ALTERACIONES DEL CORTISOL

Andrés González HíjarR3MI

OBJETIVOS:

1. Eje hipotálamo – hipófisis – suprarrenales

2. Hiperfunción de la corteza suprarrenal1. Síndrome de Cushing2. Enfermedad de Cushing

3. Hipofunción de la corteza suprarrenal1. Insuficiencia adrenal primaria2. Insuficiencia adrenal secundaria3. Insuficiencia adrenal aguda

EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS - ADRENALES

• Respuesta al estrés

• Fenómeno de amplificación

• Influye sobre:▫ Metabolismo primario▫ Sistema inmune

Adrenal insufficiency. Wolfgang Oelkers NEJM 1996

Predisposing factors for adrenal insufficiency. NEJM 09

ESTEROIDE

•Compuesto derivado del núcleo del ciclopentanoperhidrofenantreno formado por anillos de carbón e hidrógeno

•Glucocorticoides•Mineralocorticoides

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition

Glucocorticoides

Metabolismo

intermediario

Respuesta inmune

Mineralocorticoides

Presión Arterial

Volumen Vascular

Electrolitos

AndrógenosCaracterísticas sexuales secundarias

• El colesterol es el sustrato para la esteroidogénesis

BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES ADRENALES

Rutas de Biosíntesis

Corticoides Cortisol

Mineralocorticoides Aldosterona

Andrógenos Dehidroepiandrosterona

Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, and Action. Endocrinol Metab Clin N Am 05

•Esteroides producidos en la suprarrenal

▫ Concentración de glucosa sérica

•El cortisol (hidrocortisona) es el principal glucocorticoide.

GLUCOCORTICOIDES

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th editionHarrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition

METABOLISMO DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Cortisol

Secreción diaria

15-30 gr diarios

Circadiano

Concentración

plasmática

Velocidad de secreción

Velocidad de inactivación

Velocidad de excreción

FISIOLOGÍA DE LA ACTH

• Péptido procesado de la POMC a nivel de la adenohipófisis.

Liberación regulada

por la CRH.

•Factores que la afectan:

▫ CRH

▫ Concentración plasmática de cortisol

▫ Estrés

▫ Ciclo sueño-vigilia

• Acción en el metabolismo intermediario▫Proteínas▫Carbohidratos▫Lípidos▫Ácidos nucléicos

• Aumenta la producción de glucosa ▫Reduce toda actividad metabólica no

relacionada con este proceso

FISIOLOGÍA DE LOS GLUCOCORTICOIDES

•Elevan el nivel de glucosa sérica ▫Antagonizan la secreción y acción de

insulina▫Inhiben la utilización periférica de glucosa▫Aumentan la gluconeogénesis

•Catabolismo proteico

•Movilización de ácidos grasos

PROPIEDADES ANTI-INFLAMATORIAS

Efectos sobre la microvasculatura

Supresión de citocinas inflamatorias

Eje inmune – adrenal: Niveles elevados de cortisol suprimen la respuesta inmune

Inhibe la permeabilidad capilar

Depleción de eosinófilos y linfocitos T

Inhibe linfocinas y prostaglandinas

Inhibe IFN, IL-1, IL-6

Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005

HIPERFUNCIÓN DE LA GLÁNDULA ADRENAL

HIPERCORTISOLISMO

•Síndrome de Cushing endógeno ▫Incremento del cortisol por las adrenales

Cualquier causa

•En la mayoría hay hiperplasia adrenal bilateral ▫ Hipersecreción de ACTH

Pituitaria Ectópica

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition

ETIOLOGÍA

•Síndrome de Cushing: ▫Cualquier causa de hipercortisolismo

endógeno

•Enfermedad de Cushing: ▫Tumor hipofisiario productor de ACTH

Dependiente de ACTHEnfermedad de Cushing 68Síndrome de ACTH ectópica 12Síndrome de CRH ectópico <<1

