ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES

Camilo FELIX GALLEGOSFacultad de Ciencias de la Salud Eugenio Espejo

UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA EQUINOCCIALQuito – Ecuador

22 de abril de 2023

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Definición de AINEs

Fármacos analgésicos con actividad antitérmica y antiinflamatoria. Denominados AINEs: Anti Inflamatorios No Esteroideos para diferenciarlos de los glucocorticoides.Fármacos antiinflamatorios con actividad anti-artrítica o fármacos modificadores de la evolución de la artritis reumatoidea.

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Fármacos anti-inflamatorios

Glucocorticoides: prednisona, hidrocortisonaDerivados del opio: morfina, tramadolModificadores de la evolución de la Artritis Reumatoidea: leflunomidaAINEs: múltiples

Características

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Farmacodinamia

Los efectos terapéuticos y muchas RA de AINEs pueden explicarse por su mecanismo de acción.AINEs = Inhibidores de la actividad de las enzimas ciclooxigenasas (COXs)Las COXs convierten el ácido araquidónico de las membranas celulares en endoperóxidos o Pgs.

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Acciones

La mayoría comparten tres acciones:Analgésica Antitérmica Antiinflamatoria

Eficacia para cada acción es diferente. Toxicidad es variable, pero común.Utilidad clínica depende tanto de su eficacia como de su toxicidad.

Principales grupos de AINEs

Farmacología Humana de Jesús Flores, 5ta Ed. 2008

Principales grupos de AINEs

Farmacología Humana de Jesús Flores, 5ta Ed. 2008

Sindrome inflamatorio

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Mediadores Químicos

Histamina, bradicinina, serotoninaRadicales libres Interleucinas, TNFa, PDGFProstaglandinasEtc...

Furst DE and Munster T. In Bertram G Katzung. Basic & Clinical Pharmacology. McGraw-Hill, 2001.

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Síntesis de PGs

Modificado, FitzGerald GA and Patrono C. N Engl J Med 2001, 345:433-442

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Ciclooxigenasas

COX transforma ác. araquidónico en PGsCOX-1 o ciclooxigenasa constitutivaCOX-2 o ciclooxigenasa inducibleCOX-3 o ciclooxigenasa cerebral

Foegh ML and Ramwell PW. In Bertram G Katzung. Basic & Clinical Pharmacology. McGraw-Hill, 2001Chandrasekharan NV. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2002; 99:13926–13931Vane JR and cols. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998; 38:97–120

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Sitios de acción

Farmacología Humana de Jesús Flores, 5ta Ed. 2008

PGs gástricas

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PGs renales

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PGs en endotelio y plaquetas

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Foegh ML and Ramwell PW. In Bertram G Katzung. Basic & Clinical Pharmacology. McGraw-Hill, 2001Chandrasekharan NV. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2002; 99:13926–13931Vane JR and cols. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998; 38:97–120

Inhibición de las COXs

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AINEs tradicionales

Chandrasekharan NV, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99:13926-13931

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AINEs COX-2

Warner TD, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:7563

AINEs

FitzGerald GA and Patrono C. N Engl J Med 2001, 345:433

I-COX-2 selectivos

Rofecoxib EtoricoxibValdecoxib LumiracoxibParecoxib

PROBLEMAS DE SEGURIDAD CARDIOVASCULAR / HEPATICOS

Celecoxib ?Nimesulida IbuprofenoDiclofenaco

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AINEs: rr de IAM

Varas-Lorenzo C., et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. Jun 2013; 22(6): 559–570.

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Riesgo absoluto anual de eventos vasculares mayores o de complicaciones GI superiores con tratamiento en altas dosis y por largo tiempo

Brune K and Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Pain Research 2015:8 105–118

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Riesgo absoluto anual de eventos vasculares mayores o de complicaciones GI superiores con tratamiento en altas dosis y por largo tiempo

Brune K and Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Pain Research 2015:8 105–118

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La historia cuenta …..

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El origen ...

AINEs alivian el dolor y la inflamación.RA-GI al inactivar COX.Isoformas: COX-1, 2, 3, etc.COX-2 se expresa en sitios inflamados: placas ateromatosas y neoplasias.Tx o prevención.Pero incrementa riesgo de RA-CV.

