RECEPTORES DE FÁRMACOS

MANUEL PALOMINO *

 

RESUMEN

Los receptores son componentes moleculares específicos de un sistema biológico con los cuales interactúan los fármacos para producir cambios en la función del organismo. Este suceso fundamental de interacción medicamento-receptor inicia la comunicación, a través de moléculas de señal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales iónicos, a proteína G, catalíticos o reguladores de transcripción del ADN, así como la ayuda integrada de segundos mensajeros. También se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfunción de estos receptores de los sistemas receptores-efectores, como la aparición de receptores aberrantes o como productos de "oncogenes".

PALABRAS CLAVE: receptores, primer mensajero, segundo mensajero, oncogenes.

 

SUMMARY

Receptors are specific molecular components in a biological system, with which pharmaceutical drugs react to produce changes in cell functions. The interaction is the first step, first messenger, linked to membrane and intracellular mechanisms. There are also some maladies caused by disfunction at receptor level.

KEY WORDS: receptors, first messenger, second messenger, oncogenes

 

Dermatol. Perú 1999; 9 (1):35-44

 

RECEPTORES

Para que un fármaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interacción fisicoquímica entre la molécula del fármaco y otra u otras moléculas del organismo vivo(1).

Esta comunicación altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a través de moléculas de señal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de señales. La acción de estas moléculas está mediada por proteínas receptoras que se encuentran en las células blanco, en donde se produce la activación de los segundos mensajeros(2-27).

El receptor es una macromolécula celular con la cual se liga un fármaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores está compuesto por proteínas que normalmente actúan como receptores para ligandos endógenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides).

Las funciones de estos receptores fisiológicos consisten en:

• Unirse al ligando apropiado• Propagar su señal reguladora en la célula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protelína o proteínas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por moléculas intermediarias, que son los transductores, como la proteína G, y finalmente obtener el efecto biológico a través de segundos mensajeros.• Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares(10, 12-28).

Los fármacos, para dar lugar a un efecto biológico, al mar-gen de llegar al lugar de acción y alcanzar una concentración necesaria en la biofase (zona del órgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrínseca.

La afinidad se conoce como la capacidad que posee un fármaco para unirse con el receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor.

Actividad intrínseca es la propiedad que tienen los fármacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico. Otros la denominan eficacia.

Aquellos medicamentos que reunen estas dos características (afinidad, actividad intrínseca) son conocidos como fármacos agonistas, pero si únicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como fármaco antagonista (3,4,11,12,16).

 

UNIÓN DE UN FÁRMACO CON SU RECEPTOR

Las fuerzas que gobiernan la interacción entre los átomos y entre las moléculas son la base de las interacciones entre los fármacos y sus receptores.

Se describe cuatro tipos de enlace:

 

Fuerzas de Van der Walls

Son fuerzas débiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actúan entre todos los átomos que están en cercanía mutuamente. La fuerza de atracción de estas uniones es inversamente proporcional a la sétima potencia de la distancia de separación entre átomos o moléculas.

Cuando el fármaco y su receptor pueden estar en estado común, esas fuerzas adquieren enorme importancia. Cuanto más específica es la molécula, mayor es la contribución de estas fuerzas.

 

Uniones de hidrógeno

Muchos átomos de hidrógeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y forman enlaces con átomos de oxígeno y de nitrógeno cargados negativamente. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las moléculas para lograr su efecto.

Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las interacciones entre fármaco y receptor.

 

Uniones iónicas

Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces iónicos que actúan a una velocidad muy grande.

Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.

 

Uniones covalentes

Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por átomos adyacentes y de ellos depende la cohesión de las moléculas orgánicas. No son comunes en farmacología. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversión o de ruptura que los caracteriza, los fármacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinesterásicos, organofosforados, son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser tóxicos (4,5,11-13).

 

LOCALIZACIÓN DEL LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

La localización del lugar de acción de los fármacos, lo que significa en muchos casos la ubicación del receptor sobre el que ejercen su acción, viene determinada por las propiedades físico químicas de la sustancia biológicamente activa. Es fácil comprender que sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipídicas celulares, ejercerán su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias endógenas como catecolaminas, acetilcolina y las hormonas peptídicas). Por el contrario, fármacos liposolubles que atraviesan las membranas celulares, tienen su acción en un lugar intracelular (vesículas de secreción, mitocondrias, enzimas solubles) o también en el núcleo o sus ácidos nucleicos.

Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transducción intracelular de la señal originada por su activación, poseen también importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto, recientemente, múltiples estudios bioquímicos y de biología molecular (5-7,14-16).

