ti ¡5’— O ¡5>’

O.flcoIC It 5

NS.

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

2 4 O”

2 2 0’

2 0

1 8 0”

160”

1 46”

12 0—

1 0 O”

so

¼ -4

15’ 30’ 45’ 60’

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 45’ 00’

N.S.: No significativo;~ p-cO.05; *fl

‘7>7

Comparaciónestadísticaentrelos fármacosenlos distintostiemposdel estudio

ICSO ICXO lCDO ICMO

ICXO

lCDO

1CMO

ICAO

NS.

ICS2 10(2 ICD2 ICM2

N.S p’cO.O1 pcO.0S pcO.Ol

p.cO.Ol

ICS15 10(15 ICDlS ICMJÁ

N. S.

1C845 1CX45 1CD45 1CM45

N.5.

NS. N.S

N.5 N.5 N.S

N.S N.S N.5 N.5

P.C0’05

P.C0.05

P.C0.05 ¡

N.5 1N.S ¡ N.8

1CS5

ICXS

ICDS

ICM5

[CAS

ICX3O

ICD3O

ICM3O

ICA3O

ICX6O

ICD6O

ICM6Q

ICA6O

NS.

IC: Indicecardiaco;S:Salino;X: Xilacina; D:N.S.: No significátivo

NS.

N. 5.

N.S

10(5 ICD5 ICMS

N.S pc0.05 p’cO.O5 N.S

p’cO.05

ICS3O ICX3O ICD3O ICM3O

NS.

ICS6O ICX6O ICD6O ICM6O

N.5.

NS. N.S

N.S N.S N.S

N.S N.S N.5 N.S

N. 5.

Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;

Tablas I.C. II 1, 2, 3, 4, 5.

N.S ¡N.S N.8

10(2

JCD2

ICM2

ICA2

10(15

ICD15

ICM15

¡CA 15

ICX4S

ICD4S

ICM4S

¡CA45

78

Los resultadosobtenidosrespectoal Indicecardiacoconfirmanlos resul-

tadosdel gastocardiacoencontramosquela disminuciónde esteparámetroadquieresignifica-

ción estadísticaa los dosminutostrasla administraciónde los fármacosagonistasdelos recep-

tores adrenergicosalfa2(Gráficos IC II 2, 3 y 4).

Al igual queocurrecon el gastocardíacola administraciónde atipamezol

no variasignificativamenteel índicecardíaco

II

79

Frecuencia cardiaca

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xxlacma 127±10 94±6 89±4 90±4 96±5 107±3 105±5

Octonadina 123±10 101±4 98±5 97±6 95±5 98±3 96±4

Medetomidi 105±5 96±3 99±3 100±4 99±4 100±4 99±3

Atipamezol 132±10 157±8 163±12 161±13 154±11 151±12 147±10

Salino 134±7 132±7 132±8 133±8 132±9 133±11 135±13

TablaF.C. 1 . Se expresaen latidos/minuto

Frecuencia cardiaca

• 1 • ¡ • 1 • ¡ •

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

—o--

--A—

salinoxilacína

detomidína

medetomidina

Atipamezol

Gráfico F.C. 1

180

160-

140 -

120

100-

80

II

80

Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoen el tiempoy significaciónestadística respectoal grupocontrol

NS. -

p>c0.01.

~~<o.oí -

pcO.01.

hl iiiGrafico F.C. 11.1

Grafico F.C. 11.2

Grafico F.C. 11.3

Grafico F.C. 11,4

— A.t¡p.fl~...¡I

Grnfico F.C. 11.5

fN%.N.

-0’

1 8

1 ‘70

160

1 SO—

1 4 O~

130

120

1 1 <b

1. 00—

90

80

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

N.S.: No significativo; ** p<O~OS; pcO.01

SI


FCSO FCXO FCDO FCMO

FCXO

FCDO

ECMO

ECAO

NS.

FCS2 F0(2 FCD2 FCM2

p<0.Ol p.CO.Ol pczO.Ol p’cO.01

pcO.Oi

FCS1S ECXL5 FCD1S FCM15

P.C0’01

pcO.O1 N.S

p=O.Ol N.5 N.S

p.CO.05 p<O.OI p.C0.O1 p’c0.01

p.C0.01

P.C0’01

P.C0.01

N.S ¡N.S ¡ N.5

FCSS FCXS FCDS FCM5

F0(5

FCDS

FCMS

FCAS

FCX3O

FCD3O

FCM3O

FCA3O

p.cO.Ol

FCS45 FCX4S FCD4S FCM4S

P.C0.01

FCX6O

FCD6O

FCM6O

FCA6O

p’<0.01 p<O.Ol P.CO.Ol P.CO.Ol

p.c0.O1

FCS3O FCX3O FCD3O FCM3O

p’c0.01

p<O.01 N.5

p”ZO.01 N.5 N.S

p<0.0S p.C0.01 p<O.Ol p<0.Ol

pcO.Ol

FC560 FCX6O FCD6O FCM6O

P.C0’05

pcO.Ol N.S

p<O.O5 N.S N.S

N.S p<O.Ol p<O.Ol p<O.Ol

p’cO.Ol

p<O.o1

pcz0.01

p.C0.01

N.S ¡¡‘4.5 ¡ N.5 ¡

rC: Frecuenciacardíaca;S:Salino;X: Xilacina;D: Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;N.S.: No significátivo Tablas F.C. II 1, 2, 3, 4, 5.

FCX2

FCD2

FCM2

FCA2

FCX1S

FCD15

FCM15

FCA15

FCX45

FCD4S

FCM45

FCA45

82

Con respectoa la frecuenciacardiacanuestrosresultadosexpresanque

esta disminuye de una manera estadísticamente significativa tras la administracióndexilacina,

detomidinay medetomidina(GráficosFC. II 2,3 y 4), durantetodoel tiempo quedurael es-

tudio, mientrasquetrasla administraciónde atipamezol,la frecuenciacardíacaaumentatam-

bién deformaestadísticamentesignificativadurantelos 30 primerosminutos(Gráfico FCII.

5) con respectoal grupo 1 al que se le administra exclusivamentesuero salino.

83

Volumen sistólico

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacma 28±2 29±4 33±6 36±4 36±4 32±4 32±4

Detomidina 26±2 23±1 24±1 28±1 32±1 30±3 29±3

Medetomidi 30±2 23±2 28±2 34±2 32±2 30±2 30±3

Atipamezol 27±2 24±1 23±1 24±1 26±1 26±1 26±1

Salino 25±2 25±1 24±1 ‘6+1 26±1 24±2 ‘6+1

Se expresa en ml

Volumen sistólico

¡ • ¡

0’ 2’ 5’¡ • ¡

15’ 30’

y

u-—

salino

xilaoina

detomidina

medetomidina

atipamezol

Tiempo

GráficoVS. 1

50

40-

30-

20-

10 e,

45’ 60’

84

Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoenel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control

N.S.

p’cO.01. 30’

P.C0.01

5 0 —

45-

40

35 -

30”

P.C0.01.25 -

20”

15

1

A-~-__ ->

4

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

50~

45~

40 -

35

30~

25

20 -

150’ 2’ 5’ 15’

N.S.: No significativo; ** p<O.05;~ p’c0.0l30’ 45’

Graficov.S. 11.1

Grafico V.S. 11.2

Grafico V.S. 11.3

Grafico V.S. 11.4

—‘‘——‘ atIpanhulZOl

Grafico VS. 11.5

60’

II

85


vsso vsxo VSDO V5MO

VSx0

y SDO

VSMO

V5AO

N.5.

NS.

N.S

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S N.S N.5 N.S

NS.

V5S2 V5X2 VSD2 V5M2 vss5 VSX5 VSDS V5MS

ysxs

V SD5

VSM5

VSAS

V5515 VSX1S VSD15 VSM15

p<0.O5

N.5.

¡‘4.5

V5X30

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S p<O.Ol N.S p.CO.Ol

pcO .01

VSD3O

VSM3O

VSA3O

VSS3O V5X30 VSD3O VSM3O

N.5.

N.5.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S ¡

N.S N.5 N.S N.S

NS.

VSS4S VSX4S VSD45

VSX45

X15D45

VSM4S

VSA45

VSM4S VSS6O VSX6O VSD6O

VSX6O

V5D60

VSM6O

V8A60

VS: VolumenSístolico;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;N.S.: No significátivo

VSX2

VSD2

V SM2

VSA2

NS. NS.

VSx15

V SD15

vsMlS

VSA 15

V5M60

N. 5. NS.

Tablas V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

II

86

La administraciónde xilacina,detomidinamedetomidinay atipamezolno

producenvariacionesestadísticamentesignificativasen el volumensistólico, con respectoal

grupocontrol al quesele administrasuerosalinofisiológico comoseobservaen los gráficos

VS II 2, 3,4y5.

87

Presión arterial sistólica

Fánnaco 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

xna~ma 106±3 158±5 151±6 141±5 121±3 121±3 111±3

Detomidina 116±5 172±5 148±9 128±7 122±5 119±2 114±2

Medetoinidi 118±5 162±6 150±6 117±6 119±4 116±4 121±5

Atipamezní 131±5 155±11 153±10 155±9 156±8 146±6 150±9

Salino 126±11 120±8 111±8 115±6 114±6 109±4 11~+4

mmde Hg

PRESION ARTERIAL SISTOLICA

¡ ¡ ¡

0 2’ 5’ 15’

Tiempo

¡ E

30’ 45’ 60’

--e--

—-u--

salino

xilaeina

dotornidina

medetomidina

at Lpamozo1

Gráfico PA5 1

Se expresa en

200

180—

160”

140-

120-

100

0’ 2’ 2’ 12’ 30’ 42’ 40’

A’

/ 4

2’ 2’ 12’ 30’ 45’ 00’

200”~~

p.CO.O1.

88

Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármacoen el tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control

N.S.

p~c0.Ol

P.C0.01. o-

Grafico PAS 11.1

Grafica PAS. 11.2

Grafico PAS. 11.3

Grafico PAS. 11.4

Grafico PAS. 11.6

N.S.: No significativo; ** p.CO.05; ~ p.cO.Ol

II

89


FASSO PASXO PASDO

PASXO

PASDO

PASMO

PA SAO

PASS2 PASX2 PASD2

P.C0’01

p<O.Ol

P.C0’01

PASM2

PASXS

N.S

N.5 ¡ N.5

p<O.Ol N.S N.S N.S

PASD5

PASM5

PASAS

pcO.Ol

PASS1S PASX15 PASD1S PASM1S

PASX3O

PASD3O

PASM3O

PASA3O

p.cO.O1

PASS5 PASXS PASDS PASM5

p.c0.O1 N.S N.S N.S

pcO.O1

PASS3O PASX3O PASD3O

NS.

NS. N.5

N.S N.S N.S

p<0.O1 p<O.0l p’cO.Ol p.CO.OI

PASM3O

pcO.O1

p<0.O1

p<O.Ol

p<O.O1

N.S ¡N.S ¡ N.5

PASS45 PASX4S PASD4S PASM4S PASS6O PASX6O PASD6O PASM60

N.5.

NS.

N.S

PASX6O

N.S ¡N.S ¡ N.S

P’<0.O1 P<0•01 ~WO.Ol p.CO.O1

pcO.O1

PASD6O

PASM6O

PASA6O

p’cO.O1

PAS:Presión arterial sístolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol;

PASMO

N.S.

PASX2

PASD2

PASM2

PASA2

PASX1S

PASDiS

PASMi 5

PASA15

PASX45

PASD45

PASM4S

PASA45

N.S.: No significativo Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

90

La presiónarterial sistólicatrasla administraciónde xilaeina,detomidina

y medetomidinase ve significativamenteaumentadadurantelos primeros15 minutostal y como

sedescribeen los gráficosPAS II. 2, 3 y 4. La administraciónde atipamezolaumentatambién

significativamentela presiónarterial sistólicadurantetodo el tiempo que dura el estudio.

91

Presión arterial media

Fánnaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilaema 77±3 130±4 118±4 105±4 88±4 87±4 80±4

Detomidina 80±4 132±5 114±8 89±6 82±4 82±2 80±4

Medetomidi 85±4 127±3 1.15±4 81±6 83±4 78±5 83±6

Atipamezol 92±7 116±10 116±9 116±9 115±7 105±5 108±10

Salino 90±1() 85±7 78±7 82±6 81±5 78±5 79±5

PRESION ARTERIAL MEDIA

—u-

4,

—--u---

salino

x¡lacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

Gráfico PAM¡

Se expresa en mmde Hg

140

130

120

110

100

90

80

70

92

Signiñeación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupocontrol

0’ 2’ 15’ 30’ 45’ 00’

2’ 6’ 15’ 30’ ‘AS’ 00’

0’ 2 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

1 50’

1 40

120’

10—

70

1 6 0”

1 4 0

1 S 0”

p”cO.0l

10 0”

o o’

a o”

70

15 0”

1 4 0>’

130”

120”

1 00”

90”

a o”

7 0

‘“E

N.S.:No significativo; **

6’

0’

‘5

Grafico PAM 11.1

Grafico PAM. 11.2

Graf ¡ca PAM. 11.3

Grafico PAM. 11.4

Grafico PAM. 11.5

p’c0.05; ~ pc0.01

N.S.

II

93


PAMSO PAMXO PAMDO PAMMO

PAMXO

PAMDC

PAMMO

PAMAO

NS.

NS.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S N.S N.5 N.S

N.S.

PAMS2 PAMX2 PAMD2 PAMM2

P.C0’01

P.C0.01

P.C0.01

PAMX5

N.S ¡N.S ¡ N.S ¡

p.cO.Oi N.S N.S N.S

PAMD5

PAMMS

PAMAS

p’cO .01

PAMSS PAMXS PAMD5 PAMMS

p.C0 01

P.C0’01

p<O.0l

N.S

N.S ¡ N.S

p<O.O1 N.5 N.S N.S

p.c0.01

PAMS15 PAMX15 PAMD15PAMM1S PAMS3O PAMX3O PAMD3OPAMM3O

NS. ¡

NS.

N. 8

N.S ¡N.S ¡ N.5

p<0.Ol p<0.Ol p’cO.Ol p.CO.Ol

p.c0.Ol

PAMS45 PAMX4S PAMD4S PAMM45

p.c0.01

PAMS6O PAMX6O PAMD60 PAMM6C

PAMX45

PAMD4S

PAMM4S

PAMA4S

N.5.

NS.

N.S

PAMX6O

N.S

N.S N.S

p’cO.O1 p<O.0l p<O.Ol p’cO.Ol

p.cO.Ol

PAMD6O

PAMM6O

PAMA 60

p’cO.01

PAM:Presiónarterialmedia;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M: MedetomidinaA: Atipamezol;NS.: No significativo

PAMX2

PAMD2

PAMM2

PAMA 2

PAMX 15

PAMD 15

PAMMIS

PAMA 15

PAMX3O

PAMD30

PAMM3O

PAMA30

Tablas P.A.M. II 1, 2, 3, 4, 5.

94

La presión arterial media tras la administración de xilacina, detomidina y

medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como

se describe en los gráficos PAMII. 2, 3 y 4. La administración de atipamezol aumenta también

significativamentela presiónarterialmediadurantetodoel tiempoquedurael estudio.

95

Presión arterial diastólica

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilaeina 58±3 106±4 97±6 78±4 65±4 65±5 58±4

Detonudina 59±4 112±5 92±8 65±4 58±3 60±2 59±4

Medetomidi 62±3 106±3 93±4 65±8 70±7 69±7 70±7

Atipamezol 75±7 93±9 93±9 91±9 91±8 80±5 86±11

Salino 59±6 61±5 58±4 56±5 56±4 59±3 56±4


PRESION ARTERIAL DIASTOLICA

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ E ¡

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

—-—-u-——

salino

xilacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

120

110-

100-

90-

80”

70 -

60”

50

Gráfico PAD1

96

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupocontrol

NS.

‘00

O 0

f1<0.01. 8W”

‘70”

6 0”

• 2 0 —

100”

so—

‘70”

60”

50

1 0”

• 00”

00”

P.C0.01. so”

p.C0.0S1

0’ 3’ 5’ *5’ 30’ ‘43’ 00’

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ 60’

1>/

t/

>5

4

0’ 5’ 15’ 30’ ‘45’ ‘40’

Grafico PAD 11.1

II..’