Bresalier RS, et al. N Engl J Med 2005, 352:1092; Dannenberg AJ, et al. Cancer Cell 2003; 4:431Crofford LJ, et al. Arthritis Rheum 2000; 43:4; Howard PA, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:519

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Lecciones de seguridad

Algunos ensayos clínicos con I-COX-2 demostraron riesgo CV:

Psaty BM et al. N Engl J Med 2005, 352:1133

Rofecoxib Naproxeno

RofecoxibPlacebo

VIGOR APPROVe

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Seguridad GI - VIGOR

Estudio clínicoDeterminar el rr de perforación, úlcera y sangrado GI.Pacientes con AR, > 50 años, (n=8076)Sin antecedentes CV. Rofecoxib 50 mg/día o Naproxeno 500 mg BID.

Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000, 343:1520

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Seguridad GI - VIGOR

Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000, 343:1520

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Seguridad CV - VIGOR

Rofecoxib Naproxeno

Infarto de miocardio (%) 0.4 0.1

Mortalidad CV (%) 0.2 0.2

Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000, 343:1520 FDA Advisory Committee. Cardiovascular Safety Review of Rofecoxib. http://www.fda.gov/

Incidencia de eventos adversos C.V.

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Análisis de seguridad

Accidente cerebro vascularAngina y angina inestableInfarto de miocardioRevascularización coronaria percutánea

Se identificaron a los pacientes del estudio con factores de riesgo CV asociados con la recomendación de uso profiláctico de ASA determinados por antecedentes de:

Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000, 343:1520 FDA Advisory Committee. Cardiovascular Safety Review of Rofecoxib. http://www.fda.gov/

Requerimientos de ASA

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Rofecoxib 0.2 %Naproxeno 0.1 %

Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000, 343:1520 FDA Advisory Committee. Cardiovascular Safety Review of Rofecoxib. http://www.fda.gov/

Pacientes que por sus antecedentes de riesgo para eventos CV requerían ASA (n=321; 3.9%)

Tasa de IM entre pacientes que no requerían ASA

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Eventos - CV - APPROVe

Prevención de pólipos adenomatososEstudio clínico multicéntrico, doble ciego, randomizado y controlado con placebo. Objetivo: Determinar el efecto de 3 años de tratamiento en el rr de recurrencia de pólipos de intestino grueso en pacientes mayores de 40 años, con antecedentes de adenomas colo-rectales.

Bresalier RS, et al. N Engl J Med 2005, 352:1092

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APPROVe - Métodos

Pacientes con adenomas colorectales (n=2586).

FDA suspende el estudio clínico por seguridadLos eventos CV fueron asignados a un comité externo de forma ciega.

Bresalier RS, et al. N Engl J Med 2005, 352:1092

Rofecoxib 25 mg QDn = 1287

Placebo QDn = 1299

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Eventos trombóticos serios

Modificado de Bresalier RS, et al. N Engl J Med 2005, 352:1092

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Valdecoxib y parecoxib

El uso a por corto tiempo se asoció con incrementado riesgo de RA-CV en pacientes con cirugía de bypass coronario.

Psaty BM et al. N Engl J Med 2005, 352:1133

Una explicación ...

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Balance PGI2 - TXA2

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Actividad de ASA

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A. de los inhibidores COX-2

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TXA2 - PGI2 y riesgo CV

Chiolero A, et al. Expert Opin Drug Saf. 2002; 1:45-52.

SITUACIÓN ACTUAL EMEA - FDA

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES

Características farmacocinéticas

Farmacología Humana de Jesús Flores, 5ta Ed. 2008

Características farmacocinéticas

Farmacología Humana de Jesús Flores, 5ta Ed. 2008

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Indicaciones

Considerar los beneficios y los riesgos, y otras opciones de tratamiento antes de decidir utilizar un AINE.Utilizar la menor dosis efectiva y por el menor tiempo posible.Tratamiento de signos y síntomas de la osteoartritis, artritis reumatoidea y artritis reumatoidea juvenil.