 

CLASIFICACIÓN MOLECULAR DE RECEPTORES

Los receptores de los fármacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relación estructura-actividad. Los receptores están agrupados en distintas familias como son:

Receptores directamente acoplados a canales iónicos

La acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular.

En este grupo tenemos:

• Receptor nicotínico

• Receptor de GABA tipo A

• Receptor para ácido glutámico (NMDA)

• Receptor de glicina

• Receptor de glutamato

• Receptor de aspartato

 

Receptores acoplados a proteína G reguladora

• Receptores adrenérgicos beta 1,2 y 3

• Receptores de substancia K

• Receptores visuales de opsina

• Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1)

 

Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G(17,18,22)

Clase Ligando

Neurotransmisores Adrenalina

NoradrenalinaDopamina5-hidroxitriptaminaHistaminaAcetilcolinaAdenosinaOpioides

TaquicininasSustancia PNeurocinina ANeuropéptido K

Otros péptidos

Angiotensina IIArginina vasopresinaOxitocinaPVI, GRP, TRH, PTH

Hormonas glicoproteínicas TSH, FSH, LH, hCG

Derivados del ácido araquidónico Tromboxano A2

Otros

Sustancias odoríferasSaborizantesEndotelinasFactor activador de plaquetasCanabinoidesIL-8

 

Receptores catalíticos que funcionan como proteinquinasas

Van a actuar como enzimas de acción directa que catalizan reacciones de fosforilación o generación de segun-dos mensajeros. En este grupo tenemos:

• Receptores de insulina

• Receptores del factor de crecimiento epidermal

• Receptores de ciertas linfoquinas

 

Receptores que regulan la transcripción del ADN

La realizan por la interacción con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos:

• Receptor de hormonas esteroides

• Receptor de hormona tiroidea

• Receptor de vitamina D

• Receptor de retinoides

Por cada sustancia activa sobre la célula existe al menos un receptor específico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias, existe más de un receptor definiéndose farmacológica y biológicamente en las características de su unión, las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y subtipos de receptores.

Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores específicos para ejercer su acción. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. Ante el empleo de una determinada sustancia química existen efectos variables en base a los diferentes receptores sobre los que actúa (4,7,8).

 

LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES

Los receptores pueden estar localizados en:

a. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de fármacos anticolinesterásicos).b. En el espacio celular en la membrana (adrenérgico). c. Dentro de la célula (corticoides).

Estos receptores pueden relacionarse:

a. En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-teína G.b. A nivel de unidades catalíticas (adenilato o guanilatociclasa).c. A nivel de segundos mensajeros.d. A nivel de proteínas fosforiladas por segundos mensajeros.e. A nivel de poros iónicos.

 

La especificidad de la afinidad de un fármaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue:

a. Detectar su localización en un tejido.

b. Cuantificar su densidad en dicho tejido.

c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas.

d. Intentar su aislamiento, purificación y cristalización.

e. Analizar su estructura (4,7,10,12-19).

 

INTERACCIÓN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR

La comunicación eficaz que todo organismo requiere, a fin de coordinar crecimiento, diferenciación y el metabolismo de sus tejidos y órganos, tiene, como una de sus formas, comunicaciones intercelulares.

 

A través de sus moléculas de señal o primer mensajero, que presentan una gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de señales, mediadas por losreceptores que se encuentran en las células blanco, en donde se produce la activación de segundos mensajeros.

Una vez realizada esta función las células blanco modifican o degradan al ligando dando término a la respuesta.

El receptor es una proteína bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y responde a esta unión induciendo la respuesta celular. Este reconocimiento y unión, como se ha visto, puede producirse por más de un tipo de receptores, induciendo así, respuestas diferentes.

Estas respuestas pueden ser directas a través de canales iónicos (neurotransmisores), de activación enzimática (citoquinas), de estimulación de la transcripción del ADN (esteroides, retinoides), o indirecta, luego de acoplamiento a proteínas transductoras de señales (hormonas peptídicas).

De acuerdo a los mecanismos de transducción de señal, los receptores de membrana o de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales iónicos, proteína G, asociados con actividades enzimáticas intrínsecas y receptores sin actividad enzimática intrínseca (2,8,9,18,22) (Figuras 1 y 2).

 

SEGUNDOS MENSAJEROS

Las señales fisiológicas también se integran dentro de la célula, como resultado de interacciones entre vías de segundos mensajeros, que influyen directamente entre sí, por alteración de sus metabolismos y, de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares; este patrón, algo confuso , de las vías reguladoras, permite a las células reaccionar a agonistas, solos o en combinación con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplásmicas (Figura 3).