Grafico PAD. 11.2

Gratico PAD. 11.3

,nodo>cmidi..n

Grafico PAD. 11.4

¡1 Un 5

Grafico PAD. 11.5

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

«

NS.: No significativo; ** pcO.05;~ p.c0.01

97


PADSO PADXO PADDO PADMO

PADXO

PADDO

PADMO

PADAO

PADS2 PADX2 PADD2 PADM2

p<O.O1

P.C0.01

p<O.O1

PADXS

N.S ¡N.S ¡

PADOS

N.S ¡ PADM5

PADA5pczOOl N.S N.5 N.S

p.c0.Ol

PADSS PADXS PADD5 PADMS

P.C0’01

p<0.Ol

P.C0’01

N.S

N.S ¡ N.5

p.C0.O1 N.S N.S N.S

p.c0.01

PADS1S PADX1S PADD1SPADM1S

NS.

¡‘4.5.

N.5

PADX3O

N.S ¡N.S ¡ N.5

p<O.Ol N.S p.cO.05 p=O.O1

PADD3O

PADM3O

PADA3O

p’cO.Ol

FADS45 PADX4S PADD45 PADM4S

PADX6O

PADD6O

PADM6O

PADA60

PADS3O PADX3O PADD3OPADMSO

P<O’01 P<o.o’ p<O.Ol p’cO.O1

PC0’01

PADS6O PADX6O PADD6O PADM6O

¡‘S.S.

NS. N.S

N.S N.5 N.S

p<O.OS p.cO.OS N.S N.S

p’cO.05

NS.

NS.

N.S

N.S ¡N.S N.S ¡

PAD: Presiónarterialdiastolica;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M:N.S.: No significátivo

Medetomidina;A: Atipamezol;

N. 3.

PADX2

PADD2

PADM2

PADA2

PADX 15

PADD1S

PADM15

PADA 15

PADX4S

PADD4S

PADM4S

PADA4S

pcO.O5

Tablas PÁD. II 1, 2, 3, 4, 5.

98

La presión arterial diastólica tras la administración de xilacina, detomi-

dinay medetomidinaseve significativamenteaumentadadurantelos primeros15 minutostal y

comosedescribeen los gráficosPAD II. 2, 3 y 4. La administraciónde atipamezolaumenta

tambiénsignificativamentela presiónarterialdiastólicadurantetodo el tiempoquedurael estu-

dio.

99

Presión venosa central

Fármaco 0’ Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 8,2±0,2 11,2±0,4 10,2±0,2 8,0±0 8 0+0 3 8,0±0,3 8,0±0,2

Detomidina 10,2±0,8 13,8+0 6 11,2±0,6 10+08 98+06 9 8+0 6 9,8+06

Medetoxnidi 9,9±1,2 12,0+10 12,5±1,0 10,5±1,2 100+14 95+1,2 10,0+10

Mi aol 8,2±0,6 8,2+0 6 8 3+07 8 0+0 8 7 8+0 6 8+0 5 8,0+0 5

Salino 9±1,2 8,3+08 90+11 9,0±1,1 8,2±0,8 90+07 83+0,8


FRESION VENOSA CENTRAL

salino

xilacina

detomidina

medetomidína

atipamezol

0’ 2’ 5’ 15’ 30’

Tiempo

GráficoPVC 1

45’ 60’

‘O

L4< >5

4 ‘4 4<

16”

‘5”

13”

1 2”

1-1”

p.C0.OI.

7 —

6

• 6”

1 ‘A>

1 3 —

P.C0.0110”

16”

• 5”

1 ‘A”

1 3’

1 2 —

p.cO.OI. ‘‘E10”

si

‘7 —

NíS. ‘

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 46’ 60’

1>

u

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .46’ 60’

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ 60’

III1 it0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ CO’

100


Grafica PVC 11.1N.S.

s3t

5 tu,. o

Grafico PVC. 11.2

dotorní~¡’flfl

Grafico PVC. 11.3

Grafico PVC. 11.4

— ti PO ‘11~’

Grafico PVC. 11.5

N.S.: No significativo; **

—t

*** pc0.Ol

II

101


PVCSO PV0(0 PVCDO PVCMO

PV0(O

PVCDO

PVCMO

PVCAO

N. 5.

N.8.

N.5 N.S ¡ N.S ¡N.S N.S N.S N.S

NS.

PVCS2 PV0(2 PX~CD2 PVCM2 PVCS5 PVCXS PVCDS PVCMS

P.C0’05

P.C0’01

P.C0.05

p<O.O5 ¡N.S N.S

P.C0.05 p.C0.05 pcO.OI p’cO.O1

pcO.Ol

PVC515 PVCX15 PVCDI5

NS.

NS. N.S

N.S N.S N.S

N.S N.S N.S N.S

NS.

PVCS45 PVCX4S PVCD45 PVCM4S

N. 5.

NS. N.S

NS N.5 N.S

N.S N.S N.S N.5

N. 5.

PV0(5

PVCDS

PVCM5

PVCAS

PXJCM1S

PVCX3O

PVCD3O

PVCM3O

PVCA3O

PVCX6O

PVCD6O

PX’CM6O

PVCA6O

N.5.

NS.

p<O.O1

N.S

p’<O.O5 N.8

N.S N.5 p.cO.OS pcO.O1

p.c0.O1

PVCS3O PVCX3O PVCD3O PVCMSO

NS.

NS.

N.S

N.S ¡N.S N.$

N.S N.S N.S N.S

N.5.

PVCS6O PVCX6O PVCD6O PVCM6O

N.S.

PVC:Presión venosa central ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina;A: Atipamezol; NS.: No significativo

Tablas P.V.C . II 1, 2, 3, 4, 5.

PV0(2

PVCD2

PVCM2

PVCA2

PVCXIS

PVCD1S

PVCM 15

PVCA15

PV0(45

PVCD4S

PVCM4S

PVCA4S

102

La presión venosa central, trasla administraciónde xilacina,detomidina

aumenta sus valores significativamente durante los primeros 2 minutos tal y como se describe

en los gráficos PASII. 2 y 3. .Laadministraciónde medetomidinalo hacedurantelos 5 prime-

ros minutos (Gráfico PAS4) y 1 a administracióndeatipamezolno variasignificativamentelos

valores de la presión venosa central.

103

Presión de perfusión coronaria

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

X¡lacina 53±3 94±3 86±6 71±4 59±4 59±5 53±4

Detomidina 52±2 97±4 79±7 57±3 51±3 54±1 54±3

Medetom¡di 56±2 91±2 79±3 55±6 62±6 61±6 63±6

Ab ezol 68±7 83±8 84±9 83±8 83±7 73±4 78±10

Salino 53±5 55±4 52±3 49±4 50±3 52±2 50±3


Presión de perfusión coronaria

——a—-—

salino

xilacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

100

90

80

70

60

50

40 y¡ • ¡ • ¡ ‘ u ‘ ¡ ‘

0 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

GráficoPPC1

104

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco enestadística respecto al grupo control

N.S. ‘70”

el tiempo y significación

Grafico PPC 11.1

0’ 2’ 5’ 15’ 50’ 45’ <10’

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘45’ Co’

1

9

‘$t•~’

xltact..a

Grafico PPC. 11.2

0 ¡5. E o ¿y,íd ‘ la

Grnf¡co PPC. 11.3

Grafico PPC. 11.4

-O———

Grafico PPC. 11.5

N.S.: No significativo; ** pc0.05;~ p’cO.0i

0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 45’ 00’

* 10”

10 0”

O o —

8 0”

p”cO.0l. ‘70”

60”

1 1 0 -

1 0 0 —

80’p’cO.01

pcO.01. SO E

II

105

Comparacion estadística entre los farmacos en los distintos tiempos del estudio

PPCSO PPCXO PPCDO PPCMO

PPCxO

PPCDO

PPCMO

PPCAO

NS.

NS.

N.S

N.S ¡N.S ¡ N.5

N.S N.S N.5 N.S

N.S.

PPCS2 PPCX2 PPCD2 PPCM2

p<0.O1 P<001 p<O.Ol p<O.O1

pucO .01

PPCSIS PPCX1S PPCD15PPCMU

p.<O.O1

pcO.O1 N.S

p<O.O1 N.S N.S

pO.O1 N.S N.5 N.S

pucO .01

PPCS4S PP0(45 PPCD4S PPCM45

P.C0’05

pcto.01 N.S

pcO.OS N.S N.5

p<O.OI N.S N.S N.S

Puco.01

PPC:Presión perfusión coronaria ; S:Salino;A: Atipamezol; N.S.: No significativo

N.5.

NS.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.5

PPCSS PPCXS PPCDS PPCMS

PPCXS

PPCDS

PPCMS

PPCAS

PPCX3O

PPCD3O

PPCM3O

PPCA3O

PPCX6O

PPCD6O

PPCM6O

PPCA6O

p’O.Ol p’cO.0S p’cO.0l p’cO.01

p>cO.01

PPCS3O PPCXSO PPCD3O

p<O.O1

p>zO.Ol N.5

p<O.Ol N.S N.S

p<O.Ol N.S N.S N.S

puca.Ol

PPCSGO PPCX6U PPCD6O PPCM6O

p<O.05

p<O.OS N.S

p<O.OS N.S N.S

p.CO.O5 N.S N.S N.S

PPCM3O

puc0.01

X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina

N.5.

NS.

N.8

N.S ¡N.S ¡ N.S

Tablas P.P.C . II 1, 2, 3, 4, 5.

PPCX2

PPCD2

PPCM2

PPCA2

PPCX15

PPCD15

PPCM1S

PPCA1S

PPCX45

PPCD4S

PPCM4S

PPCA4S

106

La presiónde perfusióncoronariatrasla administraciónde xilacina,detomidina

y medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como

se describe en los gráficos PPC II. 2, 3 y 4. La administración de atipamezol aumenta también

significativamente los valores de la presión de perfusión coronaria durante todo el tiempo que

dura el estudio.

107

Consumo de oxigeno miocardico

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilac¡na 135±14 149±14 135±14 127±10 116±9 126±7 117±6

Detonadina 142±19 172±14 143±16 124±15 115±11 117±5 109±7

Medetonndi 124±11 154±10 149±10 117±11 118±9 116±9 120±9

Atipamezol 173±22 243±31 249±36 250±35 240±31 220±26 221±32

Salino 169±24 158±20 147±20 153±18 150±19 145±18 151±21

Se expresa en mmde Hg. latido

Consumo de oxígeno miocárdico

‘Ir---a--

salinoxilac¡nadetomidinamedetomidinaatipamezol

0 2 5’ 15

Tiempo

30’ 45’ 60’

GráficoRC 1

300

250

200

1 50

100

[08


Grafico RC 11.1

3’ 5’ 1 5’ :30’ ‘AS’ 0’

Grafico PC. 11.2

0’ 2’ 5’ *5’ :30’ ‘AS’

Grafico PC. 11.3

0’ ‘ 6’ 15’ 30’ .45’ 60’

6 0”

220”

:200”

1 6 0”

1 2 0”

10~

P.C0.01.160”

—4———+-~-~ t

0’ ‘ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 60’

Grafico PC. 11.4

Grafico PC. 11.8

NS.: No significativo; ** puco.05;~ pc:0.01

NS.

:3 0 0”

280”

200”

2 a o”

:200~i so”

1 0 0”

1 a o”

1 2 0”

-4

0’ 2’ 5’ 15’ :30’ ‘AS’

II

109

Comparacionestadísticaentrelos farmacosen los distintostiemposdel estudio

RCSO R0(O RCDO RCMO

R0(O

RCDO

RCMO

RCAO

RCS2 R0(2 RCD2 RCM2 RCS5 R0(S RCDS RCMS

R0(5

RCDS

RCM5

RCAS

puco .01

RCS1S RCX1S RCD1S RCM15 RCS3O RCX3O RCD3O

N.5

N.S

N.S

N.S

N.S ¡ N.S ¡p<OO1 p’cOO1 p.C0.O1 p.CO.Ol

pucO. 01

RCS4SRCX4S RCD4S RCM4S

pucO.Ol

RCS6ORCX6O

RCX6O

RCD6O

RCM6O

RCA6O

RCD6O RCM6O

puc0.01

RC:Rendimientocardiaco; S:Salino; X:A: Atipamezol; N.S.: No significativo

Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina

NS.

R0(2

RCD2

RCM2

RCAZ

p’c0.Ol

RCX1S

RCD1S

RCM1S

RCA15

N.5

N.8

N.5

N.S ¡N.S ¡

RCX3O

N.5

RCM3O

RCD3O

RCM3O

RCA3O

p>cO.01

RCX45

RCD4S

RCM4S

RCA45

Tablas R.C - II 1, 2, 3, 4, 5.

110

El consumo de oxígeno micocardico sufre un efecto bifásico tras la ad-

ministración de xilacina, detomidina y medetomidina, es decir, aumenta sus valores durante los

primeros dos minutos y después disminuye aunque estos cambios que se producen no son

significativamenteestadísticos(GráficosRC II 2, 3 y 4). Sin embargola administracióndeati-

pamezolhacequeaumentesignificativamenteel consumodeoxígenoporpartedel miocardio

durante toda el tiempo de duración del estudio (Gráfico RCII 5)

111

Presión media de la arteria pulmonar

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacrna 140+0,8 22,3+13 ‘10+18 173+14 163+09 159+1,3 15,3+13

Detomidma 18,8±2,0 28,2±2,1 25,3±2,4 20,7±1,6 20,2±2,020,7±2,1 19,3+1 9

Medetomxdi 20,3±2,0 29,8±2,0 27 8+2 3 23 3+2 5 223+20 21 2+2,0 2 1,0+2 0

Atipamezol 18,2±0,6 20,3+1 0 200+1 3 190+07 188+05 18 2+0,5 18,1+06

Salino 157+1,4 15,7+1 4 15,0±1,1 15,6±1,4 15,2±1,1 16 1+1,4 16,2+14


PRESION MEDIA DE LA ARTERIA PULMONAR

—“--O—-—- salino

““—‘---——— xilacina—a--—— detomidina

- medetomidina——-U----— atipamezol

¡ • ¡ • ¡ • ¡ • 1 ¡ • ¡

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempa

35

30”

25”

20’

15’

10

‘5

112

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control

Grafico PAP liiNS.

p.c0.0l.

30”

28”

2 6>’

~<O.Ol24,”

18”

* 6”

• ‘A”

34”

PC001 22”

u s

1. 6

14”

N?S.

Grafico PAP. 11.2

‘# o t u> [.4 ¡u.

Grafico PAP. 11.3

Grafico PAP. 11.4

Grafico PAP. 11.5

0’ 2’ 5’ *5’ 30’ .4S’ 60’

0’ 2’ 5’ 15’ :30’ ‘AS’ 60’

4:

0’ 2’ 5 15’ 30’ ‘AS’ 60’

‘1’

QL

N.S.: No significativo; ** pc0.05; pco.0l

113

Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio

PAPSO PAPXO PAPDO

PAPXO

PAPDO

PAPMO

PAPAO

PAPMO

PAPS2 PAPX2 PAPD2

P.C0’05

P.C0’01

p<0Ol

P.C0.05 ¡P.C0’01 ¡ N.S ¡

PAPM2

N.S N.S p’cOO1 p<0.01

pucO. 01

PAPSIS PAPX15 PAPOiS

N. 5

N.S N.S

p’cOOS N.S N.5

N.S N.S N.S N.S

PAPSS PAPX5 PAPDS PAPM5

PAPXS

PAPDS

PAPM5

PAPAS

PAPM1S

PAPX3O

PAPD3O

PAPM3O

PAPMO

PC0’05

PAPS45 PAPX4S PAPD4S PAPM4S

PAPX6O

PAPD6O

PAPM6O

PAPA6O

NS.

N.S N.S N.S p.CO.OS

puc0.Ol

PAPS3O PAPX3O PAPD3O PAPM3(

N.S

N.S N.S

pcO.OS p<O.OS N.S

N.S N.S N.5 N.5

PC0’01

PAP56O PAPX6O PAPD6O PAPM6O

N.5

N.S N.S

N.S N.S N.S

N.S N.S N.S N.S

NS.

NS.

P.C0’01

P.C0.01

N.S ¡P.C0’05¡ N.S

PAP:Presión arteria pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina’A: Atipamezol; NS.: No significativo

Tablas P.A.P . II 1, 2, 3, 4, 5.

M: Medetomidina;

NS.