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Indicaciones

Dolor postraumático, post-episiotomía, post-operatorio, cirugía dental y ortopédica, cólico renal y biliarSd doloroso de columna vertebral, dismenorrea primaria, migrañaAtaque agudo de gota y como coadyuvante en inflamación asociada a procesos infecciosos.

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Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los AINEsAsma, urticaria o alergias al ASA u otros AINEs.Pacientes con isquemia cardíaca o ACV.Pacientes con HT no controlada. Tratamiento del dolor perioperatorio en cirugía de bypass coronario.

European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors. London, 17 February 2005.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/6275705en.pdf

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Advertencias

RIESGO CARDIOVASCULARAINEs pueden incrementar el riesgo de RA graves CV, IAM y ACV, que pueden ser fatales.Riesgo aumenta con el tiempo de uso.Pacientes con enfermedad CV o factores de riesgo CV pueden estar en mayor riesgo:

Hipertensión, hiperlipidemia, diabetesTabaquismo y enfermedad arterial periférica

www.fda.comLenzer J. BMJ 330:440, February, 2005

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Advertencias

RIESGO GASTROINTESTINALAINEs pueden incrementar el riesgo de RA-GI graves: sangrado, ulceración y perforación GI.RA pueden ocurrir en cualquier momento durante el uso y sin síntomas de advertencias.Pacientes ancianos están en mayor riesgo de RA-GI.

www.fda.comLenzer J. BMJ 330:440, February, 2005

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Precauciones

Cuidado en descompensación cardiaca, HT, anemia por retención de fluidos y edema o sangrado GI. Pacientes en riesgo: disfunción renal o hepática, ICC, ancianos y pacientes con diuréticos.No usar en pacientes con porfirias

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Precauciones

Meningitis aséptica, riesgo mayor en pacientes con lupus y colágenopatíasVisión borrosa y disminuida, escotomas y cambios en percepción de colores (suspender tratamiento)

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Embarazo

Categoría BNo administrar durante el último trimestre de embarazo.

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Lactancia

Algunos AINEs pasan a leche maternaSuspender la lactancia o la droga, considerar la importancia de la droga para la madre.

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Interacciones

No administrar conjuntamente con:Litio, su eliminación y riesgo de toxicidadInhibe actividad diurética y con diuréticos ahorradores de potasio K sérico

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Interacciones

Anticoagulantes riesgo de hemorragiaHipoglicemiantes orales produce hipo o hiperglicemia, es necesario ajustar la dosisMetotrexate, digoxina y ciclosporina pueden producir nefrotoxicidad

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Reacciones adversas

Hipersensibilidad y alergias;Palpitación, taquicardia; Hipertensión, ICC, IAM, ACV.Dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, úlcera con o sin sangrado y perforación;

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Reacciones adversas

Leucopenia, trombocitopenia, anemia, agranulocitosis;Piel: rash, prurito, urticaria; Trastornos de la visión;Síndrome nefrótico, nefritis intersticial, oliguria e insuficiencia renal aguda.

CONCLUSIONES

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CONCLUSION

Los AINEs son productos de prescripciónAdministrar solo cuando sea estrictamente necesarioUtilizar la dosis mínima efectivaPor el menor tiempo posible

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CNMB 8va revisión

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CNMB 9na versión

IBUPROFENO

FARMACOLOGIA

DESCRIPCION

Es un derivado del grupo del ácido propiónico de los AINEsInsoluble en aguaTab. 200, 400, 600 y 800 mgSusp. 100 mg/5 ml

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FARMACOCINETICA

Buena absorción oral, mejora en ayunasAlimentos retardan la absorción en 30 a 60 min y la CPM se reduce en 30-50%Vida media: 2 horasLigadura proteica: 99%Mayoría de dosis se elimina en orina dentro de 24 hs

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INDICACIONES EN ADULTOS

Dolor leve y moderado Tratamiento de la dismenorrea primariaSignos y síntomas de artritis reumatoidea y osteoartritis

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INDICACIONES EN NIÑOS

FiebreDolor leve y moderado Signos y síntomas de artritis juvenil

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CONTRAINDICACIONES

No debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad al ibuprofeno o a pacientes con antecedentes de alergia a la aspirina u otros AINEsSeveras reacciones anafilácticas incluso fatales se han reportado con estas drogas