 

Figura 3. Acciones moduladoras de las proteinas G sobre diversas proteínas de la membrana celular y su influencia sobre diferentes segundos mensajeros. Se ha descrito varios tipos de proteínas G que pueden ejercer acciones reguladoras contrarias (activación o inhibición) sobre sus moléculas diana.AA: ácido araquidónico. AMPc: monofosfato cíclico de adenosia Ca2+ : concentración intracelular de iones de calcio. IP3:trifosfato de inositol. DAG:diacilglicerol.

 

Muchos ligandos extracelulares actúan al incrementarse las concentraciones intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3',5' monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), el ion calcio o los fosfoinositidos (Tabla 2).

En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de señalización transmembrana con tres componentes distintos: Primero, el ligando extracelular es detectado de manera específica por un receptor en la superficie celular. A su vez, el receptor puede inducir la activación de una proteína G que se localiza en la cara citoplasmática de la membrana plasmática. Esta proteína G activada, modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una enzima o conducto iónico (30,31).

 

Tabla 2. Lista parcial de ligandos extracelulares endógenos y sus mensajeros secundarios relacionados(19-23)

Ligando Mensajero secundario

•Adrenocorticotrópica, hormona•Acetilcolina (receptores muscarínicos)•Angiotensina•Catecolaminas (a1-adrenorreceptores)•Catecolaminas (b1-adrenorreceptores)•Factor de crecimiento derivado de las plaquetas•Gonadotropina coriónica•Glucagón•Histamina (receptores-H2)•Hormona estimulante de los folículos•Hormona estimulante de los melanocitos•Hormona liberadora de tirotropina•Hormona Luteinizante•Hormona paratiroidea•Prostaciclina, prostaglandina E1•Serotonina (receptores-5-HT1)•Serotonina (receptores-5-HT2)•Tirotropina•Vasopresina (receptores-V1)•Vasopresina (receptores-V2)

Ca2+/fosfoinosítidosCa2+/fosfoinosítidosCa2+/fosfoinosítidosAMPcAMPcCa2+/fosfoinosítidosAMPcAMPc

AMPc

Ca2+/fosfoinosítidosAMPcAMPcAMPcAMPcCa2+/fosfoinosítidosAMPcCa2+/fosfoinosítidosAMPc

 

AMP CÍCLICO

(AMPc, 3'5'monofosfato de adenosina cíclico)(31-34)

Un número elevado de sustancias, tanto endógenas (neurotransmisores y neuromoduladores, hormonas autacoides) como exógenas (fármacos), activan su célula diana, estimulando la producción de AMPc. Para que los mensajeros extracelulares (primeros mensajeros), por ejemplo los fármacos, incrementen la concentración intracelular de AMPc (segundo mensajero) se requieren tres proteínas de la membrana plasmática: el receptor específico una proteína reguladora y la adenilatociclasa propiamente dicha.

 

Figura 4. Sistema del AMP cíclico. La activación de la adeniciclasa catliza la conversión del ATP en AMP cíclico. Este último activa a la proteinquinasa A, la cual fosforila las proteínas y produce efectos fisiológicos. Los ligandos estimulantes se fijan a receptores estimulantes y activan la adenilciclasa a través de la Gs. Los ligandos inhibidores inhiben a la adenilciclasa a través de los receptores inhibidores. Ll:líquido intersticial.

Figura 5. Metabolismo del Ca2+ en las células de mamífero. El Ca2+citoplásmico se encuentra en equilibrio con el que está unido a las mitocondrias y al retículo endoplásmico. Las proteínas fijadoras de calcio (PFCa) fijan al Ca2+citoplásmico y cuando se activan de esta manera producen diversos efectos fisiológicos. El Ca2+ entra en la célula por medio de conductos del Ca2+ con compuerta de voltaje (V) y compuerta de ligando(L). Una ATPasa de Ca2+ -H+ y un antiportador de Na+-Ca2+ lo transportan hacia el exterior de la célula.

Estos tres componentes son independientes, siendo posible combinarlos con los de otras especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional. Ello parece ser debido a que se encuentran libres en la membrana celular donde pueden desplazarse por separado, interaccionado de vez en cuando entre sí. Estos componentes están, pues, en un estado dinámico que, no obstante, permite lo que se denomina su acoplamiento, término que hace referencia a la eficacia con que una molécula mensajera extracelular al fijarse a un receptor ubicado en la superficie de la célula, convierte su información en AMPc u otro mensajero intracelular.