PAPX2

PAPD2

PAPM2

PAPA2

PAPX15

PAPD15

PAPM15

PAPA15

PAPX45

PAPD45

PAPM4S

PAPA4S

114

La administraciónde xilacina produceun aumentosignificativo de la

presiónde laarteriapulmonarde dosminutosde duración(GráficoPAPII 2). La administra-

ción dedetomidinay medetomidinaaumentansignificativamentelos valoresde estapresióndu-

rante30minutos(GráficoPAP II 3 y 4), mientrasquela administracióndeatipamezolno varía

significativamente los valores medios de la presión de la arteria pulmonar.

115

Presión media capilar pulmonar

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 5 3+0,6 11,7+0 7 10 8+0 5 72+05 63+06 5,9±0,4 5,2±0,2

fletomidina 7,0±1,2 15,3+1’ 127+13 78+11 6,7±0,4 63+10 5 3+0,9

Medetonndi 6,0±1,0 15,2+1 3 142+1 3 10+1 6 78+08 7,8±08 7 2+0,6

Aúpanieznl 7,3±0,4 9,3+1 3 90+1 3 80+1 0 8,2±1,0 73+08 8 0+1,1

Salino 6,2±1,1 6,3±0,8 63+09 6,8±1,2 65+09 6,8±0,9 6,2±1,0


Presión capilar pulmonar

salino

xilacinadetomidina

medetomidinaatipamezol

18

16

14

12

10

8

6

40 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

116


N.S.

P.C0’01.

O

18

14

¡~0.0l1 0

‘A

• 4”

p.c0.01.

‘O

2’ 8’ >5’ 30’ ‘AS’ uSO’

0’ 2’ 5’ 18’ :30’ ‘45’ >10’

0’ ‘ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

SS

1> -

-u! ‘. 4>

0’ ‘ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Grafico PCP 11.1

Grafico PCP. 11.2

Grafico PCP. 11.3

Grafico PCP. 11.4

6.U ran’~>

Grafico PCP. 11.5

NS.: No significativo; ** ~ pucO.OI

II

117


PCPSO PCPXO PCPDO

PCPXO

PCPDO

PCPMO

PCPAO

PCPMO

PCPS2 PCPX2 PCPD2 PCPM2 PCPS5 PCPX5 PCPDS PCPMS

p<OOl

P.C0’01

P.C0’01

NS.

P.C0’05 ¡ N.5

N.5 N.S pc001 p<OO1

puco. oi

PCPS1S PCPX1S PCPDl5 PCPM1S PCPS3O PCPX3O PCPD3OPCPM3O

PCPX3O

PCPD3O

PCPM3O

PCPA3O

N. S. NS.

PCPS4S PCPX45 PCPD4S PCPM45

PCPX6O

PCPD6O

PCPM6O

PCPA60

N. 5.

PCPS6O PCPX6O PCPD6OPCPM6O

NS.

PCP:Presión capilar pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D:A: Atipamezol; N.S.: No significativo

Tablas P.C.P . II 1,

Detomidina;M: Medetomidina:

N.5.

PCPX2

PCPD2

PCPM2

PCPA2

PCPXS

PCPDS

PCPM5

PCPA5

pcO.Ol

PCPX15

PCPD15

PCPM15

PCPA15

PCPX4S

PCPD45

PCPM45

PCPA45

2, 3, 4, 5.

118

La presióncapilarpulmonaraumentasignificativamentesusvaloresdurante

cincominutos,trasla administraciónde xilacina,detomidinay medetomidina(GráficosPCPII

2, 3 y 4). Laadministracióndeatipamezolno variasignificativamentelos valoresde la presión

capilarpulmonar.

119

Resistencia vascular sistémica

Fármaco 0 Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 1533±152 3045±491 2936±417 2402±247 1829±166 1870±160 1730±171

Detonxidina 1739±98 4069±302 3506±214 2341±176 1920±113 1953±122 2014±146

Medctomidi 1875±87 4182±329 2914±160 1671±41 1825±98 1813±104 1947±84

Atipaniezol 1867±111 2295±13 2335±15 2274±38 2140±76 1990±80 2105±32

Salino 1952±129 1895±51 1769±17 1708±62 1703±82 1723±114 1614±129

Seexpresaendinas.seg.cm-5

Resistencia vascular sistémica

0’ 2’ 5’ 15’

Tiempo

—--u—-

salinoxilac¡nadetomidinamedetomidinaatiparnezol

5000

4000”

3000-

2000”

1000 pr -6~¡ ¡

30’ 45’ 60’

120

Significaciónestadísticaglobal de la evolucióndecadafármacoenel tiempoy significaciónestadísticarespectoal grupocontrol

N.S. 3000”

5 0 0 0”

‘AS 00”

puc0.0170<10”.2 5 00”

:2000”

15 0 0”

100

3 000” —

‘40 00”

300(C

2 0 0 0”

10 0

5 000”

.4500”

‘40 0 0”

3 3 0 0”

3 0 00

pucO.Ol.2500”

2 000>

1 50 0”

1 0 0

u. 000>

4500”

‘A 0 0 0”

3500>

.4 0 00”

~.cO.Olasoc-

2000>

1 5 0 O>’

1 0 0

0’ :3’ 5’ *5’ 30’ ‘45’ 60’

0’ 2’ 5’ *5’ 30’ ‘45’ 40’

A

‘5

Y.

4 ‘5

~ 4> -

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘As’ oo’

Grafico RVS 11.1

Grafico RVS. 11.2

.1> tu> su, 1 5 st —.

Grafico RVS. 11.3

..,sSatu>.u,idIu,

Grafico RVS. 11.4

u. tiuuu..0

Grafico RVS. 11.5

0’ ‘ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 80’

N.S.: No significativo; ** pc:0.05; pc0~Ol

121


RVSSO RVSXO RVSDO RVSMO

RVSXO

RVSDO

RV5MO

RVSAO

NS.

N.5.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.5

N.S N.5 N.S N.S

N.S.

RVSS2 RVSX2 RX~SD2 RVSM2 RVSSS RV5XS RVSDS RVSMS

¡ p.COOS

p.C0’05

N.S ¡N.5 ¡ N.5

N.S N.S N.S N.S

puco.05

RVSSLS RVSX1S RVSD1S RV5M1S RVSS3O RVSX3O RVSD3O RVSM3O

NS.

NS.

N. 5

NS

N.S ¡ NS

N.S N.S N.5 N.S

NS.

RVSS45 RVSX4S RVSD45 RVSM4S

RVSX4S

RVSD4S

RVSM4S

RVSA45

NS.

RVS: Resistenciavascularsistémica;S:Salino;A: Atipamezol;N.S.:No significativo

N. 5.

RV5560 RVSX6O RVSD6ORVSM6O

RVSX6O

RVSD6O

RVSM6O

RVSA6O

NS.

X: Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina;

RVSX2

RVSD2

RVSMZ

RV5A2

RVSXS

RVSDS

RVSMS

RVSA5

N. 5.

RVSXIS

RVSD15

RVSM15

RVSA15

RVSX3O

RVSD3O

RVSM3O

RXJSA3O

Tablas R.V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

122

La administraciónde xilacina,detomidinay medetomidinaaumentala re-

sistenciavascularsistémicadurantelos primerosquinceminutostrasla administracióndexila”

cina,detomidinay medetomidina,aunqueesteaumentosoloesestadísticamentesignificativoa

los dosminutos.(GráficosRVS II 2,3 y 4). La administraciónde atipamezolno variasignifi-

cativamentelas resistenciasvascularessistémicas.

II

123

Resistenciavascular pulmonar

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 200±8 299±34 269±4 248±13 229±11 237±13 240±14

Detomidina 298±24 448±12 409±9 385±15 347±14 407±21 397±18

Medetomidi 350±6 545±23 400+’0 306±27 350±9 347±15 373±15

Atipamezol 244±29 232±17 238±18 232±20 220±19 226±18 211±15

Salino 241±31 246±24 231±24 211±24 210±21 222±26 227±29

Se expresa en dinasseg.cm-5

Resistencia vascular pulmonar

¡ ‘ ¡ ¡ ‘ ¡ ¡

0’ 2’ 5’ 15’ 30’

Tiempo

--o--

4—

salino

xilaoinadetomidinamedetomidina

atipamezol

45’ 60’

600

500”

400”

300 —

200”

100 pr -Pp

124


NS. :15

ono-

SS 0”

i~O.O5 “~

350”

* o

Grafico RVP 11.1

u[uu..o¿n—

Grafico RVP. 11.2

0’ 2’ 5’ [:3’ 30’ .4:3’

5’:3 0”

PC001 ::::2 50”

2 0 0”

1-So—

O 00>’

5 KO”

• 00”

4 0 0”

350”

:3 00”

P.C:0.01.

200”

* 50”

1 0 0

6 0 0”

5 5 0”

5 0 0>

4 5 0”

400”

3 50”

J)’C001 300”

2 5 0”

5’ ¿>0”

1 5 0”

1 00

0’ 2’ :3’ 15’ 30’ ‘455’ 60’

itt

/

->5

“‘4-‘4 4.

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

r

¿0’ 2’

>I>tu>.>111> ¿u’ a

Grafico RVP. 11.3

Grafico RVP. 11.4

Grafico RVP. 11.6

5’ *5’ 30’ 45’ 80’

N.S.: No significativo; ** pcO.05; ~ pcO01

125


RVPSO RVPXO RVPDO

RVPXO

RVPDO

RX’ PMO

RVPAO

N. 3’

RVPMO

RVPS2 RVPX2 RVPD2

¡ NS

p<O.Ol

N.S

p’c0.Oi ¡N.S ¡ N.S ¡

RVPM2

RVPXS

RVPDS

RVPM5

RVPAS

puco.O 1

RVPS15 RVPX1S RVPD1SRVPM1S

N.S ¡ N.S p.CO.O5 N.S

puco.Ol

RVPS45 RVPX4S RVPD4S R’.~PM45

N. S.

p’cO.O1 p<O.Ol

P<0•01 p<O.OS N.S

N.S N.S p’cQ.01 p.CO.Ol

puc0.0l

RVP: Resistenciavascularpulmonar;S:Salino’A: Atipamezol;N.S.: No significativo

RVPX3O

RVPD3O

RVPM3O

RVPA3O

RVPSS R’.~PX5 RVPDS RVPM5

N.S N.S N.S N.S

pucO.05

RVPS3O R\1PX30 RVPD3O

NS.

p<0.O1 p<O.O5

N.S N.S N.S

N.S N.S p’c0.Ol p.cO.0l

RVPM3O

pucO. 01

RVPS6O RVPX6O RVPD6ORVPM6O

RX’PX6O

RVPD6O

RVPM6O

RVPA6O

N. 3.

X: Xilacina; D: Detomidina ;M:Medetomidina

N.S.

p<O.O5

N. 5

N.5 ¡N.S ¡ N.S

Tablas R.V.P. II 1, 2, 3, 4, 5.

RVPX2

RVPD2

RVPM2

RVPAZ

RVPX1S

RVPD 15

RVPM15

RVPA15

RVPX4S

RVPD4S

RVPM45

RVPA45

126

La resistenciavascularpulmonarve aumentadossus valorestraslaadministra-

ciónde la xilacina,detomidinay medetomidina,aunquede formaestadísticamentedistinta,el

aumento de la resistencia vascular pulmonar producido por la administración de xilacina no es

estadistícamente significativo (Gráfico II 2), el producido por la detomidina es significativa-

mente estadístico durante todo el estudio (Gráfico II 3) y el que se produce tras la administra-

ción de medetomidina es significativo a los dos minutos y a los treinta, cuarenta y cinco y se-

senta (Gráfico II 4). La administración de atipamezol no produce variaciones significativas en la

resistencia vascular pulmonar.

127

3.2Parámetrosrespiratorios

128

Frecuencia respiratoria

F>mn&o O’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacma 27,2+36 33 5+3 2 32,0±2,8 29 2+3 1 26,0±3,128 7+3,2 29,3±3,2

Detomidina 37,2+4 0 41 2+4 4 42,3±2,9 39 7+3 3 38,3±2,7 40,3±2,5 38,0+2 7

Medeton-ndi 32,3+2 7 40 0+2 4 37,0±2,3 34,3±2,9 36,0±2,7 36,3±2,4 38,0+2 9

Atipamezol 33,3+” 1 29 3±1,630,3±1,9‘93+24 283+15 29,3±1,928,0+15

Salino 31,3±3,431,3±2,8293+26 29,3±3,031,3±3,8320+3,7 33,0+44

Seexpresaen respiracionespor minuto

Frecuenciarespiratoria

¡ -‘ ¡ --‘ • ¡ ‘ u i

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

-u-—-

salino

xilacina

detomidina

medetontdina

Atipamezol

50

45-

40-

35-

30-

25 -

20

Tiempo

129

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupocontrol

N.S.

11<0.01

N.S.

‘A’1>”

4 0”

3 0”

N.S. 32”

4 ‘A”

‘40”

11<0.01. 3E

24”

0’ 55’ 5’ 255’ :30’ ‘45’ 60’

2’ 15’ 30’ ‘455’ 80’

1A-

¡

0 2 lE’ 30 ‘4K’ 60’

Grnf¡co FR 11.1

Grnf ¡ca FR. 11.2

a>- tu> .0Iua 15’5

Grnf ¡ca FR. 11.3

Grafico FR. 11.4

Grafico FR. 11.5

16’ 00. 4<3’ <30’

N.S.: No significativo; ** puco.05; ~

II

130


PASSO PASXO PASDO

PA5XO

PASDO

PASMO

PASAO

NS.

N. 5.

N.5

PASMO

N.5 ¡N.S N.S

N.S N.S N.S N.S

N. S.

PASS2 PASX2 PASD2 PASM2 PASS5 PASX5 PASD5 PASM5

PASX5

PA5DS

PASMS

PASAS

pucO .01 pcO.Ol

PASS1S PASX15 PASDiS PASM1S PASS3O PASX3O PASD3O PASM3O

NS.

NS.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S

P<00’ P<O’O1 P<00’ P<0’01

puco .oi

PASS4S PASX45 PASD4S PASM4S

puco.Ol

PASS6O PASX6O PASDGOPASM6O

NS.

N.5.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S

p<O.Ol p<O.O1 p.CO.Ol p<O.O1

pucoLi

PAS:Presión arterial sístolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina;N.S.: No significativo

M: Medetomidina; A: Atipamezol;

PASX2

PASD2

PASM2

PASA2

PASX1S

PASD15

PASM1S

PASAiS

PASX3O

PASD3O

PASM3O

PASMO

PASX4S

PASD45

PASM4S

PASA4S

PASXGO

PASD6O

PASM6O

PASA6O

puco.Ol

Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

131

La administracióndexilacina,detomidinay medetomidinaen el cerdo

tiene tendencia a producir un aumento de la frecuencia respiratoria (Gráficos FR II 2, 3 y 4)

pero solo lo hace de forma estadisticamente significativaa los cincominutostraslaadministra-

ciónde detomidina (Gráfico FR II 3). La administración de atipamezol disminuye la frecuencia

respiratoria aunque no de manera significativamente estadística. (Gráfico FR II 5).

II

132

Volumen minuto

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 213±27 250±23 241±24 234±23 226±38 261±37 264±41

Detomidina 247±27 246±33 261±19 257±17 250±19 259±17 248±14

Medetonndi 216±17 267±18 253±16 240±18 263±23 255±20 276±25

Atipamezol 257±33 230+’5 252±23 259±22 240±21 250±26 23 1±19

Salino 221±17 233±31 209±17 204±22 226±27 243±33 256±42

Se expresa en ml /mínuto

Volumen minuto

310”

290 -

270 -

250 -

230 -

210”

190”

170 -

1 500’ 2’ 5’ 15’

Tiempo

---e—..-

salino

xilacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

T+

¡ ¡ ¡

30 45’ 60’

133


NR :1*0:

1-1 55 0”

3 1 0”

2 ‘70”

NS. :z::210”

Grafico VM. 11.1

Grafico VM. 11.2

350”

:330”

310”

2>-O”

NS. :r’7o’:

2 30”

:210”

1 9 0 —

j ‘70”

*55

350>’

330>’

3 10>’

2 9 0>’

11 ‘70>’

pucO.OS230>’

10>’

190>’

* 7 0 —

* 50

N.S.