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ADVERTENCIAS

Riesgo de ulceración, sangrado y perforaciónReacciones anafilácticas, mayor precaución en pacientes con antecedentes de asma, pólipos nasales o historia de angioedemaPacientes con disfunción renal no deben recibir ibuprofeno a menos de que se realice monitoreo

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PRECAUCIONES

Efectos renales: igual que con otros AINEs: necrosis papilar renal, nefritis intersticial y síndrome nefrótico .Mayor riesgo: pacientes con disfunción renal y hepática, ICC, quienes toman diuréticos y ancianosRetención de fluidos: no usar en pacientes con descompensación cardíaca o HT

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PRECAUCIONES

Efectos hematológicos: inhibe agregación plaquetaria (reversible), precaución en pacientes anticoaguladosEfectos hepáticos: eleva enzimas hepáticas en 15% de pacientes, descontinuar tratamientoMeningitis aséptica, fiebre-coma (LES)Visión borrosa, escotomas, cambio en percepción de coloresEdema y ganancia de peso

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INTERACCIONES

Anticoagulantes orales, aumenta riesgo de sangradoDisminuye la CP de la aspirinaAumenta toxicidad de metotrexateDisminuye efecto anti-HT de los I-ECADisminuye efecto natriurético de furosemida y diuréticos tiazídicosAumenta CP de litio

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EMBARAZO

Categoría C. Administrar ibuprofeno solo si el beneficio para la madre supera el riesgo para el feto.Evitar el uso en el tercer trimestre del embarazo (cierre del conducto arterioso)

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LACTANCIA

No se elimina por la leche materna. Sin embargo, no se recomienda su uso durante la lactancia

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REACCIONES ADVERSAS

RA más frecuente: GI en 4 a 16%Incidencia mayor a 1%: Edema, retención de fluidos, nausea, vómito, diarrea, dolor epigástrico, constipación, flatulencia, mareo, cefalea, nerviosismo, rash, prurito y tinitus.

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REACCIONES ADVERSAS

Incidencia menor de 1%: Anafilaxia, ACV, HT, ICC, palpitaciones, ulcera GD, sangrado y perforación GI, disfunción hepática, elevación enzimas hepáticas, neutropenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia

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REACCIONES ADVERSAS

Incidencia menor de 1%: depresión, insomnio, somnolencia, convulsiones, meningitis aséptica, fiebre y coma, disnea, broncoespasmo, urticaria, alopecia, reacciones de fotosensibilidad,ambliopia, visión borrosa, cambio en percepción de colores, IRA, necrosis papilar, glomerulonefritis, nefritis intersticial, cistitis.

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SOBREDOSIS

En niños considerar toxicidad si ha tomado entre 100 a 200 mg/kg de peso, con 400 mg/kg de peso o más, cuidados especiales, riesgo de convulsiones.Sintomatología: dolor abdominal, nausea, vomito, letargo, mareo, cefalea, tinitus, depresión y convulsiones, acidosis metabólica, coma, IRA, hipotensión, arritmiasTratamiento: medidas de soporte vital, vaciar el estómago (emesis o lavado), administrar carbón activado

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POSOLOGIA EN ADULTOS

Analgesia: 400 mg cada 4 a 6 hs.Dismenorrea primaria: iniciar lo más tempranamente, dosis de 400 mg cada 4 hsInflamación crónica, artritis reumatoidea, osteoartritis: 1200 a 3200 mg/díaIndividualizar la dosis en el tratamiento de la fiebre y en condiciones crónicas

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POSOLOGIA EN NIÑOS

Reducción de fiebre: Si temperatura es < 39,1°C: 5 mg/kg, y Si temperatura es >39,1°C: 10 mg/kg.

Analgesia: 10 mg/kg cada 6 a 8 horasDosis máxima: 40 mg/kg/día.Artritis juvenil: 30 a 40 mg/kg dividida en 3 o 4 tomas.