¿Cómo se efectúa este acoplamiento? Esquemáticamente, la unión del fármaco al receptor produce un doble fenómeno. Por un lado, el receptor que en estado de reposo presenta una alta afinidad por el fármaco, pasa, tras su unión a éste, a un estado de baja afinidad, lo que favorece la disociación del fármaco de su receptor y permite la terminación del efecto. La unión del fármaco a su receptor conduce, en segundo lugar, a la activación de la proteína reguladora que, a su vez, activa al tercer componente, aumentando la afinidad de la adenilatociclasa por su sustrato, el ATP Mg al que

transforma en AMPc. La proteína reguladora, llamada así por regular la prueba de la afinidad del receptor por el agonista (cuando se activa, logra un descenso de la unidad del receptor), como la actividad de la adenilatociclasa tiene la particularidad de fjjar nucleótidos de guanina. De esta manera su activación por el complejo fármaco-receptor supone la fijación de GTP. Esta proteína se autorregula debido a su capacidad GTPasica.

Figura 6. Representación esquemática de la liberación de trifosfato de inositol(IP) y diacilglicerol (DAG) como segundos mensajeros. La fijación de un ligando al receptor acoplado a la proteína G activa a la fosfolipasa C (PLC) ß1 o ß2 . De manera alternativa, la activación de los receptores con los dominios intracelulares de tirosinquinasa pueden activar al PLCy1, La hidrólisis resultante del PIP2 produce IP3, que libera al Ca2+ del retículo endoplásmico (RE), y al DAG, que activa a la proteinquinasa C (PKC).PFCa, proteinas fijadoras de Ca2+. LI:líquido intersticial.

 

Por último, el producto de la reacción, el AMPc, se encuentra en equilibrio entre su síntesis por la adenilatociclasa y su degradación por la fosfodiesterasa.

Las hidrólisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (strada-hidaka)(31) y la extrusión de AMPc, desde las células, se logra gracias a un sistema de transporte activo regulado. En casi todos los casos el AMPc actúa por activación de las proteinquinasas cíclicas dependientes de AMP que regulan innumerables proteínas intracelulares al catalizar su fosforilación (Edelman y col) y por lo tanto modifican (a través de su activación o inactivación) sus funciones biológicas.

La especificidad de la respuesta al AMP cíclico dependerá de la naturaleza de las proteínas sobre las que actúen las proteinquinasas para inducir su fosforilación, que también es modulada por otros agentes, como el Ca2+.

El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. Esa última es inhibida por la metilxantinas, como cafeína y teofilina; en consecuencia, estos últimos compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores mediados por el AMPc.

 

CA2+ INTRACELULAR

La concentración citoplásmica del ion de calcio, que es otro segundo mensajero de amplia distribución, depende de la regulación de los diversos canales específicos de dicho ion en la membrana plasmática y de su descarga desde sitios de reserva intracelular. Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarización eléctrica, por fosforilación (proteinquinasa cíclica dependiente de AMP, por proteínas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras proteínas G (Gi y Go).

La liberación del calcio de otros depósitos intracelulares es medida por IP3.

La concentración de Ca2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de 100 nmol/L. La concentración de Ca2+ en el líquido intersticial es de 2000 veces la concentración citoplasmática, es decir 200 000 nmol/L, de manera que hay una gradiente de concentración hacia adentro, la gradiente eléctrica. Cantidad importante de Ca2+ está en el retículo endoplasmático y en otros organelos, por lo cual estos últimos proporcionan una reserva desde la cual el Ca2+ puede movilizarse para aumentar la concentración libre de este ion en el citoplasma. El calcio iónico aumentado en el citoplasma se une a proteínas captadoras de calcio y las activa, lo cual a su vez activa varias proteinquinasas.

El Ca2+ entra a las células a través de dos tipos de conductos: los que tienen compuertas de voltaje y los que las tienen de ligando. Los conductos para este ion con compuertas de voltaje, de los cuales hay por lo menos cuatro tipos, se activan por la despolarización, mientras que los conductos con compuertas de ligando lo hacen por la acción de muchos neurotransmisores y hormonas diferentes. Además, parece haber conductos de Ca2+ que se activan por estiramiento.

El calcio se bombea, asimismo, hacia afuera de las células, intercambiandolo por 2+ por la acción de una Ca2+ -H+-ATPasa y se transporta hacia afuera de la célula por un antiportador conducido por la gradiente de Na, que intercambia tres de estos últimos iones por cada Ca2+.

Algunos segundos mensajeros actúan aumentando la concentración citoplásmica de calcio. El aumento se produce por la liberación de Ca2+ desde almacenes intracelulares, principalmente el retículo endoplásmico, o aumentando la entrada del mencionado ion a las células, o por ambos mecanismos. El IP3 es el principal, entre los segundos mensajeros, que produce liberación de Ca a partir de depósitos internos.