:560”

3 SO>’

310>’

:2 ‘W 0>’

250>’

~30>’

~10>’

fi. 9 0

*70”

1 5

2’ 5’ 155’ :30’ ‘AS’ 80’

A A’-

A-

0’ :2’ 5’ 15’ *0’ .4K’ 60’

:2’ K’ 15’

Grafico VM. 11.3

Grafico VM. 11.4

u. tAp>’ .0 5 u. u>’ fi

Grafico VM 11.5

30’ ‘16’ 60’

N.S.: No significativo; ** pucO.05;~ pcO.O1

0’ :2’ 55’ 155’ 550’ ‘45’ 60’

0’ 2’ 55’ 155’ :30’ ‘455’ 60’

134

Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintos tiempos del estudio

VMSO VMXO VMDO \‘MMO

NS.

N.S

N.5

N.S

NS ¡¡

N.5

N.S N.S N.S N.5

NS.

VMS2 VMX2 \IMD2 VMM2 VMSS VMX5 VMD5 VMMS

NS.

NS.

N.5

VMX.5

NS.

N.S

VMD5

N.5 VMMS

VMA5N.S N.S N.S N.5

N.S.

VMS1S VMX1S X~MD15 VMM1S

VMX3O

VMD3O

VMM3O

VMA3O

NS.

VMS4S VMX45 VMD4S XJMM4S

N.S

N.S

N. 5

XJMX6O

N.S

N.S ¡ N.S

N.S N.S N.S N.S

VMD6O

y MM6O

\‘MA6O

N. 5.

N. 5.

NS.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S ¡

N.S N.S N.S N.S

N. 5.

VMS3O VMX3O VMD3O VMM3C

NS.

VMS6O VMX6O VMD6O VMM6O

N.5

N.S N.S

N.S N.S N.S

N.S N.S N.S N.S

N.S.

VM:A: Atipamezol; N.S.: No significativo

Volumen minuto; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina

VMXO

VMDO

VMMO

VMAO

VMX2

VMD2

VMM2

VMA2

VMX1S

VMD15

VMM1S

VMA15

VMX45

VMD4S

VMM4S

VMA4S

Tablas VM . II 1, 2, 3, 4, 5.

135

La administración de todos los fármacos objeto de este estudio no vana-

ron significativamente el volumen minuto (Gráficos VM1,2,3,4 y 5)

136

pCO2

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xdacrna 39,0±2,3 39,6+2 9 42 5+4 7 43 6+1 9 41 9+3 5 40 2+3,7 36,3±4,2

Detomidina 40,6+3 9 38 5+5 3 40,2±2,2 37,1±3,6 40,7±2,7 41,2±4,3 40,8±4,2

Medetomidi 40,7+19 398±4,1 42 1+16 40,1±3,2 404+13 404+1,3 40,6±1,8

Aúpamezol 40,4+66 43 6+2 8 38,6±3,6 37 4+2 7 400+4 0 36,5±1,540,1+1 2

Salino 47,8+19 41 6±2,6 397+29 41,8±3,4 41 9+37 39,1±2,1 40,6+44

Se expresa en mmdc Hg

paCO2

e‘--u---

9.-- --

-‘—-u----

salinoxilacinadetom ¡dina

rnedetomidina

Atipamezol

u ¡

30’ 45’ 60’

/

fi,

60”

58—

56—

54-’

52

50

48-’

46”

44-

42”

40”

38

36—

34—

32

30 ¡ •

0’ 2’ 5’ 15’

Tiempo

0’ 2’ 5’ *55’ 30’ ‘AS’ 60’

0’ 2’ 55’ *55’ :30’ ‘155’ 60’

4

$t --~•—-.ú

0’ 2’ K’ 15’ 30’ ‘AS’ 80’

52

So—

p<o.oi :::

NS.

So-

‘A

‘16”

‘A ‘A”

NS.s a”

30

5 ¿, —

‘AS -

‘A

‘14”

4 :2 -

N.S. 40”

:3..”

3 8”

3.4”

137


0’ 2’ 5’ ¶5’ 30’ ‘45’ >10>

Grafico P002. 11.1

Grafico PCO2. 11.2

Grafico PCO2. 11.3

Grafico PCO2. 11.4

Grafico PCO2 11.5

0’ 2’ 5’ 15’ ¡50’ ‘AS’ 60’

N.S.: Nosignificativo; ~‘ pucO.05; ~ pucO.01

NS.

II

138


PCO2SO PCO2XO PCO2DOPCO2MO

PCO2XO

PCO200

PC02MO

PCO2AO

N.5.

N.S

N.S

N.S ¡N.5 ¡ N. 5

N.S N.S N.S N.S

NS.

PC0252 PCO2X2 PCO2D2PC02M2 PCO2SS PCO2XS PCO2DSPCO2MS

PCO2XS

PCO2DS

PCO2MS

PCO2AS

PCO2S15 PCO2X15 PCO2D1SPCO2M1S

NS.

PCO2S3OPCO2X3OPCO2D3OPCO2M3O

PCO2X3O

PCO2D3O

PCO2M3O

PCO2A3O

N.S.

PC02S45 PCO2X4S PC02D45 PC02M45 PCO2S6O PCO2X6O PCO2D6O PCO2M6O

PC02X6O

PCO2D6O

PCO2M6O

PCO2A6O

N.S

N.S

N.S

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S N.S N.S N.S

NS.

S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; M: Medetomidina; N.S.: No significativo

PCO2X2

PCO2D2

PCO2M2

PCO2A2

N. S. N. S.

PCO2X1S

PCO2D1S

PCO2M15

PCO2A1S

PC02X45

PCO2D4S

PCO2M4S

PCO2A4S

N.S.

Tablas PCO2 . II 1, 2, 3, 4, 5.

II

139

Ninguno de los fármacos administrados en este estudio varia significati-

vamente la presión parcial de C02 en sangre arterial

140

3.3.Analgesia

141

Analgesia

Fánnaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina - + + + “ --

Detomidina “ - - “

Medetornidi - + + - - -

Aúpamezol “ - “ - - -

Salino -

Tiempo de analgesia

U salino

U xílacina

U detomíd¡naIJ

U medetom¡d¡na

U atipamezol

20

15

10

5

o

Gráfico A 1

142

La administraciónde xilacina produjoquinceminutosde analgesia,la

medetomidina cinco minutos y el resto de los fármacos no tuvo ninguna acción analgé-

sica. (Gráfico A 1)

143

3.4. Equilibrio acido-basico

144

pH

Fármaco 0 Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacma 7,35±0,03 7,37±0,02 7,33+003 7,33±0,03 732±0,02 735±001 736±0,03

Detomidina 7,36±0,03 7,37±0,03 735+0 03 736±004 I~2~020

737+002

738±0,02 737±0,02

Medetomidi 7,35±0,02 2A9=Ñ1

730±0,01

7,37+001 734±0,01 738±0,01 72~9,02

>‘7Aj~.Q2Q~

2k~9P2

Atipamezol 22~9I9L.

732±0,02

>‘229~001

22L002

732±0.02 22~001 736±0.04

7~~Q1Q2 22&P±92Salino 2~~291 2==Q2

PH

-a-

salinoxilacinadetomidinamedetomidina

Atipamezol

7,50

7,48

746

7<44

7,42

7,40

7,36

7,36

7,34

7,32

7,30

7,28

7,26

7,24

7,22

720 t¡ ¡ ¡ ¡ ¡ E

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

145


7, ‘12>’

.3 u>-

NS.

‘7 :2

N.S.

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 60’

0’ 2’ 5’ u 55’ 30’ ‘455’ 60’

•.4:2”

‘7.3’A”

‘7.32”

‘7. :3 0”

‘7,2 5”

• :2 6”

‘7.-a 2-’

‘7,’A 0>’

‘7.3 5-

‘7.3 6>’

p’<0.O1‘7.3 2>’

‘7.3 0”

‘7.2 5”

‘7.2 6>’

‘7. :2

r y

4

sal

Graf¡co pH. 11.1

Grafico pH. 11.2

Grafico pH. 11.3

‘7.’[ 2”

‘7.40”

‘7.3 5”

NS.‘7 . :12”

‘7,30>’

7. :25>’

‘7. :26>’

‘7,2-a

‘7.’A:2”

‘7.-a oH

7.3

‘7>36

p’c0O1 ;.::i‘7.3 0>’

‘7.25”

7. :2 8”

‘7, 2.4’

-4.,

0’ 2’ 5’ 15’ SO’ ‘AS’ 60’

N.S.: No significativo; ** ~ pcOfll

Grafico pH. 11.4

-XIII.

Grafico pH.II.5

0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 4K’ 60’

146

Comparacionestadísticaentrelos farmacosen los distintostiemposdel estudio

PHSO PHXO PHDO PHMO

N.8.

NS.

N.S

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S N.S N.S N.S

NS.

PHS2 PI-IXZ PHD2 PHM2

NS.

NS.

N.S

PHXS

NS. ¡45 ¡ N.S ¡

N.S N.S N.S N.S

PHD5

PI-NS

PHAS

N.S.

PHS15 PHX1S PI-ID1S PHM1S

PHX3O

PHD3O

PHM3O

PHA3O

N. 5.

PH545 PHX45 PHD4S PI-1M45

PHX6O

PI-1D60

PHM6O

PHA6O

PHS5 PHX5 PHD5 PHM5

N.S N.S N.S

N. 5.

PHS3O PHX3O PHD3O PHM3O

N.S

N.S N.S

N.S N.5 N.S

N.S N.S N.S

N. 5.

PHS6O PHXGO PHD6O PI-1M60

N. 8

N.S N.5

N.S N.S 45

N.S N.S N.5 N.5

N. 5.

N.5.

NS.

N.S

N.S ¡N.5 N.S

S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significativo

PI-IXO

PHDO

PI-NO

PHAO

PHX2

PI-1D2

PHM2

PI-1A2

PHX15

PHD15

PHM15

PHA15

PHX45

PHtY45

PHM45

PHA45

N. 3.

Tablas PH . III 1, 2, 3, 4, 5.

147

Ninguno de los fármacos administrados tuvo acciones significativas sobre el equilibrio

acido-basico (Gráficos pH 1, 2,3,4 y 5)

148

4.Discusión

II

149

La discusiónde los resultadosde estetrabajoserealizaen basea la si-

guienteestructura:

- Elecciónde la dosis

- Sistemacardiovascular

- Sistemarespiratorio,

- Acciónanalgésica

- Equilibrio acido-basico.

II

150

4.1 Elecciónde la dosis

151

Los agonistasde los adrrenorreceptoresalfa-2, son fármacos,con ex-

cepciónde laxilacina,de recienteutilizaciónen veterinaria,por lo queavecessecarece

deinformaciónsobresuadministraciónen algunasespeciesanimales.Estehechosucede

conla especieporcina,dondesolo se hapublicadola utilizaciónde xilacinay no existe

bibliografíasobreel usodedetomidinay medetomidina,porlo que en estetrabajose

realizaun estudiode estosfármacos,utilizando las dosisqueserecomiendanen otrases-

peciesanimales,dondeseadministrancon relativafrecuencia.

En el casode la xilacina,paranuestroestudiose seutilizó la dosisde 2,0

mg/kgqueproponeShort (Short,1986), quiendescribeque la especieporcinaesmuy re-

sistentea lasaccionessobrela sedacióny analgesiadeestefármacoy que aunquela se-

daciónaestadosisesmínimay permiterealizar manipulacionespocodolorosas,sin em-

bargoaestadosisya sepresentanefectosdesfavorables,comopuedeserlaaparicióndel

vomito.

En otro estudios, realizadospor Thurmon (Thurmon, 1987, 1988) se

describentambiénlas mínimasaccionessedantesy analgésicasde la xilacinaen el ccrdo

y seafirmaque generalmentesuutilizacióndebelimitarsea sercomponentedealguna

asociaciónanestésica.

En nuestrocasonosdecantamosporestadosisya queeslapropuestapor

losautoresanteriores,siendotambiénla recomendadaparaotrasespeciesde similarta-

mallo

Parala detomidina,noexistebibliografíadel usode estefármacoen el

cerdo.Estefármacoseadministraprincipalmenteenanimalesgrandes,équidosy bóvi-

dos y ha sido tambiénestudiadoen la rata(Joehie1990, Cijala 1988. Hamtn, 1984)y en dichos

152

estudios,la dosisqueenestasespeciesserecomiendapor producirlos mejoresefectos

sedantesy analgésicosesde 20 pg/kg. En nuestrocaso, realizamosun estudioprevio

utilizandodichadosisde 20pg/kg,encontrandoen los resultadosquela detomidinano

present=ningunaacciónanalgésica,por lo que aumentamosladosisa40 pg/kgy aun-

quetampocoseconsiguióningunaacciónanalgésica,las accionestan importantesquese

observarónen el sistemacardiovascular,no aconsejarónutilizar dosismásaltas,porlo

queel estudioserealizoa la dosisde4opglkg.

De la mismaformaquelo queocurrecon la detomidina,paralamedeto-

midina tampocoexistebibliografíade suusoen la especieporcina,por lo que la dosis

utilizadafue de40 pg/kgquees la recomendadaparasuadministraciónen otrasespecies,

principalmenteenel perro. (Robert,1989 Sarkiala,1989,Vainio.1989,Vaha-Vahe,1989*)

No existetampoconingúnestudioque describala administracióndel

antagonistade los receptoresalfa-2 atipamezol,sin administrarantesun agonistade los

receptoresalfa-2,ni tampocode su administracióncomoantagonistade laxilacin4quees

el únicoagonistade los receptoresalfa-2utilizado en el cerdo,por lo que de la misma

forma que los fármacosanteriores,en nuestroestudiose administr~la dosisde 200

,uglkg queesla utilizadaen el perropor la mayoríade los autores(Vahavahe,1990, Vainio

1990 , Clarke,1989,.Jarvis 1991,Verstegen1991)

1.1

153

4.2. Sistemacardiovascular

154

La administraciónde los fármacosagonistasde los receptoresalfa-2pro-

duceimportantesaccionessobreel sistemacadiovascular,estasaccionestanto directas

comoindirectassonsimilaresy sepuedenhacerextensivasatodosellos.

Sobrelapresión arterial sistémica,en nuestrosresultadosla admi-

nistraciónde xilacina,detomidinay medetomidinaen la especieporcina,haproducidoun

aumentosignificativo deesta,queencuentrasu mayor valora los dosminutosy seman-

tieneelevadadurantequinceminutos,volviendodespuésa los valoresbasales.

Estosresultadosse correspondena lo descritoporotrosautoressobrela

influenciade los fármacosagonistasde los receptoresalfa-2sobrelapresiónarterialsis-

temica,tras la administraciónde xilacinaen el caballo(Wagner.1991 Muir, 1979 1985, Hsu,

1985), en cabra(Aziz, 1978) en perro (Muir, 1977, ¡(¡ide, 1975), tras la administraciónde la

detomidinaen el caballo(Sorth, 1986) (Wagner,1991),medetomidinaenperros(Vainio.

1989,Clarke,1989, Bergstroni. 1988)y rata(Savola,1989)

La administraciónintravenosade estosfármacosproduceunaestimula-

ción delos receptoresperiféricospostsinápticosalfa,situadosen el músculoliso vascular

(Drew. 1979), esteestimuloproduceuna respuestavasoconstrictorade los vasosque hace

queaumentenlas presionesarteriales,sistólica,diastólicay media.Estarespuestavaso-

constrictoraestareguladapor los receptoresalfal y alfa2.

La proporciónen la respuestavasoconstictorade los receptoresalfal y

alfa2fuecalculadausandoagentesantagonistasselectivosde cadasubtipode adrenorre-

ceptor.En estudiosrealizadosadministrandodetomidinaen rata,los efectosvasoconstric-

toresno fueronafectadosutilizandoun tratamientopreviocon Prazosinagenteantagonista

de los receptoresadrenérgicosalfa-1 (fimme~an,1980), perosi fueronmarcadamenteanta-

gonizadostras la administraciónde Atipamezol, fármacoantagonistaselectivode los re-

155

ceptoresadrenérgicosalfa2 (Vir~nen. 1989)• Los mismosresultadosfueron descritostras

la administraciónde Idazoxanotro antagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa2.

Estosestudiosindican quela acciónvasoconstrictoravasculary por tantola hipertensión

transitoriaqueseproduceesdebidaen su mayorpartea la estimulaciónde los receptores

adrenérgicosalfa2.

En cuantoa lafrecuenciacardiaca, la mayoríade los autoresencuen-

tran quela administraciónde los agentesagonistasdelos receptoresadrenérgicosalfa2,

estudiadosen otrasespeciescoincidenconnuestrosresultadosen la especieporcina.

Nosotros,encontramosqueinmediatamentedespuésde la administraciónde estosfárma-

cosseproduceunabradicardiasignificativaque alcanzasusmayoresvaloresa los dos

minutosy secontinuadurantetodoel tiempoquedurael estudio.