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KETOROLACO

FARMACOLOGIA

WARNING BOX

Indicado por corto tiempo (hasta 5 días en adultos) para el dolor agudo moderadamente severo (nivel opioide)No esta indicado parar dolor crónico o menor.Puede causar: úlcera péptica, sangrado y perforación GI.Contraindicado en úlcera péptica activa, o sangrado reciente o perforación GI, insuficiencia renal avanzada.Inhibe la función plaquetariaContraindicado en pacientes con sospecha o confirmado sangrado cerebrovascular, diátesis hemorrágica y en pacientes con alto riesgo de sangrado.Contraindicado como profilaxis en cirugía mayor, intraoperatoriamente por incrementado riesgo de sangrado.

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WARNING BOXReacciones de hipersensibilidad: broncoespasmo, shock anafilácticoContraindicado: en hipersensibilidad, o alergia a ASA, AINEs.Contraindicado administrar vía intratecal o epidural porque contiene alcohol.Puede afectar la circulación fetal e inhibir las contracciones uterinas.Contraindicado el uso concomitante de ASA o AINEs por el riesgo acumulado de inducer RA relacionadas con los AINEsLas tabletas son indicadas como terapia de continuación a las inyecciones de ketorolaco, por no más de 5 días.La dosis total diaria de tabletas (máximo 40 mg) es más baja que la inyección: (máximo 120 mg).Ajustar la dosis en mayores de 65 años, o con menos de 50 kg de peso, o con creatinina elevada, la dosis del inyectable no debe exceder 60 mg (dosis total por día), en estos pacientes.Ketorolaco inyección esta indicado como dosis única en pacientes pediátricos, no exceeder de 30 mg por vía IM y 15 mg por vía IV.

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FARMACOLOGIA CLINICA

Presentaciones inyectables IM - IV: 15, 30 mg/amp; y 60 mg/amp solo para vía IM. Tab. 10 mgEs un AINE con actividad analgésica en modelos animales.Inhibe la síntesis de prostaglandinas.El pico analgésico ocurre entre 2 a 3 horas.La diferencia entre las dosis es la duración analgésica.

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FARMACOCINETICA

Ketorolaco es mezcla racémica R y S.Alta ligadura proteica: 99%Se excreta por la leche materna.Metabolismo: hepático, por hidroxilación y conjugaciónEliminación: por la orina 40% como metabolitos y 60% sin cambio, 6% se elimina por las heces.Vida media de la forma S: 2.5 h y 5 h para R.

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INDICACIONES EN NIÑOS

Seguridad y eficacia solo en niños de 2 a 16 añosDolor agudo moderadamente grave.Puede administrarse concomitantemente con morfina y meperidina.

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INDICACIONES EN ADULTOS

Indicado por corto plazo: no más de 5 díasDolor agudo moderadamente graveIniciar con ampollas y cambiar a tabletas, administrar analgésicos alternativos lo más pronto posible

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CONTRAINDICACIONES

Pacientes con úlcera péptica activa, hemorragia o perforación reciente GI.Antecedentes de úlcera péptica o hemorragia GI.Insuficiencia renal avanzada o con riesgo de IR.Trabajo de parto por inhibir contracciones uterinas y aumentar el riesgo de hemorragias uterinas.Lactancia Hipersensibilidad al ketorolaco, ASA u otros AINEs.Contraindicado como analgésico profiláctico antes y durante la cirugía mayor

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CONTRAINDICACIONES

Sangrado cerebro vascular sospechoso o confirmado, diátesis hemorrágica y alto riesgo de hemorragia.Concomitantemente con ASA o AINEs.Inyección epidural o intratecal por su contenido de alcohol.Con probenecid

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ADVERTENCIAS

Riesgo de ulceración, sangrado y perforación.Riesgo de hemorragia en pacientes con anticoagulantes, en el peri o postoperatorio.Mayor riesgo de sangrado en amigdalectomía.Reacciones anafilactoides, en pacientes con antecedentes de angioedema, broncoespasmo y pólipos nasales.Reacciones anafilácticas, mayor precaución en pacientes con antecedentes de asma, pólipos nasales o historia de angioedema.