Aunque la adenosinadifosfatorribosa cíclica (ADPRc), un metabolito del NAD, puede participar también en tejidos como el páncreas. El ADPRc se forma por la acción del GMP cíclico sobre el NAD y puede actuar sobre los receptores de rianodina, mientras que el IP actúa sobre el retículo endoplásmico. En muchas circunstancias,el aumento en la concentración de Ca2+comienza en una parte de la célula y se disemina hacia otras partes del citoplasma. Además, hoy día está claro que, en muchas circunstancias, las hormonas y otros ligandos inician oscilaciones cíclicas en la concentración de Ca2+ citoplásmico más que un aumento sostenido. Aún no se ha establecido la función de esas oscilaciones.

Figura 7. En el sistema de fosfatidilinositol sensible a hormonas se producen dos segundos mensajeros: el nositol 1,4,5-trifosfato(IP3) y el diacilglicerol. Ambos contribuyen a la activación de la proteinquinasa C:el IP3al aumentar la [Ca2+] citosólica, támbien actúa como segundo mensajero. H:hormona. Rec: receptor. PLC:fosfolipasa C.

Proteínas fijadoras de calcio

Se ha descrito muchas proteínas fijadoras de este ion, entre ellas troponina, calmodulina y calbindina. La troponina es la proteína que capta el Ca2+ en la contracción del músculo esquelético. La calmodulina contiene 148 residuos de aminoácidos y cuatro dominios fijadores deCa2+ presenta como carácter único que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado de conservación, ya que se le encuentra en las plantas así como en los animales.

Figura 8. Interacciones entre los segundos mensajeros AMP cíclio y ion de calcio. La ggeneración de segundos mensajeros AMPc y Ca2+ permite la distribución de impulsos reguladores de la superficie celular al inetrior de la célula , la amplificación de la señal inicial y la oportunidad para la regulacion sinérgica o antagonista de otras vías de transducción de señales.PIP2:4,5-fosfadilinositol bifosfato. DAG: diacilglicerol.IP3:1,4,5-inositol trifosfato. CaM: calmodulina. R2: subunidades reguladoras de la proteinquinasa dependiente del AMPc. cARPK:subunidades catalíticas de la proteinquinasa dependiente del AMPc.PKC:proteinquinasa C activada por DAG e iones de calcio.

 

FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol, polifosfoinositidos)

El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).

El inositol, 1,4,5-trifosfato (IP3) es producto de la hidrólisis del lípido de la membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2); dicha reacción es catalizada por una fosfolipasa C (PLC). La liberación del calcio de los depósitos intracelulares es mediada por este segundo mensajero, que permite la salida al citosol de Ca2+ almacenado.

El diacilglicerol (DAG) potencia la activación de la proteinquinasa C en la que interviene el ion calcio. También es un producto de la reacción catalizada por fosfolipasa C que libera IP3. El DAG actúa como segundo mensajero de esta enzima dependiente de Ca2+ unido a membrana y que fosforila residuos de SER o T HR de proteínas dianas específicas, modificando sus actividades catalíticas(30,31).

La lista de hormonas que se sabe que actúan a través de este mecanismo de transducción está en rápido aumento.

 

REGULACIÓN DE RECEPTORES

Es importante considerar que los receptores además de iniciar la regulación de las funciones fisiológicas y bioquímicas, en sí mismos están sometidos a muchos mecanismos de control, homeostático y de regulación; muy interrelacionados entre sí, implicando un alto grado de complejidad y protección.

Además de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los fármacos, se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfunción de los receptores o de los sistemas receptores efectores.

La pérdida de un receptor en un sistema de señalización altamente especializado, puede ocasionar un trastorno fenotípico o deficiencias en sistemas de señalización más amplios conlleva un espectro de efectos más generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente.

Entre los fenómenos más interesantes y notables está la aparición de receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman células normales en células cancerosas.

La activación constitutiva de los receptores, acoplados a proteína G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias proteínas G pueden volverse oncógenas, cuando están "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutación (Lyons y col) (35,36).

 

Farmacodinámica

En farmacología, la farmacodinámica o farmacodinamia, es el estudio de los

efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la

concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo. Dicho de otra manera: el estudio de

lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco. Desde este punto de vista es opuesto a lo

que implica la farmacocinética: a lo que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo.