Deestamaneranuestrosresultadoscoincidencon los publicadossobrela

utilización de xilacinaen el caballo (Wagner.1991 Muir, 1979, 1985 Hoffman, 1974Thurinon, 1988)

y enel perro (Hsu. 1985 ¡(¡ide, 1975Ghasthyus,1990), detomidinaencaballo (Oijala. Short,1986)y

rata (Savola,1986) y medetomidinaen perro (Vainio, 1989Bergstrom,1988)

Así, de la mismamaneraqueennuestrosresultados,Sarazan(Sarazan,

1989)encuentraunarelaciónentrela hipertensióntransitoriaqueseproducetraslaadmi-

nistracióndeestosagentesy labradicardiaasociadaa suuso.A su veztambiénescono-

cido que la utilización de la clonidina (agenteagonistade los adrenorreceptoresalfa2)

producetambiénbradicardiaenel hombre.No estaclaro el mecanismoporel que se

produceesteefecto,seconsideraposibleque estosfármacostenganefectodirectosobre

el corazón,o bienquela bradicardiaseproduzcapor el reflejo vagal producidopor los

barorreceptorescomocausade la hipertensiónproducidatras la estimulaciónde los

adrenorreceptorespostsinápticosperiféricosalfa2,situadosen el músculovascular;pero

tambiénes probablequeesteno seaelúnicomecanismoinvolucradoen el desencadena-

156

mientode estabradicardia,yaqueesrazonablepensarque la inhibición a¡fa2presináptica

de las unionesneuroefectorassimpáticasen los tejidos del marcapasoscardíaco,tenga

tambiénpartede significadoen estemecanismo

Sedebereconocertambiénque,aunquetodoslos fármacosestudiadosen

nuestrotrabajoen la especieporcinatienenunamarcadaselectividadporlos receptores

adrenérgicosalfa2,puedentenerunaimportanteacciónsobrelos receptoresalfal y las

respuestasde la estimulacióndeambosreceptorespuedenmezciarse.

Los efectosestimulantesde estosagentessobreel componenteparasim-

pático del SNA sobreel corazónpuedenserbloqueadospor la utilización de atropina

(fármacoparasimpáticolitico)(Muir, 1979); perolos efectoscentralesno sebloqueancon la

utilizaciónde estefármaco.

Los efectosbradicardizantesde los fármacosestudiadosennuestrotra-

bajo han sido tambiénatribuidosa la disminucióndel flujo simpáticoy al aumentodel

tonovagal, acciónqueestambiénmediadaporlos adrenorreceptoresalfa2,yaquedehe-

cho la disminucióndel flujo simpáticoestaoriginadadesdelos alfa2adrenorreceptores

pre y postsinápticosde la regiónpontomedulardel SNC.La activaciónde los receptores

alfa2presinápticoslocalizadosen los terminalesadrenérgicosinhibe la neurotransmisión

adrenérgica.El aumentodel tonovagalproducidoporlos agentesagonistasde los recep-

toresalfa2tambiénfacilita los reflejosquesobrela frecuenciacardiacatienenlos barorre-

ceptores,quea suvezsonestimuladosporel incrementode la presiónarterialque sepro-

ducetrasla administraciónde estosfármacos.

Todoslos agonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2 tienencapaci-

dad para reducirel gasto cardíaco (Maze,1988Muir 1977,1979Sarazan.1989). El gastocar-

díacoesel productode la frecuenciacardiacay el volumensistólico,siendoesteúltimo

157

fácilmentemodificablepor los cambiosquesucedanenla precarga,postcargay contrae-

tibilidad miocardica(Quinones,1976Kass,1987) La precargay postcargapuedensermedidas

indirectamenteestudiandolos cambiosen las presionesventricularesfinalesdiastólicas

izquierday derechay la presiónarterialmedia.Estasvariablespuedenserestudiadasy

dependende los cambiosdel volumenfinal diastólicoy de la postearga.Es necesarioco-

nocerque la postearga,la frecuenciacardiacay el estadoinotrópicoson los principales

determinantesdel consumode oxigenomiocárdico,quea su vezpuedeserevaluadoindi-

rectamenteporel productodela presiónporla frecuenciacardiaca.

Al igual que otrosautores,encontramosen nuestrotrabajounadisminu-

ción importantedel gastocardíacotrasla administraciónde los tresfármacosagonistasde

los receptoresadrenérgicosalfa2durantetreintaminutos,recuperandodespuéspaulatina-

mentesus valoresbasales.Debemosteneren cuentaqueaunqueennuestrosresultados

(GráficosOC II 2, 3 y 4) la disminución del gastocardiacono es estadfsticamente

significativa,estoesdebidoaqueno hay uniformidadenel pesode los animales,por lo

que serealizó lamediciónindirectadel indicecardiacoqueelimina la variablepesoy

entoncessí seencontraronvariacionessignificativas.

Comoseha mencionadoanteriormenteel gastocardíacodependeíntima-

mentede variosfactores.La precargacardiacaquepuedeservaloradapor la observación

de la resistenciavascular sistémica,y que en el caso de nuestroestudiose ve sig-

nificativamenteaumentadatrasla administraciónde la xilacina,detomidinay medetomi-

dina. Estehechose describeen otrasexperienciasrealizadasen otrasespecies(Wagner,

1991 Aziz, 1978 ¡(lide, 1975 Muir, 1979) La postcargacardiaca dependedirectamentede la

presiónarterialmediay comohemosdescritoanteriormenteseve tambiénincrementada

inicialmentecon la utilizacióndeestosfármacos.

158

Quizá,el factormásimportanteen el controldel gastocardíacoseala fre-

cuenciacardiaca(MiIler,1962) y bajo ciertascondicionespuedeserel factorúnico. La

disminuciónde la frecuenciacardiaca,que tambiénapareceen nuestrosresultados,es

paraWagner(Wagner,1~1)el factorprimarioal quese puedeatribuir la disminucióndel

gastocardíaco.Estetambiénestainfluenciadoporla disminuciónde la precargacardiaca

y la de la contractibilidadmiocárdica,En nuestrosresultadosy por mediodel estudiodel

volumen sistólico , noobservamosen la contractibilidadmiocardicacambiossignifi-

cativos lo queestadeacuerdocon lo descritoporMuir (Mi~n 1979).yKlide (Kiide. 1975)

La administraciónde atipamezolcomoagenteúnico, sin haber ad-

ministradopreviamenteun fármacoagonistade los adrenorreceptoresalfa2en el cerdo,

noha sido descritoanteriormenteen la literatura,Nuestrosresultadosnosepuedencom-

pararconautoralguno.Podríamosestablecerunacomparacióncon la bibliografíarefe-

rentea suutilizacióncomofármacoantagonistatrasla administracióndeuno de los fár-

macosagonistasalfa2,peroesteno esel objetode nuestroestudio,ya queenestesepre-

tendeobservarlas accionesqueel atipamezolpuedaoriginar administradode forma

Unica. Hemoscomprobadoque la administraciónde atipamezolen el cerdoproduceuna

elevaciónen la frecuenciacardiaca,aumentalas presionesarterialessistémicasen menor

medidaquela queproducela administraciónde los agentesagonistasde los receptores

alfa2,no alterala resistenciavascularpulmonary no modificasignificativamenteel gasto

cardíaco.

La presión venosacentral, en nuestroestudiose ve aumentadadu-

rantelos primerosquinceminutostrasla administraciónde la xilacina,detomidinay me-

detomidina,resultadosqueestánde acuerdocon los obtenidosen otrasespecies(Muir,

1979)(Wagner,1991)• Esteaumentode la presiónvenosacentral indicala precargacardiaca,

y suaumentoésdebidoprobablementea la disminuciónde la frecuenciacardiaca(Muir,

159

1971) pudiendoserla centralizacióndel volumencirculantecausadopor la vasoconstric-

ción venosaperiférica.

En cuantoala regulacióndela vasoconstriciónvenosaporlos adrenorre-

ceptoresalfa,el vasoutilizadomáscomunmenteparasu estudioesla venasafenadel pe-

rro. DeMey (De Mey.1981) describela potenteactividadvasoconstrictorade la clonidina

(agenteagonistade los adrenorreceptoresalfa2)enestetejido. Estudiosadicionaleshan

demostradola capacidadde los agonistasselectivosde los receptoresadrenérgicosalfa-2

comoel B-HT 920, B-HT 933 y UK 14304,paraproducir unarespuestavasoconstric-

toraqueesresistenteal antagonismocon prazosiny sensibleal bloqueocon rauwolscina

(Fowler.1984Ruffolo, 1985)

Lavasoconstricciónen la venasafenacaninaestareguladapor los recep-

toresadrenérgicosalfa-1 y alfa2vascularesy pareceserqueesdependientede la trans-

locacióndel calcioextracélular.En lavenasafenadel perrolas respuestasvasoconstricto-

rasreguladasporel agonistade los receptoresadrenérgicosalfa-1 fenilefrinay el ago-

nistade los adrenorreceptoresa]fa-2M-7, soninhibidasporlos antagonistasde los cana-

les lentosdel calcio, comoel verapamiloy el diltiazem (Langer.1981)• A pesarde queesta

vasoconstricciónmediadapor los adrenorrecptoresalfa-1 y alfa-2dependede la traslo-

cacióndel calcioextracelular,existenevidenciasquesugierenqueen estetejido los ago-

nistasde los receptoresalfa-1 puedendesencadenar,hastaun ciertopunto, la liberación

decalcio intracelular (Langer,1981)

El aumentode la presiónen las cavidadescardiacasderechas,que

producela estimulaciónde los receptoresadrenérgicosalfapostsinápticos,determina

cambiosen la presiónvenosacentral (Maze, 1989 VanMeeI,1981Woodman,1986)

160

La mediciónde la presiónen lavenacavasuperiorinformaacercadel es-

tadode la precargadel ventrículoderechoy, en ausenciade asimetríade funciónentre

ambosventrículosde la correspondienteal ventrículoizquierdo,seestableceunabuena

correlaciónentrela PVC y la presióncapilarpulmonar(Mangano,1980)

En nuestroestudiola administracióndeatipamezolen la especieporcina

no producecambiossignificativosen la presiónvenosacentral.

Con respectoa la circulaciónmiocardica,los resultadosdenuestrotra-

bajo indican que tras la administraciónde la xilacina,detomidinay medetomidinaau-

mentala presióndeperfusión coronaria. Lo cual esuna medidaindirectadel estado

de la circulacióncoronariay estadeacuerdocon los resultadosdeSarazan(Sarazan,1989).

quienmide el flujo coronarioenanimalessometidosa la administracióndexilacina y

detomidina,y encuentraqueestedisminuyeinmediatamentetrasla administracióndees-

tos fármacos.

Otrosestudios (Pitt, 1967 Willianis 1980)demuestranen cerdoy perro quela

estimulaciónde los receptoresalfaproducevasoconstriccióncoronariay reduccióndel

flujo sanguíneomiocárdico,lo queestáen concordanciacon nuestrosresultados.

Los receptoresalfa-2estánlocalizadosprincipalmenteen los vasossu-

bendocardicosdel lechovascularcoronariocon menorresistencia(¡Copia 1986) Lautiliza-

ción deantagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2podríaconstituir enel futuro

unanuevaterapéuticaparacombatirlas enfermedadescoronadas.

Los receptoresadrenérgicosalfa-1 y alfa-2cocxistenen la circulaciónco-

ronariay ambosregulanla vasoconstricciónaestenivel. Sin embargo,parecequeel pa-

pel de los receptoresadrenérgicosalfa-2en estaregulacióntieneunatrascendenciamayor

161

quelos receptoresalfa-!, yaqueparecenestarmás inervadosy puedenserestimulados

selectivamenteporla norepinefrinaendogenaliberadaporel sistemasimpáticotrasun

estimuloeléctrico.Segúnun estudiode Holtz (Holtz, 1982)el efectovasoconstrictorpuede

serbloqueadoen mayorgradopor un antagonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-

2 (rauwolscina)queporun antagonistaselectivode los receptoresalfa-1 (prazosin)

La administracióndel antagonistade los receptoresadrenérgicosalfa2

atipamezol,al contrariodelo descritoen la bibliografía,produceun aumento,aunquede

menorintensidadde la presiónde perfusióncoronariaque semantienehastael final del

estudio.Esnecesarioteneren cuentaque estosresultadoscorrespondena la administra-

ción únicadeatipamezol,sin haberadministradoantesun fármacoagonistade los recep-

toresadrenérgicosalfa, tal comoseha realizadoen los estudiosanteriores.

Con respectoa la presión de la arteria pulmonar, se ve aumentada

ennuestrosresultadosdurantelos primerosquinceminutostrasla administracióndede-

tomidina,xilacinay medetomidinamientrasque en otrosestudiosrealizadosen caballo

conxilacinay detomidinano seve modificadasignificativamente(Muir, 1979) (Wagner1991)

La administraciónde atipamezol,en nuestrotrabajo, no varia significativamentela

presiónde la arteriapulmonar.

En nuestroestudiola presión capilar pulmonar se ve tambiénau-

mentadatrasla administraciónde los agentesagonistasde los receptoresadrenérgicos

alfa-2, xilacina,detomidinay medetomidina,y no sufrealteracionessignificativastrasla

administracióndel antagonistaatipamezol.

Los receptoresalfa-1 y alfa-2regulanla vasoconstricciónen lacircula-

ción pulmonarenel perro (Shebuski,1986) Esto se ha estudiadoobservandoel aumento

dosisdependientede la presiónde perfusiónpulmonarqueseproducetras la adminis-

162

tracióndel agonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-1, metoxaminael cualesalta-

mentesensibleal bloqueocon el antagonistade los adrenorreceptoresalfa-1 prazosiny

resistenteal bloqueocon el antagonistade los adrenorreceptoresalfa-2 rauwolscina.

Tambiénen esteestudio, sedescribeel efecto vasoconstrictorsobrela presiónde

perfusiónpulmonarproducidotras la administracióndel agonistade los receptores

adrenérgicosalfa-2B-HT 933 el cualessensibleal bloqueocon rauwolscinay resistente

al prazosin.Estosresultadosindicanque los receptoresadrenérgicospostsinápticosvas-

cularesalfa-1 y alfa-2 estánpresentesen la circulaciónpulmonardel perroy ambossub-

tipos regulanla vasoconstricción.Resultadossimilareshansido descritosen la circula-

ciónpulmonardel gato(Hyman. 1985)

La respuestavasoconstrictoramáximaesmayorcon la metoxaminaque

con el B-HT 933, lo quepuedeindicarque bajocondicionesnormalespredominanlas

respuestasreguladaspor los receptoresalfa-1 sobrelas de los alfa-2.

El mayorincrementoen la presiónde perfusiónpulmonarlo consigueel

agonistano selectivo de los receptoresadrenérgicosnorepinefrina.Prazosin y

Rauwolscinapuedenantagonizarel aumentode la presiónde perfusiónpulmonarpro-

ducidopor la administraciónexógenade norepinefrina,indicandoqueestatienecapaci-

dadparala estimulaciónde los receptorespostsinápticosalfa-1 y alfa-2 enel lechovas-

cularpulmonardel perro (5hebus~,1986)

La capacidadde los agentesagonistasde los adrenorreceptoresalfa-2 y

dela norepinefrinaexógenaparaaumentarla presióndeperfusiónpulmonar puedeindi-

car quebajo determinadascircunstanciaslas catecolaminascirculantestienenun papel

en la elevacióno en el mantenimientodel tono vascularpulmonar.En estemecanismo

toman partelos receptoresvascularesadrenérgicosalfa-2postsinápticos.

163

Sehasugeridoque la localizaciónanatómicade los receptoresadrenérgi-

cosalfa-1 y alfa-2 en la circulaciónpulmonaresdiferente.Los receptoresalfa-1 seen-

cuentranen la uniónvascularneuroefectoramientrasquelos alfa-2 seencuentranfuera

de estaunión (Shebuski,1986)• En condicionesnormales,esdecircuandoexisteun tono

vascularpulmonarnormal, tantolos receptoresalfa-1 comolos alfa-2van a regularla va-

soconstricciónpulmonaren el perro (Shebuski,1986), y en el gato(Hymafl, 1985)

La resistenciavascularpulmonar, aumentaen nuestroestudiotras

la administracióndelos agentesagonistasde los adrenorreceptoresalfa-2,Esteaumento

esmayor trasla administraciónde detomidinay medetomidinaque tras la dexilacina.