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ADVERTENCIAS

Puede producir insuficiencia renal.Pacientes con creatinina elevada no exceder de 60 mg/día.Corregir hipovolemia antes de administrar ketorolaco.Puede causar cierre prematuro del conducto arterioso al final del embarazo.Puede retener líquidos, sodio, edema, oliguria, mayor efecto en ICC, HT.

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PRECAUCIONES

Pacientes con insuficiencia hepática, puede elevar enzimas hepáticasInhibe agregación plaquetaria y prologa el tiempo de sangrado.

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INTERACCIONES

Anticoagulantes orales, aumenta riesgo de sangradoDisminuye la CP de la aspirinaAumenta toxicidad de metotrexateDisminuye efecto anti-HT de los I-ECADisminuye efecto natriurético de furosemida y diuréticos tiazídicosAumenta CP de litioDisminuye efecto de carbamazepina y fenitoinaProduce alucinaciones con fluoxetina, alprazolam.

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EMBARAZO

Categoría C. Administrar solo si el beneficio para la madre supera el riesgo para el feto.Evitar el uso en el tercer trimestre del embarazo (cierre del conducto arterioso)Contraindicado en el trabajo de parto

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LACTANCIA

Se elimina por la leche materna. No se recomienda su uso durante la lactancia

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PEDIATRIA

Se ha establecido seguridad y eficacia en niños entre 2 y 16 años. La dosis debe calcularse en función del peso corporal

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REACCIONES ADVERSAS

Generales: hipersensibilidad, anafilaxia, edema laríngeo, edema de lengua, angioedema y mialgia.Cardiovascular: hipotensión y rubor.Dermatológicas: Sindrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, urticaria.Gastrointestinales: ulceración, sangrado y perforación GI, melena, hematemesis, pancreatitis, esofagitis.

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REACCIONES ADVERSAS

Hemolinfático: hemorragia postquirúrgica, trombocitopenia, leucopenia.Hepático: hepatitis, insuficiencia hepática, ictericia colestásica.Sistema Nervioso: convulsiones, psicosis, meningitis aséptica.Respiratorio: asma, broncoespasmo.Urogenital: IRA, hematuria y/o azotemia, nefritis intersticial, hiponatremia, hiperpotasemia, síndrome urémico hemolítico.

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SOBREDOSIS

Sobredosis por vía oral con 5 a 10 veces la dosis usual.Sobredosis controlada, dosis de 360 mg/día durante 5 días, causaron dolor abdominal, úlcera péptica.Sobredosis individuales se asocian con dolor abdominal, nausea, vómito, hiperventilación, úlcera péptica, gastritis, disfunción renal.

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SOBREDOSIS

Sintomatología: letargo, somnolencia, nauseas, vómito, dolor epigástrico que son reversibles.Puede ocurrir sangrado GI, hipertensión, IRA, depresión respiratoria y coma.Tratamiento: medidas de soporte vital, emesis y/o carbón activado en primeras 4 horas.Diálisis es poco útil

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POSOLOGIA EN ADULTOS

Duración combinada: máximo 5 días.Inyección en dosis única o múltiples, esquema PRN.En bolo administrar en 15 segundos.La vía IM debe ser lenta y profunda.Efecto analgésico inicia en 30 minutos con máximo efecto entre 1 y 2 horas después de administración IV o IM.Duración del efecto 4 a 6 horas.Monodosis IM

Menores de 65 años: una dosis de 60 mg.Mayores de 65 y/o menos de 50 kg con insuficiencia renal: una dosis de 30 mg.

Dosis IVMenores de 65: una dosis de 30 mgMayores de 65 y/o menos de 50 kg con insuficiencia renal: una dosis de 15 mg.

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POSOLOGIA EN NIÑOS

Pacientes pediátricos (2 a 16 años)IM: 1 mg/kg, máximo 30 mgIV: 0.5 mg/kg, máximo 15 mg.Dosis múltiples IV/IM en adultos:Menores de 65 años: 30 mg cada 6 h, no exceder de 120 mg/día.Mayores de 65 y/o menos de 50 kg con insuficiencia renal: una dosis de 15 mg cada 6 horas, no exceder de 60 mg/día.

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