La farmacodinámica puede ser estudiada a diferentes niveles, es decir, sub-molecular,

molecular, celular, a nivel de tejidos y órganos y a nivel del cuerpo entero, usando técnicas in vivo, post-

mortem o in vitro.1

Índice

  [ocultar]

1 Historia

2 Tipos de efectos farmacológicos

3 Dosis

4 Selectividad

5 Receptores

o 5.1 Agonistas

o 5.2 Antagonistas

6 Unión a receptores

7 Afinidad y actividad intrínseca

8 Efectos en el cuerpo

o 8.1 Control de canales iónicos

o 8.2 Formación de segundos mensajeros

o 8.3 Actividad enzimática intrínseca

o 8.4 Control de transcripción

9 Modificación de la acción de un fármaco

10 Farmacodinámica multicelular

11 Nuevos fármacos

12 Referencias

13 Enlaces externos

[editar]Historia

Desde que se inició el estudio de la acción de los fármacos, se observó que ésta aumentaba de forma

proporcional a la dosis del fármaco administrado, hasta llegar a un máximo, punto a partir del cual no

aumentaba por más que aumentara la cantidad de fármaco. Esto hizo pensar que los fármacos

actuaban sobre unos "sitios" específicos en el organismo. Estos sitios son limitados, lo que explicaba el

comportamiento del fármaco: aumenta la acción conforme se van ocupando los sitios, pero cuando

están todos ocupados se estabiliza. Esto abrió paso al concepto de sitios receptivos específicos,

o receptores. Estos receptores son estructuras celulares que tienen una finalidad concreta y que son

activados en su actuación por distintas sustancias, tanto naturales como externas al organismo

(fármacos). Por tanto, los fármacos no crean efectos nuevos en el organismo, limitándose a potenciar o

inhibir efectos ya existentes.2

El conocimiento de estos efectos y de los receptores responsables de los mismos ha sido el eje de la

investigación farmacodinámica.

[editar]Tipos de efectos farmacológicos

Véase también: Reacción adversa a medicamento.

Al administrar una droga se pueden conseguir diversos efectos medicamentosos que se correlacionan

con la acción del fármaco.

Efecto primario: es el efecto fundamental terapéutico deseado de la droga.

Efecto placebo: son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente

farmacológica.

Efecto indeseado: cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados

con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico;

Efecto colateral: son efectos indeseados consecuencia directa de la acción principal del

medicamento.3

Efecto secundario: son efectos adversos independientes de la acción principal del fármaco.

Efecto tóxico: por lo general se distingue de los anteriores por ser una acción indeseada

generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Es entonces dependiente de la dosis, es

decir, de la cantidad del medicamento al que se expone el organismo y del tiempo de

exposición.4

Efecto letal: acción biológica medicamentosa que induce la muerte.5

[editar]Dosis

Artículo principal: Dosis.

La dosis es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto determinado.

El estudiar o estimar la dosis efectiva y la forma correcta de administración del fármaco se le

llama dosificación, administrada por la posología. La dosis puede clasificarse en:

Dosis subóptima o ineficáz: es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico apreciable.

Dosis mínima: es una dosis pequeña y el punto en que empieza a producir un efecto farmacológico

evidente.

Dosis máxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos.

Dosis terapéutica: es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima.

Dosis tóxica: constituye una concentración que produce efectos indeseados.

Dosis mortal: dosis que inevitablemente produce la muerte.

DL50: denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%, es la dosis que produce la muerte en 50% de

la población que recibe la droga.6 Así también se habla con menos frecuencia de DL20, DL90 y DL99.

DE50: denominada Dosis Efectiva 50 es la dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la

población que recibe la droga.7

En farmacodinamia se usan otras denominaciones, como dosis inicial, dosis de mantenimiento, dosis

diaria y dosis total de un tratamiento.

[editar]Selectividad

El estudio de los mecanismos de acción de un medicamento sobre las células comienza conociendo la

selectividad de la droga. Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por lo que ejercen sus

efectos sobre muchos órganos y tejidos, mientras que otras drogas son altamente selectivos, como

un antiácido que ejerce su función en células de un órgano específico.8 Para la mayoría de las drogas, la

acción que ejercen sobre el cuerpo es críticamente dependiente de su estructura química, de tal modo

que variaciones minúsculas en esa estructura altera tremendamente la selectividad del

medicamento.1 selectividad: "efecto especifico organico" naturaleza. dosis, intervalo, tipo de

paciente/caracteristicas individuales.

[editar]Receptores

Artículo principal: Receptor celular.

La mayoría de las drogas ejercen su acción sobre una célula por virtud de su reconocimiento de

receptores sobre la superficie celular, específicamente por tener la configuración molecular que se

ajusta al dominio de unión del receptor. La selectividad de un fármaco por uno o varios órganos se

fundamenta principalmente por lo específico que es la adherencia del medicamento al receptor diana.