Resultadossimilaresa los queobtieneWagner(Wagner.1991)tras laadministraciónde xi-

lacinay detomidinaen el caballo. Nosemodificasignificativamentecon la administra-

ción de atipamezol.

164

4.3. Sistemarespiratorio

165

Los resultadosobtenidosen nuestrotrabajoen laespecieporcinaindican

quela frecuenciarespiratoria apenasseve modificadacon la administracióndexila-

cina,al contrariode lo que sepresentaen otrosestudiosrealizadosenperro (Gasthuys.1990

Lele, 1985*) y caballo (Carter 1990 Wagner, 1991) donde se produceuna depresiónde la

frecuenciarespiratoria

En nuestroestudioseobservaque, tras laadministraciónde la medeto-

midinaseproduceunaelevaciónde la frecuenciarespiratoria,resultadoqueno sedáen

otrasexperienciasrealizadasen el perro,donde la administraciónde medetomidina

produceunadisminuciónde la frecuenciarespiratoria(Vainio, 1989,1990Bergstrom,1988)La

administraciónde detomidinano cambiasignificativamentela frecuenciarespiratoriaen

nuestrosresultados,de la mismaforma que estadescritotras suadministraciónen el

caballo (Shod. 1986), La administraciónde atipamezol en el cerdoproduceuna ligera

disminucióninicial de la frecuenciarespiratoria.

De la mismaformaqueocurrecon la frecuenciarespiratoriael volumen

minuto seve aumentadotrasla administraciónde xilacinay medetomidina,no variacon

la administraciónde detomidina,disminuyendotrasla administraciónde atipamezol.

La presiónparcial de C02 en sangrearterial esquizá el paráme-

tro que mejorindicala funcionalidaddel sistemarespiratorio,siendola PaCO2el reflejo

directoeinmediatode la adecuaciónde la ventilaciónalveolaren relaciónconel índice

metabólico.

En nuestrotrabajo, la administraciónen el cerdo de los fármacos

agonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2no producecambiossignificativosen la

presiónarterialdedioxidode carbono,estehechosedescribetambiénenotrasespecies

166

(Hoffman, 1974 Muir,1977 Carter,1990Short, 1986 Wagner, 1991) y en el propio cerdo(Triin, 1985),

lo que pareceindicarque la función ventilatoriade los animalespermaneceen buenas

condicionesfuncionales.

La administraciónde atipamezolen nuestroestudiono producetampoco

variacionesenla presiónparcialde C02 en sangrearterial.

No seincluye en esteestudiola presiónparcial de 02 en sangrearterial,

ya quelos animalesventilandurantetodo el tiempo con una mezclagaseosacon una

FiO2 de 1, lo que producela obtencionde PaO2superiora4(X) mm de Hg.

167

4.4. Analgesia

168

La administraciónde xilacina,en nuestmestudioproporcionoun tiempo

de analgesiade 15 minutos,la detomidinano tuvo ningunaacciónanalgésicay lame-

detomidinaconsiguiótiemposde analgesiade 5 minutos.

Las accionesanalgésicasde la administraciónde xilacinaen el cerdohan

sidoestudiadasporotrosautores(Thurmon,l987Trini,1985), queutilizandoun métodosimi-

lar al nuestro,consistenteen el pinzamientode lacolaencontraróntiemposdeanalgesia

que transcurierónentre10 y 25 minutos.A los 10 minutos,en un grupode seis cerdos

ningunopresentóreacción;a los 15 minutosuno respondióligeramente,a los 20’ seob-

servaronrespuestasen cuatrode los seiscerdosy a los 25 todosrespondian,estosresul-

tadosson similaresa los descritospornosotrosen los resultados.

La administraciónde 200 pg/kg del antagonistade los receptores

adrenérgicosalfa-2,atipamezolno obtienetampoconingunaacciónanalgésica.

En el hombre,la administraciónde medetomidinaproduceun efectose-

dantedosis-dependiente,la medetomidinaproduceunasignificativareduccióndel com-

ponentemotivacionaldel dolor isquémicoproducidopor un torniquete,mientrasque el

componentesensorialdiscriminativodel dolor isquémico(estimaciónde la magnituddel

dolor) no seve afectado(¡(auppila,1991)

En un estudiorealizadoporVainio (Vainio, 1985) en rata, équidosy va-

cuno,describióquela detomidinaconsiguemejoresresultadosanalgésicosquela xila-

cinaen todaslas especiesexceptoen el gato,lo cual estáen desacuerdocon el resultado

denuestrotrabajo,dondeseobservaque la detomidinano tieneacciónanalgésicaen el

cerdo,mientrasquelaxilacinasi la presenta.

169

En otro estudiorealizadopor Short (Shoil, 1986)tambiéndescribeun buen

efectoanalgésicode la detomidinaen el caballo.En estaespeciesedescribeigualmente

quela administraciónde xilacinaproduce90 minutosde analgesiavisceral (Muir, 1985)y

que estaesmáspotentey de máslargaduraciónquela inducidaporfármacosde acción

exclusivamenteanalgésica,comoel butorfanol,lameperidinay la pentazocina,lo quesu-

gierequela estimulaciónde los receptoresadrenérgicosalfa2puedeteneren estaespecie

mayorpotenciaanalgésicaquela estimulacióndelos receptoresopiáceos.

Vaha-Vahe(Vaha-Vahe1989) aseguraque en un estudioclínico multicen-

nico realizadoen 1736perrosy 678 gatos,quela medetomidinaa dosisde 40 pg/kg

proporcionaun nivel deanalgesiaefectivoparasu uso clínico en el perro. Clasificosu

actuacióncomomuysatisfactoriao satisfactoriaen un 95%de los casosy produciendo

un tiempodeanalgesiade 20-40minutos.Tambiéndescribeen estearticuloque ladura-

cióndel efectoanalgésicode la xilacinaseprolongaalrededordequinceminutos.Este

hallazgoestaenconsonanciacon nuestrosresultados,sin embargola duraciónde los

efectosanalgésicosde la medetomidinano estaen concordanciacon los tiemposanalgé-

sicosobtenidospornosotrosen la especieporcinadondesolo produceanalgesiadurante

cinco minutos.

Hamm(Hamm. 1984)en unaexperienciaen la que administravariasdosis

de detomidinaenel caballo,observaun alto nivel de analgesiaqueesdosisdependientey

máspotenteque la de la xilacina.

Oijala (OijaJa, 1988), realizaun estudiovalorandola acciónanalgésicade la

detomidinaen potros,Evaluóla analgesia,pinchandoconunaagujahipodérmica,tres

vecesen el cuello, en la espalda,y en la grupay dosen la zonade la coronay carpode

las extremidadesanterioresy otrosdosen lacoronay tarsode las extremidadesposterio-

res.La respuestaal estimulofue evaluadacon los terminosnormal,ligera o sin res-

170

puesta.En esteestudiocondosissimilaresa las estudiadaspornosotrosseconsiguióun

buennivel deanalgesiadurante5-7 minutostrasla administracióndel fármaco,sin em-

bargo,en nuestroestudiono observamosningúntipo de acciónanalgésica.

Vainio (Vainio 1989)comparalos efectosanalgésicosde la medetomidinay

xilacina en dosissimilaresa las utilizadaspor nosotros,describiendoque a los 20

minutosla acciónanalgésicade la xilacina es significativamentemás potenteque la

medetomidina,lo quecoincideen ciertamaneraconnuestrosresultados,dondehemos

visto quecuandola medetomidinaha perdidosu efectoanalgésico,todavíapermanecela

acciónanalgésicade la xilacina.Todo ello se contradiceconlos resultadosobtenidosen

ratay ratón(Virtanen,1985),dondelapotenciaanalgésicade la medetomidinasuperaala de

ladetomidinay estaa lade la xilacina

171

4.5. Equilibrio acido-baisico

172

En el estudiorealizadopornosotrosen la especieporcinalaadministra-

ción dexilacina,detomidinay medetomidinano modificó significativamenteel pH san-

guíneo arteriaL resultadossemejantesa los obtenidosen experienciasrealizadasen

potro (Carter, 1990), en perro (Klide, 1975) y encaballo (Short, 1986). La administraciónde

atipamezolen el cerdono modificótampocosignificativamenteelpH arterial

173

5.Conclusiones

174

De los resultadosobtenidosy en las condicionesdenuestraexperienciasepue-

denextraerlas siguientesconclusiones:

1.- La xilacina,detomidinay medetomidina,en relacióncon los efectoscardio-

vascularesqueproducen,secomportanen la especieporcinade la mismamaneraque en

lasespeciesantesestudiadas.

2.- La xilacinay la medetomidinaposeenefectosanalgésicosen el cerdo,pero

estossonde muchamenorduraciónqueen otrasespeciesanimales.

3.- La detomidinacarecede efectosanalgésicosen el cerdo.

4.- El atipamezol,administradocomo medicaciónúnicade la formarealizadaen

nuestraexperiencia,no poseeefectosanalgésicos.

5.- Lautilizaciónde fármacosagonistasde los receptoresadrenergicosalfa2no

estaindicadaen los cerdosutilizadosparamodelosexperimentalesquepretendanvalorar

la funciónhemodinámica,ya queproducenimportantesalteracionessobreel sistemacar-

diovasculary no proporcionanlos efectosanalgésicosque producenen otrasespecies

animales.

175

6.Resumen

176

En estetrabajo sedescribela administraciónde los agentesagonistasde

los receptoresadrenérgicosalfa2,xilacina,detomidinay medetomidinay suantagonista

el atipamezolen el cerdo.

Paraesteestudioseutilizaron30 cerdosde 15 a 35 Kg depeso,quefue-

ron divididos en cincogruposde seis animalescadauno, a los que seles administro

suerosalino,xilacina2 mg/kg,detomidina40 pglkg, medetomidina20 pg/kgy atipame-

zol 200pg/kgrespectivamente.

Semidieronlos efectosde estosfármacos:

Sobreel sistemacardiovascular:gastocardiaco,indicecardiaco,

presiónarterialsistólica,diastólicay media,volumensistólico,presióndeperfusiónco-

ronaria,presiónvenosacentral,resistenciavascularsistémicay resistenciavascularpul-

monar.

Sobrela mecánicaventilatoria:frecuenciarespiratoria,volumen

minutoy presiónparcialde CO2 en sangrearterial.

Sobreel equilibrioacido-basico.

Analgésicos,comorespuestaal pinzamientointerdigital.

Los resultadosindicanquela administraciónde los agentesagonistasde

los receptoresadrenérgicosalfa-2en el cerdo,producencambiosimportantesen el sis-

temacardiovascular,no incidende unamaneraimportantesobreel sistemarespiratorio

ni sobreel equilibrio acido-basicoy susaccionesanalgésicassoninferioresa las quelo-

granestosfármacosen otrasespecies.

177

7.Summary

178

In this work, the administrationin the pig of the alpha-2adrenergicreceptor

agonists,xylazine,detomidineandmedetomidine,andtheirantagonist,atipamezole,is

described.

For this study,30 pigs weighingbetween15 and35 kg weredivided into five

groupsof six animalseach,to wich salme solution, 2 mg/kg xylazine, 40 pg/kg

detomidine,20pg/kg medetomidine,and 200 yg/kg atipamezolewere administeres,

respectively.

Determinationwasmadeof theeffectsof thesedrugs:

-on the cardiovascularsystem:cardiacoutput. cardiacindex, systolic,

diastolie and meanarterial pressure,systolic volume, coronaryperfusionpressure,

central venouspressure,systemicvascularresistance,andpulmonaryvascularresistance

-on theventilatorymechanics:respiratoryrate,minutevolumeandpartial

C02pressurein arterialb]ood

-on theacid-basebalance

-analgesics,in responseto the interdigital clamping.

The results indicatethat the administrationof alpha2 adrenergicreceptor

agonistsin the pig producessignificantchangesin the cardiovascularsystem,do not

significantly affect therespiratorysystemor theacid-basebalance,and theiranalgesie

actionsarelesser thanthoseachievedby thesedrugsin otherspecies.

179

8.Bibliografía

180

1.- AantaR., Kaillio A., KankoJ.:Dexmedetomidinereducesthiopentalanestheticrequi-

rementsin man Anesthesiology.1989 suppl.71, A253-A258

2.- AdamsS.B., LamerC.H., Masty J.: Motility of the distal portion of thejejunum

andpelvic flexurein ponies. Effectsof six drugs.Am. J. Vet. Res. 1984,45, 795-799

3.- AgliajanianO.K., CedarbaumdM., WangR.Y. Evidencefornorepineplirine-media-

tedcollateralinhibition of locuscoeruleusneurons.BrainRes. 1977, 136, 570-577

4.- AghajanianO.K., VanderMaelenC.P.: Alfa-2 Adrenoceptor-mediatedhyperpolari-

zation of locus coeruleusneurons: intracellularstudiesin vivo. Science,1982, 215,

1394-1396

5.- Ahlquist R.P.: A studyof theadrenotropicreceptors.Am. .1. Physiol., 1948, 153,

586-600

6.- AndenNE., GrabowskaM., StrómbomU.: Different alpha-adrenoceptorsin the

centralnervoussystemmediatingbiochemicalandfunctional effectsof clonidineandre-

ceptorblocking agents.Arch. Pharmac.1976, 292, 43-52

7.- Angel 1., Bidet 5., LangerS.Z.: Pharmacologicalcharacterizationof the hypergly-

cemiainducedby alpha-2adrenoceptoragonists.1. Pharmacol.Exp. Ther. 1988, 246:

1098-1103

8.- ArnstenA.F.T. and Ooldman-Rakic,P.S.: Alfa-2 -Adrenérgicmechanismsin pre-

frontal cortexassociatedwith cognitivedeclinein agednon-humanprimates.Science

1985,230, 1273-1276

9.- AstondonesO., Ennis M., PierboneV.A., TompsonNickell W. andShipley M.T.

The brain nucleuslocus coeruleus:restrictedafferent controlo a broadefferent net-

work. Science1986,234, 734-737

10.-Aziz M.A., Carlyle S.S.,:Cardiovascularand respiratoryeffects of xylazine in

sheep.Zentralblattfur Veterinarmedizin.1978, 25A, 3, 173-180

11.- Aziz M.A., Martin Rbi.: Agonist and local anaestheticpropertiesof xylazine.

Zentralblattfur Veterinarmedizin.1978,25A, 3, 181-188

181

12.-Behbehani M.M., PomeroyS.L., Mack C.E.: Interactionbetweencentralgrayand

nucleusraphemagnus:roleof norepinephrine.Brain Res. 1981, 6, 361-364

13.-BeleherO., Ryall R.W., SchraffnerR.: The differential effectsof 5-HT, noradre-

naline,andraphestimulationnocioceptiveandnon-nocioceptivedorsalhom intemeurons

in thecat Brain Res 1978, 151, 307-321

14.- Bentley S.M., Drew O.M., Whiting S.B.: Evidencefor two distinct types of

postsynapticalfa-adrenoceptor.Br. J. Pharmacol.1977,61, 116-117.

15.- BergstromK.: Cardiovascularand pulmonaryeffectsof a new sedative/analgesic

(medetomidine)asapreanacstheticdrugin thedog. Acta Vet. Scand. 1988, 29:1, 109-

116.

16.- Bloor B.C. and RackeW.E.: Reductionin halotaneanestheticrequirementby cío-

nidine, an alfa-adrenérgicagonist Anesth.Analg. 1982,61, 741-745.

17.-Blum J.R.,Daunt D.A., Hamm T.E., FaroghiA., BirusinghK.: Cardiorespiratory

effectsof medetomidinein rabbits. Proc.Am. Coil. Vet. Anesth.,1991, 1’7

18.- Breghi O., Soldani O., CarlucciF., ModenatoM., Puntoni P.: Sedativeand car-

diovasculareffectsof medetomidinein dogs.Ann. Fac. Med. Vet. Pisa 1987, 60, 243-

251.

19.-Calvillo O. and OhignoneM.: Presynapticeffect ofclonidineonunmielinatedaffe-

rent fibersin thespinalcordof thecat. Neurosci.Lett. 1986, 64,335-339.