Algunos fármacos se unen a un solo tipo de receptores, mientras que otros tienen la facultad bioquímica

de unirse a mutliples tipos de receptores celulares.8

Las interacciones entre el fármaco y su receptor vienen modelados por la ecuación de equilibrio:

donde L=ligando (droga), R=receptor (sitio de unión), y donde se pueden

estudiar matemáticamente la dinámica molecular con herramientas como el potencial

termodinámico, entre otros.

Cuando una droga, una hormona, etc., se une con un receptor, es llamado un ligando, los cuales se

clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas.

[editar]Agonistas

Artículo principal: Agonista.

Agonista: Es una droga que produce un efecto combinándose y estimulando al receptor, estos

pueden ser clasificados como:

-Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible.

-Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax (efecto máximo)de los

agonistas completos.

-Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y

parciales.1

[editar]Antagonistas

Artículo principal: Antagonista (bioquímica).

Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacológico bloqueando al receptor y por lo tanto

es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. Los antagonistas pueden ser clasificados

como:

1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por

el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos:

1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del

agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva

dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la

afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista.

1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes

del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la

Emax y la eficacia del agonista.

2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al

receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax ( la

eficacia ). Pueden ser a su vez:

2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su administración en el

paciente o el lavado del tejido aislado.

2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda

permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

[editar]Unión a receptores

La unión de un ligando, en este caso un medicamento, a los receptores se ve gobernado por la ley

de acción de masas, el cual relaciona, grosso modo, la velocidad con la que ocurren un gran

número de procesos moleculares. Las diferentes velocidades de formación y desintegración de

uniones protéicas pueden ser usadas para determinar la concentración de equilibrio de receptores

unidos a sus ligandos. La constante de disociación en equilibrio para una reacción entre un ligando

(L) y su receptor (R):

se define con la ecuación

donde laos corchetes ([]) denotan concentración del elemento. La fracción unida a un

receptor se calcula con la fórmula: (1+[R]/[L·R])-1, el cual puede luego ser expresado

usando la constante de disociación (Kd) de la siguiente manera:

Esta expresión es una de las maneras de considerar el efecto de una droga, en el que

la respuesta celular está asociada a la fracción de receptores unidos a sus ligandos.

Esa fracción de receptores unidos a sus ligandos se conoce como ocupancia y está

igualmente relacionada con la concentración disponible del ligando, en este caso, la

droga. La relación entre la ocupancia y la respuesta farmacológica por lo general no

es una relación lineal. Ello explica el fenómeno llamado receptores de reserva, es

decir, la concentración del ligando que producirá un 50% de la respuesta máxima.

[editar]Afinidad y actividad intrínseca

En la interacción del fármaco—y, en realidad, cualquier ligando—tiene dos

propiedades, la afinidad, que es la capacidad del medicamento de establecer una

unión estable, y la actividad intrínseca, que es la eficacia biológica del complejo

droga:receptor en producir una mayor o menor respuesta celular.8 De modo que

algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor,

más uno puede tener una gran eficacia en la unión, mientras que el otro mucho

menor. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor,

pero el antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrínseca en la célula como

consecuencia de su unión con el receptor.

[editar]Efectos en el cuerpo

La mayoría de los fármacos actúan inhibiendo o estimulando las células,

destruyéndolas o reemplazando en ellas determinadas sustancias. Los mecanismos

de acción se fundamentan principalmente en su asociación con receptores asociados

a canales iónicos, a una proteína G, receptores con actividad enzimática intrínseca o

con receptores asociados a proteínas enzimáticas como la tirosincinasa.

[editar]Control de canales iónicos

Artículo principal: Canal iónico.

El contacto con receptores asociados a canales iónicos aumenta la permeabilidad de

la membrana y la conducción de iones a través de la membrana plasmática alterando

su potencial de membrana eléctrico facilitando su despolarización.

[editar]Formación de segundos mensajeros

Artículo principal: Proteína G.

La formación de segundos mensajeros acoplados a una proteína G activa enzimas

como la adenilciclasa, el AMP cíclico, proteíncinasas, las cuales transducen señales

que inducen gran cantidad de posibles efectos funcionales sobre la célula. Otras

moléculas diana de un gran número de fármacos son las pertenecientes al sistema de

los fosfoinosítidos de la membrana celular. Ellos también son acoplados a segundos

mensajeros y ejercen respuestas celulares por medio del calcio, por ejemplo.

[editar]Actividad enzimática intrínseca

Cuando una droga se une a su receptor tiende a ejercer control directo sobre

la fosforilación de proteínas celulares, modificando la estructura conformacional de la

proteína, activando o inactivandola.