20.- CampbellKB., Klavano P.A., RichardsonP., AlexanderJ.E.: Hemodynamicef-

fectsof xylazinein theealf Journalof VeterinaryResearch1979,40(12),1777-1780

21.- CarterS.W., RobertsonS.A., Steel.1., JourdenaisD.A.:Cardiopulmonaryeffects

of xylazinesedationin thefoal. Equinevet. J. 1990, 22(6),384-388

22.-CedarbaumJ.M., AghajanianO.K.: Noradrenérgicneuronsof the locus coeruleus:

inhibition by epinephrineand activationby thealfa-antagonistpiperoxane.Brain Res,

1976, 112, 413-419

182

23.-Cedarbaumi.M. andAghajanianO.K.: Catecholaminereceptorson locuscoeruleus

neurons:pharmacologicalcharacterization.Eur. 1. Pharmacol.1977,44, 375-385

24.- ClarkeKW., Taylor P.M.: Detomidine: A new sedativefor horses.Eq. Vet. .1.

1986, 18, 366-372.

25.- ClarkeK.W., EnglandO.C.W.: Medetomidinea new sedative-analgesicfor usein

the dog andits reversalwith atipamezole.Journalof Small Animal Practice.1989,30,

343-348.

26.- CloughD.P. and HattonR.: Hypotensiveandsedativeeffectsof alfa-adrenoceptor

agonists:relationshipto alfa-1 andalfa-2adrenoceptorpotency.Brit.J.Pharmacol.,1981,

73, 595-604.

27.- ConnorH.E. , Drew O.M. Finch L. : Clonidine-inducedpotentiationof reflex vagal

bradycardiain anesthetizedcats.J. Pharm. Pharmacol.1982,34, 22-26.

28.- De LangenC.D.J.,MeNeal,PartingtonC., Neuwirth M., CrevelingC.R.: Accu-

mulationsof cyclic AMP in Adenine-LabeledCelí-freepreparationsfrom guineapig ce-

rebral cortex: Role ofalfa-adrenérgicand Hl -histaminergicreceptors.J. Neurochem.

1980, 35,326-337.

29.- DeMey J., VanhoutteP.M.: Unevendistributionof postjuncionalalfa-1 andalfa-2-

like adrenoceptorsin canínearterial and venoussmoothmuscle.Cir. Res. 1981, 48,

875-884

30.-DeSarroOB., Ascioti C., Froio F., Libri y. and Nistico O.: Evidencethat locus

coeruleusis th sitewhereclonidineand drugsacting at alfa-1 andalfa-2 adrenoceptors

effect sleepandarousalmechanims.Br.J. Pharmacol.1987: 90, 675-685

31.-Di Josephd.F., Taylor J.A, Mir O.N.: Alfa-2 adrenoceptorsin the gastrointestinal

system Life Sci. 1984,35,1031-1042

32.-DochertyJ.R.,Hyland L.: Neuro-effectortransmissiontrougthpostsynapticalfa2-

adrenoceptorsin humansaphenousvein. Br. J. Pharmacol.1984,83, 362

183

33.- DoxeyJ.C.,LaneA.C., RoachA.O., Virdee N.K.: Comparisonof thealfa-adre-

noceptorantagonistprofiles of idazoxan,yohimbine, rauwolscineand corynanthine.

Arch. Pharmacol.1984,325, 136-144

33.- Drew, O.M.: Effectsof alpha-adrenoceptoragonistsand antagonistson pre- and

postsynatícallylocatedalpha-adrenoceptors.Eur. J. Pharmacol.1976,36,313-320

34.- Drew O.M., Whiting S.B.: Evidencefor two distintcttypesof postsynapticalfa-

adrenoceptorin vascularsmoothmusclein vivo.Br.J.Pharmacol.1979,67, 205-215

35.- EisenachJ.C.,DewanDM., RoseJ.C.,AngeloJ.M.: Epidural clonidineproduces

antinociception,but not hypotension,in sheep.Anesthesiology,1987,66, 496-501

36.-Exxon.J.H.: Mechanimsinvolved in alfa-adrenérgicphenomena.Am. J. Physiol.

1985, 248, 633-647

37.-FarneboL.O., HambergerB.: Drug-inducedchangesin thereleaseof 3H-monoa-

minesfrom field stimulatedratbrain slices.Acta physiol. scand. 1971,suppl. 371,35-

44

38.- FlackeJ.W.,Bloor WC., FlackeW.E., Wong D., Dazza5., Stead5. and Laks

H.: Reducednarcotic requirement by clonidine with improvedhemodynamicand

adrenérgicstability in patientsundergoingcoronarybypasssurgery.Anesthesiology,

1987,67, 11-19.

39.- FlackeJ.W.,FlackeW.E., Bloor B.C., Mclntee D.F.: Hemodinamyceffectsof

dexmedetomidine,analpha2 -adrenérgicagonist,in autonomicallydenervateddogs.

J.Cardiovasc.Pharmacol.1990, 16(4): 616-623.

40.- Fleetwood-WalkerS.M., Mitehelí R., HopeP.J.molonyV. andIggoA.: An alfa-2

receptormediatestheselectiveinhibition ofnocioceptiveresponsesof identifieddorsal

hornneurons.Brain Res, 1985,334, 243-254

41.- PowlerP.J.,OrousM., PriceW., MatthewsW.D.: Pharmacologicaldifferentiation

of postsynapticalpha-adrenoceptorsin the dog saphenousvein. J. Pliarmacol.Exp.

Ther., 1984, 229, 712-718

184

42.- OarciaVillar R.: The pharmacokineticsof xylazinehidrocloridre: an interspecific

study. J. Vet. Pharmacol.Ther 1981,4, 87-92

43.-OasthuysF., ParmentierK, van Ommeslaeghe,Moor A.: Comparativetrial of xy-

lazineandmedetomidineas Preanaestheticsprior to Napentobarbitalanaesthesiain dogs.

JI. Med. Vet.: 1990,37, 737-746

44.- OhignoneM., Quintin L., DukeP.C.,KehlerC.H. andCalvillo O: Effectsof cío-

nidine on narcoticrequerimentsandhemodynamicresponseduring induction of fentanyl

anaesthesiaandendotrachealintubation.Anesthesiology,1987,67,3-10

45.- Gillis R.A., Oatti, P.J., QuestLA.: Mechanismof the antihypertensiveeffect of

alfa-2agonists..1. Cardiovasc.Pharmacol.1985,7 Suppl. 8: S38-S44

46.-Hall L.W., ClarkeK.W: In veterinaryAnaesthesiaed 8 London Balliere Tindalí,

1983, 203

47.- HammD., JochleW.: Sedationandanalgesiain horsestreatedwith variousdoses

of domosedan:blind studieson efficacy and the durationof effects.Proc. Am. Ass.

EquinePract. 1984, 30, 235-242.

48.- RayesA.O., SkingleM., TyersM.B.: Alfa-adrenoceptormediatedantinociception

andsedationin theratand dog. Neuropharmacology,1986,25, 391-396

49.-Hoehn-SaricR., MerchantA.F.,KeyserM.L. andSmithV.K.: Effectsof clonidine

on anxiety disordes.Arch. Gen. Psychiatry.1981,38, 1278-1282.

50.- Hoffman P.E.: Clinical evaluationofxylazineasa chemicalrestrainingagent,seda-

tive, andanalgesicin horses.J.A.V.M.A.: 1974, 164, 42-45.

51.- Holtz J.,SaeedM., SommerO., BassengeE.: Norepinephrineconstrictsthecanine

coronarybed via postsynapticalfa-2 adrenoceptors.Eur. J. Pharmacol.1982,82, 199-

202.

52.- Hsu W.H.: Xylazine-induceddepressionand its antagonismby alfa-adrenérgic

blocking agents.JI. Pharmacol.Exp. Ther. 1981,218,188-192

185

53.- Hsu W.H., Lu Z.X., HembroughF.B.: Effectof xylazineon heartrateandarterial

blood pressurein conscuousdog. JI.A.V.M.A. 1985, 186, 2-8

54.- Hsu W.H., SchafferD.D., HansonC.E.: Effectsof tolazolineandyohimbineon

xylazine-inducedcentralnervoussystemdepressionbradycardiaandtachypneain sheep.

JI. Am. Med. Assoc. 1987, 190, 243-250

55.- Hyman A.L., Kadowitz PL: Evidencefeorexistenceof postjuncionalalfa-1 and

alfa-2 adrenorecptorsin catpulmonaryvascularbed. Am. J. Physiol, 1985, 249, 891-

898.

56.- JIarvis N.. England G.C.: Reversalof xylazine sedationin dogs. Vet. Rec.,

1991,6:128 (14), 323-325.

57.-JochleW. : Doseselectionfor detomidineasasedativeandanalgesicin horseswith

colic from controlledandopenclinical studies.JIournal of EquineVeterinaryScience

1990, 10:1 6-11.

58.-JIohnstonR.R., White P.F., EgerE.I.: Comparativeeffectsof dextroamphetamine

and reserpineon halotaneand cyclopropaneanestheticrequirements.Anesth.Analg.

1975, 54, 655-660.

59.- KassD.A., MaughanW.L., OuoZ.M.: Comparativeinfluenceof loadversus¡no-

tropic stateson indexesof ventricularcontractility:experimentalandtheoreticalanalysis

basedon pressure-volumerelationships.Circulation 1987,76,1422-1426.

60.- Katila T., OijalaM.: Theeffect of detomidineon themaintenanceof equinepreg-

nancyandfoetal development:ten cases.EquineVet. JI. 1988,20, 323-326

61.- Kaukinen5. and PyykkoK.: Thepotentiationof halotaneanaesthesiaby clonidine.

Acta Anaesth.Scand.,1979,23, 107-111.

62.-KauppilaT., KemppainenP., TanilaH., PertovanraA.: Effect of systemycmede-

tomidine, an alpha 2 adenoceptoragonist , on experimental pain in humans.

Anesthesiology1991,74(1):3-8.

II

186

63.-Kleinlogel H., ScholtysikO andSayersA.C.: Effectsof clonidineand BS 100441

on the EEOsleeppattemsin rats.Eur.JI. Pharmacol.1975.33, 159-163.

64.-Klide A.M., CalderwoodH.W., SomaL.R.: Cardiopulmonaryeffectsof xylacine

in dogs. Am. J. Vet. Res. 1975, 36: 7, 931-935.

65.-KobingerW.: Centralalfa-adrenérgicsystemsastargetsforantihypertensivedrugs.

Rey. Physiol. Biochem.Pharmacol.1978,81,39-100.

66.- Kopia O.A., KopaciewiczL.J., Ruffolo R.R.: Alpha-adrenoceptorregulationof

coronary artery blood flow in normal and stenotic canine coronaryarteries. .1.

Pharmacol.Exp. Ther. 1986, 239, 641-647.

67.-Korf J., BunneyB., AghajanianO.: Noradrenérgieneurons:Morphineinhibition of

spontaneousactivity. Eur. JI. Pharmacol.1974, 25, 165-169.

68.-Korf J., SebensJ.B. and PostemoF: Cyclic AMP in the rat cerebralcortexafter

stimulationof the locuscoeruleus:decreaseby antidepressantdrugs.Eur. JI. Pharmacol.:

1979, 59, 23-30.

69.-LangerS.Z.: Presynapticregulation of catecholaminesrelease. Biochem.

Pharmacol.,1974, 23, 1793-1800.

70.- LangerS.Z.: Presynapticregulationof thereleaseof catecholamines.Pharmacol,

Rey, 1981, 32, 337-362.

71.- LangerS.Z., Hicks P.E.: Alpha adrenoceptorsubtypesin blood vessels: physio-

logy andpharmacology.J. Cardiovasc.Pharmacol.1984,suppl4, 6, 547-552

72.-Lele CM., BhorkreA.P.: Evaluationof xylazineasan anaestheticagentin combi-

nationwith certainpreanestheticdrugsin dogs-Respiratoryrate,bloodpressure,heart

rateandtemperature.Indianvet. JI. 1985, 62, 675-682.

73.- LeppavuoriA., PutkonenPTS.: Alpha-adrenoceptiveinfluenceson thecontrol of

thesleep-wakingcycle in thecat. Brain Res. 1980, 193,95-115.

187

74.-Lin J.S.,SakaiK. andJouvetM.: Evidencefor histaminergiearousalmechanimsin

thehypothalamsof cat.Neuropharmacology1988,27, 111-122.

75.- Livingston A., Low .1., Monis E.: Effectsof clonidineandxylazineon body tempe-

raturein therat Br. JI. Pharmacol.1984, 81, 189-195.

76.- LongneckerD.E.: Alpine anesthesia;Canpretreatementwith clonidinedecreasethe

peaksand valleys’1.Anesthesiology,1987,67, 1-2.

77.-Mac DonaldE., SeheininH., SeheininM.: Behaviouralandneurochemicaleffects

of medetomidine,anovel veterinarysedativewith potentalfa2-adrenoceptoragonistic

actions.Eur. LI. Pharmacol.1988, 158, 119.

78.- Mac Donald E., HaapalinnaA., VirtanenR., LammintaustaR.: Effectsof acute

administrationof detomidineon thebehaviour, temperatureandturnoverratesof brain

biogenicaminesin rodentsand reversalof theseeffectsby atipamezole.Acta Vet. Scand.

1989, 85, 77-82.

79.- ManganoD.T.: Monitoring pulmonaryarterialpressurein coronaryarterydisease.

Anesthesiology1980, 53, 364-370.

80.- Margalit D., SegalM.: A pharmacologicstudyof analgesiaproducedby stimulation

of the nucleuslocuscoeruleus.Psychopharmacology1979, 11, 169-173.

81.- MasonS.T.: Noradrenalineand selectiveattention:a reviewof themodel andthe

evidence.Life Sci. 1980,27, 617-631.

82.- McCashinF.B., OabelA.A.: Evaluationof xylazineasasedativeandpreanesthetic

agentin horses.Am. .1. Vet. Res., 1975,36,10, 1421-1429.

83.- MazeM., Birch 8. and Vickery R.O.:ClonidinereduceshalotaneMAC in rats.

Anesthesiology,1987, 67, 868-869.

84.- MazeM., Vickery R.O.,MerioneS.C. GabaD.M.: Anesthetican hemodynamicef-

fectsof the alpha2-adrenérgicagonist,azepexole,in isoflurane-anesthetizeddogs.

Anesthesiology1988,68, 689-675.

II

188

85.-Miller, D.E.: Effectof ventricularrateon thecardiacoutpoutin thedog with chronic

heartblock. Circ. Res. 1962 10: 658-663

86.-MisuY., Kubo T.: Centraland peripheralcardiovascularresponsesof ratsto guana-

benzandclonidine.Jpn. JI. Pharmacol.1982,32, 925-928

87.- MobleyP.L. andSulserE.: Norepinephrinestimulatedcyclyc AMP aceumulationin

rat limbc forebrainslices: partialmediationby a subpopulationof receptorswithneither

alphanorbetacharacteristics.Eur. LI. Pharmacol1979,7, 221-227.

88.- Monti LI.M.: Catecholaminesand thesleep-wakecycle. 1. EEG andbehavioralarou-

sal introduccion.Life Sci 1982,30, 1145-1157.

89.- Moore R Y., Bloom RE.: Centralcatecholamineneuronsystems:anatomyand

physiology of thenorepinephrineandepinephrinesystems.Ann. Rey. Neurosci:1979,

2, 113-168.

90.-MoruzziO., MagounH.W.: Brain stemreticular formation and activationof the

EEO. Electroenceph.clin Neurophysiol,1949,1,455-473.

91.- MuellerR.A., SmithR.D., Spruil W.A.:Centralmonoaminergicneuronaleffectson

minimal alveolar concentrations(MAC) of halothaneand cyclopropanein rats.

Anesthesiology 1987,42, 142.

92.- Muir W.W., PipersF.S.: Effect of xylazineon indicesof myocardialcontractilityin

the dog. Am. LI.Vet. Res. 1977, 38, 931.

93.- Muir W.W., SkardaR.T., Milne D.W.: Evaluationof xylazineand ketaminehy-

drocloridefor anaesthesiain horses.Am. JI. vet. Res. 1977,38, 195-201

94.- Muir WW, SkardaR.T., SheehanW.: Hemodynamicand respiratoryeffectsof a

xylazine-acepromazinedrugcombinationin horses.Am. 3. Va. Res. 1979,40, 1518

95.- Muir W.W.: Drugs usedto producedstandingchemical restraintin horses.Vet.

Clin. North. Am. (LargeAnim. Pract.). 1981,3:17-21.

189

96.- Muir W.W., RobertsonLI.T.: Visceralanalgesia:efectsof xylazine,butorphanol,

meperidineandpentazocinein horses.Am.LI.Vet.Res.1985,46(10):2081-4.