[editar]Control de transcripción

Artículo principal: Transcripción genética.

Algunos medicamentos atraviesan la membrana plasmática y actúan directamente

sobre el núcleo celular y sobre receptores intracelulares, revirtiendo la represión

del ADN y aumentando la transcripción y síntesis protéica.

[editar]Modificación de la acción de un fármaco

Los principales factores o parámetros que modifican las acciones de los fármacos

incluyen:

Fisiológicos: edad, sexo, raza, genética, peso corporal, etc.

Patológicos: estrés, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatías, etc.

Farmacológicos: dosis, vías de administración, posología, tolerancia, taquifilaxia,

etc.

Ambientales: condiciones metereológicas, fenómenos de toxicidad de grupo, etc.

[editar]Farmacodinámica multicelular

El concepto de la farmacodinámica ha sido ampliado para poder incluir a la

Farmacodinámica Multicelular (MCPD), que estudia las propiedades estáticas,

dinámicas y las relaciones entre un conjunto de fármacos y una organización

multicelular dinámica y diversa cuatridimensional. Es el estudio de todo el

funcionamiento del fármaco en el mínimo sistema multicelular (mMCS).9

[editar]Nuevos fármacos

Los estudios farmacodinámicos pueden ayudar al desarrollo racional de agentes

farmacéuticos mediante los siguientes aspectos:

Demostrar la actividad biológica del fármaco sobre su diana terapéutica cuando

se administra a los pacientes.

Analizar los efectos moleculares y biológicos que se producen como

consecuencia de la acción del fármaco sobre la diana

Mediante estos estudios se puede analizar un rango de Dosis Biológica Óptima

del fármaco, es decir, la dosis mínima de fármaco que produce el máximo efecto

biológico, y explorar la eficacia de los distintos esquemas de administración en

función del efecto biológico que produce cada uno de ellos.

Identificar los efectos moleculares (marcadores) relacionados con la respuesta y

resistencia al fármaco.

[editar]Referencias

1. ↑ a b c Lees P, Cunningham FM, Elliott J (2004). «Principles of pharmacodynamics

and their applications in veterinary pharmacology». J. Vet. Pharmacol.

Ther. 27 (6):  pp. 397–414. doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00620.x. PMID 15601436.

2. ↑  Pascuzzo Lima, C. Farmacodinámica I. En

3. ↑  Joan Ramon Laporte (2001). «TÉRMINOS UTILIZADOS EN INVESTIGACIÓN

CLÍNICA» (en español). Principios básicos de investigación clínica AstraZénca..

Consultado el 26 de marzo de 2008.

4. ↑  The University of Arizona (marzo de 2004). «Toxicología ambiental» (en

español). Consultado el 25 de marzo de 2008.

5. ↑  AGUILERA, Lucita, NAVARRO, Agustín, TACORONTE, Juan E. et al. Efecto

letal de myrtaceas cubanas sobre Aedes aegypti (Díptera: Culicidae). Rev

Cubana Med Trop. [online]. Mayo-ago. 2003, vol.55, no.2 [citado 26 marzo de

2008], p.100-104. Disponible en la World Wide Web: [1]. ISSN 0375-0760.

6. ↑  Zarc International, Inc. (2004). «Un repaso de los agentes químicos y gases

lacrimógenos» (en español). Consultado el 26 de marzo de 2008. «Dosis letal 50,

también llamada "dosis letal mediana", es la cantidad de un compuesto químico

que, cuando se aplica directamente a los organismos de prueba, se considera

que es fatal para el 50% de tales organismos bajo las condiciones establecidas

de la prueba y por cualquier ruta fuera de la de inhalación.».

7. ↑  The University of Arizona (marzo de 2004). «Toxicología ambiental» (en

español). Consultado el 25 de marzo de 2008. «Si se trata de la curva dosis-

efectos terapéuticos se le llama DE50 (Dosis Efectiva, nivel 50%). Cuando se

midieron efectos graduales la DE50 es la dosis que produce una respuesta igual

a la mitad de la respuesta máxima. Si se midieron efectos cuantales, entonces la

DE50 es la dosis que produce una respuesta deseable determinada en el 50% de

la población.».

8. ↑ a b c Manual Merck de información médica para el hogar. «Farmacodinamia» (en

español). Sección 2: Farmacia. Consultado el 24 de marzo de 2008.

9. ↑  Werner, E., In silico multicellular systems biology and minimal genomes, (en

inglés). DDT vol 8, no 24, pp 1121-1127, diciembre de 2003.