97.- Nicolí R.A. andMadisonD.V.: Generalaanestheticshyperpolarizeneuronsin the

vertebratecentralnervoussystem.Sciencie,1982,217, 1055-1057.

98.- Nolan A., Livingstone A., WatemanA.: Antinociceptiveactionsof intravenous

alpha-2-adrenoceptoragonistsin sheep.LI. Vet. Pharmacol.Ther. 1987, 10, 202-209

99.-NorthR.A. andWilliams LI.T.: On the potassiumconductanceincreasedby opioids

in ratslocus coeruleusneurones.LI. Physiol. 1985,364, 265-280.

100.- Qijala M., Katila T.: Detomidinein foals: sedativeandanalgesiceffects.Equine

Vet. LI. 1988, 20 (5), 327-330.

101.- OnestiO., SchwartzA.B., Kim K.E.: Antihypertensiveeffectof clonidine. Cire.

Res. 1971, 28, 53-69.

102.-Orko R., PouttuJI., OhignoneM. andRosembergP.H.: Effect of clonidine on ha-

emodynamicresponsesto endotrachealintubationandon gastricacidity.Acta Anaesth.

Scand.,1987, 31, 325-329.

103.-PaalzowO., PaalzowL.: Separatenoradrenérgicreceptorscouldmediateclonidine

inducedantinociception.J. Pharmacol.Exp.Ther.: 1982,233, 795-800.

104.-Phillis LI.W., Wu P.H.: Therole of adenosineandits nucleotidesin centralsynap-

tic transmission.Neurobiol. 1981, 16, 187-239.

105.- Pitt E., Elliot E.C.,OreggDE.: Adrenérgicreceptoractivity in the coronaryarte-

ries of the unannesthetizeddogs. Cire. Res. 1967,21, 75-84.

106.-PutkonenP.T.S.and LeppavuoriA.: Increasein paradoxicalsleepin thecat after

phentolamine,analfa-adrenoreceptorantagonist.Acta physiol Scand1977,100,488-

490.

190

107.-QuachT.T. , RoseC., SchwartzLIC.: 3H-glycogenhydrolisys in brain slices:

responsesto neurotransmittersand modulation of noradrenalinereceptors. LI.

Neurochem.1978,30, 1335-1341.

108.- QuinonesM.A., OaaschWH., AlexanderLI.K.: Influence of acutechangesin

preload,afterload,contractile,stateandisovolumic indicesof myocardialcontractility.

Circulation 1976, 53, 293-297.

109.-ReddyS.V., YaskhT.L.: Spinalnoradrenérgicterminalsystemmediatesantinoci-

ception. Brain Res 1980, 189,391-402.

110.-RedmondDE.: Doesclonidinealter anxiety in humans?.Trends.Pharmacol.Sci.,

1982, 3, 477-488.

111.-ReganLI.W. , Doze V.A., DanielK.: Ls medetomidinesanestheticaction depen-

denton isorreceptorselectivity.Anesthesiology1989Suppl71, A579-582.

112.-RobertL.H., BednarskiL.S.: Studiesto determinetheoptimal doseof medetomi-

dinefor thedog. Acta Vet. Sacnd. 1989,85, 89-95.

113.- RogerT., RuckebuschY.: Colonic alpha-2-adrenoceptor-mediatedresponsesin

thepony. LI.Vet. Pharmacol.Ther. 1987, 10: 310-318.

114.- RoizenMF., White P.F.,EgerE.I.: Effects of ablationof serotonin or norepi-

nephrinebrain stemareason halotaneandcyclopropaneMAC’s in rats. Anesthesiology

1978, 49, 252-257.

115.- Rudd P. andBlaschkeT.F.: Antihypertensiveagentsandthedrugteraphy of hy-

pertension.In: Thepharmacologicalbasisoftherpeutics,eds.Gilman A. O., Goedman

L.S., Raíl T.W. and MuradF. MacmillanPublishingCompany,New York, 1985,784-

805.

1 16.-Ruffolo R.R.: Importantconceptsof receptortheory.LI. Auton. Pharmacol.1982,

2, 277-295.

191

117.- Ruffolo R.R., Yaden EL., Waddell J.E.,WardJI.S.: Receptorsinteractionsof

imidazolines.Xl. alfa-adrenérgicand antihypertensiveeffectsof clonidine and its

methylene-bridgedanalog, St 1913. Pharmacology1982, 25, 187-201.

118.- Ruffolo R.R., Yaden E.L., Ward JI.S.: Receptorinteractionsof imidazolines.

Influenceof ionizationconstanton thediffusionof clonidineandaseriesof structurally

relatesimidazolinesinto and out of the central nervoussystem.Eur. .1. Pharmacol.

1982, 81, 367-37.

119.-Ruffolo RR, ZeidR.L.: Relationshipbetweenalfa-adrenoeeptoroccupancyand

responsefor thealfa-1 adrenoceptoragonist,cirazoline,and the alfa-2 adrenoceptor

agonist,B-HT 933, in caninesaphenousvein, LI. Pharmacol.Exp. Ther.: 1985, 235,

636-643.

120.-RuffoloR.R., Nichols A.J.: alfa-adrenorreceptorcouplingto vasoconstrictionin

theperipheralcirculation . In: Epinephrinein thecentralnervoussystemeds. StolkJ.M.,

U. Prichard,D.C. andFluxe, K. Oxford Universitypress,New York, 1988,339-346.

121.-Rutkowski LI.A., RossM.W., Cullen K.: Effectsof xylazineand/orbuthorphanol

orneostigmineon myoelectricactivity of thececumandright ventralcolon in femalepo-

nies. Am. JI. Vet. Res. 1989, 50:1096-1101.

122.- SarazanR.D., StarkeW.A., KrauseG.F., GarnerH.E.: Cardiovasculareffectsof

detomidine,a newalfa-2 adrenoceptoragonistin theconciouspony. LI. Vet. Pharmacol.

Ther. 1989, 12, 378-342.

123.-SarkialaE.: Suturationof woundsof extremitiesin dogsusingmedetomidineas

sedativeand analgesicdrug. Acta Vet. Scand:1989,85175-177.

124.-SavolaLI.M., RuskoahoH., Puurunen.1., Kárki N.T.: Cardiovascularactionsof

detomidine,a sedativeand imidazolederivatewith alfa-agonisticproperties.Eur. JI.

Pharmacol.1985, 118, 69.

125.-SavolaLI.M., RuskoathoH., Puurunen.1. , SalonenLI.S., Karki N.T.: Evidence

for medetomidineasa selectiveandpotentagonist at alfa-2 adrenoceptors.JI. Auton.

Pharmacol.1986, 5, 275-284.

192

126.- SavolaJI.M.: Cardiovascularactionsof medetomidineandthereversalby atipame-

zole.Acta Vet. Scand.1989,85,39-47.

127.- SchmmittJI.M.: Action desalfa-sympatithomimetiquessur lesstructuresnerveu-

ses.Actual. Pharmacol.1971,24, 93-131.

128.-Segal1.S., Vickery R.O., Walton JI.K.: Dexmedetomidinediminisheshalothane

anestheticrequirementsin rats trougth a postsynapticalfa-2 adrenérgiereceptor.

Anesthesiology,1988,67,611-618.

129.- ShebuskiR.LI., Fujita T., Ruffolo R.R.: Evaluationof alfa-1-and-alfa-2-mediated

vasoconstrictionin the in situ autoperfused,pulmonarycirculation of theanesthetized

dog. .1. Pharmacol.Exp. Ther. 1986,238, 217-223.

130.- ShortC.E.: PreamestheticMedicationsin RuminantsandSwine. Vet. Clin. North.

Amer.: FoodAnimal Practice:1986,553-556

131.-Short, C.E., MatthewsN., HarveyR., Tynner C. L.: Cardiovascularand pulmo-

nary function studiesof a new sedative/analgetic(Detomidine/Domosedan®)for use

alonein horsesorasapreanesthetic.Actavet. scand.1986,82: 139-155.

132.-ShortC.E., StaufferJI.L., GoldbergO., Vainio O.: The useof atropineto control

heartrateresponsesduringdetomidinesedationin horses.Acta Vet. Scand. 1986,27:4,

548-559.

133.- StarkeK., Altman K.P.: Inhibition of adrenérgicneurotransmissionby clonidine:

an actionon prejunetionalalfa-receptors.Neuropharmacology1973, 12, 339-347

134.- Starke K: Alfa-adrenoceptorsubclassification.Rey. Physiol. Biochem.

Pharmacol.,1981, 88, 199-236.

135.- SteffeyE.P.,Kelly A.B., FarverT.B., Woliner M.LI.: Cardiovascularand respira-

tory effectsof acetylpromacineandxylazine on halotane-anesthetizedhorses.LI. Vet.

PharmacolTher. 1985, 8,3, 290-302.

136.-StembergD.: Ihe role of alfa-adrenoceptorsin theregulationof vigilanceand pain.

Acta Vet. Scand.1986, Suppl82, 29-34.

193

137.- Tendillo F.LI., Gomezde SeguraI.A., De Miguel E., Castillo-OlivaresLI.L.:

Consideracionesespecialesde la anestesiadel cerdo.Researchin Surgery,1991, Sup7,

3(1), 17-24.

138.- Thurmon LI., Benson O.LI. Special AnesthesiaConsiderationsof Swine: In

Principies& Practiceof VeterinaryAnesthesia.Ed. C. Short. Williams &Wilkins. New

York. 1987.

139.-ThurmonLIC., BensonOLI., Tranquilli WJ., OlsonWA., TracyCH: The anesthetic

andanalgesiceffectsofTelazoland xylazinein pigs: evaluatingclinical trials. Vet. Med.

1988, 83:8, 841-845.

140.-TimmermansP.B, VanzwietenP.A.: Postsynapticalfa-1 andalfa-2adrenoceptor

in thecirculatorysystemof thepithedrats: selectivestimulationof thealfa-2typeby B-

1-IT 933. Eur. LI. Pharmacol.,1980, 63, 199-202.

141.- TimmermansPB.: Intra- and extraneuralvascularalfa-adrenoreceptors.In:

Epinephrinein the central nervoussystemeds. Stolk JI.M., U. Prichard, D.C. and

Fluxe,K. Oxford Universitypress,New York, 1988,329-339.

142.-Trim C.M.; Oilroy B.A.: Cardiopulmonaryeffectsof a xylacine and ketamine

combinationin pigs. Res.Vet. Sci., 1985,38(1): 30-34.

143.-Vaha-Vahe,A.T.: Ihe Clinical effetivenessofatipamezoleasamedetomidineanta-

gonistin thedog. JI. Vet. Pharm.Ther. 1990,13(2), 198-205.

144.-Vaha-VaheA.T. :Clinical evaluationofmedetomidine,a novelsedativeandanalge-

sic drugfor dogsandcats.Acta Vet. Scand.1989.,30 (3): 267-273

145.-Vainio O.: Detomidine,a new sedativeand analgesicdrug for veterinaryuse.

Thesis,Collegeof veterinarymedicine.Helsinki,Finland. 1985.

146.- Vainio, O., PalmuL.: Cardiovascularandrespiratoryeffectsof medetomidinein

dogsandinfluenceof anticholinergics.ActaVet. Scand.1989,30:4,401-405.

194

147.-VainioO.: Reversalof medetomidine-inducedcardiovascularand respiratorychan-

geswith atipamezolein dogs.Vet. Rec 1990, 127, 447-450.

148.- Vainio O., Vaha-VaheT., PalmuL.: Sedativeandanalgesiceffectsof medetomi-

dine in dogs.LI. Vet. Pharm.Ther. 1989, 12: 2, 225-231.

149.-Van Meel JI.C.,DeJongeA., KalkmanHO.: Vascularsmoothmusclecontraction

initiated by postsynapticalfa2-adrenoceptoractivation is inducedby an influx of extra-

cellularcalcium.Eur. LI. Pharmacol.1981, 69,205-211

150.-van Zwieten P.A., ThoolenM.J., TimmermansRE.: The pharmacologyof cen-

trally actingantihypertensivedrugs.LI. Clin. Pharmacol.1983, 15, 455-462.

151.-Verstegen.1., FargettonX., Zanger5. , Donnay1. , EctorsF.: Antagonisticactivi-

tiesof atipamezole,4-aminopyridineandyohimbineagainstmedetomidine/ketamíne-in-

ducedanaesthesiain cats.Vet. Rec.1991, 19, 128 (3), 57-60.

152.- Vickery R.G., SheridanB.C., Segal 1.5.: Anestheticand hemodynamiceffectsof

the isomersof medetomidineandalfa-2 adrenérgicagonist,in halotaneanesthetized

dogs.Anesth.Analg. 1988,67,611-615.

153.-VirtanenR., RuskoahoH., and NymanL.: Pharmacologicalevidencefor thein-

volvementof alpha-2adrenoceptorsin thesedativeeffectof detomidine,a novel seda-

tive-analgesic.LI. Vet. Pharmacol.Ther. 1985, 8, 30-37.

154.-VirtanenR., SavolaLI.M., SaanoV., Nyman L.: Characterizationof the selecti-

vity, specificityandpotencyof medetomidineasan alfa-2adrenoceptoragonist.Eur. JI.

Pharmacol1988, 150, 9-14.

155.-WagnerA.E,, Muir W.W., Hinchcliff K.W.: Cardiovasculareffectsof xylazine

anddetomidinein horses.Am. JI. Vet. Res. 1991,52 (5): 651-657.

156.-Weitz J.D., FosterS.D., WaugamanW.R., Katz R.L.: Anestheticand hemody-

namiceffectsof dexmedetomidineduring isofluraneaesthesiain acaninemodel. Nurse-

Anesth 1991,2 (1): 19-27.

157.- Williams D.O., Most A.S.: Responsivenessof thecoronarycirculationto brief vs,

sustainedalpha-adrenérgicstimulation. Circulation1981,63,11-16.

195

158.- WoodmanO.W., Vatner S.F.: Cardiovascularresponsesto the stimulationof

alphal and alpha2 adrenoeeptorsin theconciousdog. LI. Pharmacol.Exp. Ther. 1986,

237, 86-89

196

1O.Indice

197

AGRADECIMIENTOS .4

1.INTRODUCCIÓN 6

1.1 JIustificación 7

1.2 Antecedentes 11Aspectosfarmacológicos 12Consideracionesgenerales 12Perfiles farmacológicosde la xilacina. 38Perfiles farmacológicosde la detomidina 41Perfilesfarmacológicosde la medetomidina 45Perfilesfarmacológicosdelatipamezol 47

1.3 Objetivos 50

2. MATERIAL Y METODOS 52

2.1 Material 53

2.1.1. Animales 54

2.1.2. Instrumental 54

2.1.2.1. Anestesico 542.1.2.2. Quirurgico 552.1.2.3.Obtenciónde valores 56

2.1.3. Farmacos 59

2.2. Metodos 60

2.2.1 Protocoloexperimental 61

2.2.2Inducciónanestésica 62

2.2.3 Mantenimientoanestésico 64

2.2.4. Proccsadode valoresde presiónparcialde gasesen sangrey equilibrio acido-base 67

2.3. Metodo estadístico 68

3.- RESULTADOS 69

3.1 Parametroscardiovasculares 71

Gastocardíaco 71Indice cardíaco 75Frecuenciacardiaca 79Volumensistólico 83Presiónarterialsistolica 87Presiónartenalmedia 91Presiónarterialdiastolica 95Presiónvenosacentral 99Presiónde perfusióncoronaria 103Consumode oxigenomiocardico 107Presiónmediade la arteriapulmonar 111Presiónmediacapilarpulmonar 115Resistenciavascularsistémica 119Resistenciavascular pulmonar 123

198

3.2 Parametrosrespiratorios 127

Frecuencia respiratoria 128Volumen minuto 132Presiónparcialde CQ 136

3.3. Analgesia 140

3.4. Equilibrio acido-basico 143

pH 144

4.DISCUSION 148

4.1 Elecciónde la dosis 150

4.2. Sistema cardiovascular 153

4.3. Sistemarespiratorio 164

4.4. Analgesia 167

4.5. Equilibrioacido-basico 171

5.CONCLUSIONES 173

6.RESUMEN 175

7.SUMMARY 177

8.BIBLIOORAFIA 179

9.APÉNDICE1 198

10.INDICE 196

estudio de la accion de los fármacos agonistas de los receptores

Documents

Transcript of estudio de la accion de los fármacos agonistas de los receptores