Independiente de ACTHAdenoma adrenal 10Carcinoma adrenal 1Hiperplasia micronodular <<1Hiperplasia macronodular <<1

Pseudo-CushingDesorden depresivo mayor 1Alcoholismo <<1

SÍNDROME DE CUSHING•Conjunto de signos y síntomas debidos a un

exceso en la producción de glucocorticoides

▫ Corteza suprarrenal Endógeno

▫ Administración mantenida de esteroides Exógeno

Hipofisiario (68%) Suprarrenal (17%) Ectópico (15%)

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edManual CTO 6ª edición

Hiperplasia Adrenal

Sobreproducción de ACTH hipofisiaria

Adenomas hipofisiarios

productores de ACTH

Tumores no endocrinos productores de ACTH o CRH• Carcinoma broncogénico• Carcinoma de timo• Carcinoma de páncreas• Adenoma bronquial

Neoplasia Adrenal

Adenocarcinoma

Carcinoma

Iatrogenia

Uso prolongado ACTH

Uso prolongado de glucocorticoides

Causa más común

• Incidencia 3 veces mayor en mujeres• Se presenta en la 3ª o 4ª década

HIPERPLASIA ADRENAL BILATERAL

Tumor hipofisiario hipersecretor de ACTH Producción ectópica de ACTH

Aumento en la producción de cortisol por las adrenales

• Causa más frecuente ▫Adenomas pituitarios

90% de los pacientes con hiperplasia adrenal bilateral.

• Microadenoma

• <10 mm

• <5 mm

• 50%

• Macroadenoma:

• >10 mm

• Hiperplasia Difusa

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th editionMayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook

ENFERMEDAD DE CUSHING

• Sospecha de tumor ▫ Hipotálamo ▫ Hipófisis

• Sintomatología▫ Cefalalgia ▫ Alteraciones visuales

• RM▫ Cortes sagitales▫ Cortes coronales

• TAC ▫ Invasión ósea de tumor pituitario

SÍNDROME DE ACTH ECTÓPICA

•Causada por tumores no pituitarios que secretan ACTH y/o CRH

•Provoca hiperplasia adrenal bilateral

•Pocos síntomas con producción ectópica ▫Alcalosis hipokalémica

•La mayoría de los casos están asociados con carcinoma broncogénico de células pequeñas o tumores carcinoides (Cushing paraneoplásico).

•20 al 25% de los pacientes con síndrome de Cushing tienen una neoplasia adrenal.

•Estos tumores suelen ser unilaterales, la mitad suele ser maligna.

EVALUACIÓN DE ACTH

•Valores normales:

▫Entre 20 y 80 pg/mL a las 8:00 am

▫Menos de 20 pg/mL a las 4:00 pm

▫Menos de 5 pg/mL una hora tras iniciar sueño

Enfermedad adrenal primaria vs

Tumor secretor de ACTH

Determinación de IRMA en 2 días distintos

>20 pg/mL Dependiente de ACTH

<5 pg/mL No dependiente de

TAC de glándulas suprarrenales

5 y 20 pg/mL No definitivos

Prueba de estimulación con

CUADRO CLÍNICO

Respuesta catabólica periférica

• Debilidad• Fatiga• Osteoporosis

Debilidad y ruptura de fibras de colágeno

• Estrías• Fragilidad

capilar

Diabetes

• <20% de los pacientes

Depósito de grasa

• Cara• Área

interescapular

• Mesenterio

Aumento de andrógenos

• Acné• Hirsutismo• Oligo/

amenorrea

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edMayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook

Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005

Signo o síntoma %Obesidad central 97Aumento de peso 94

Debilidad y fatiga 87

TA >150/90 82

Hirsutismo 80Amenorrea 77

Estrías 67Cambios de personalidad 66

Equimosis 65

Miopatía proximal 62

Edema 62

1. Demostrar un incremento en la producción de cortisol

2. Falla para suprimir la secreción normal

DIAGNÓSTICO

•Cortisol en orina de 24 hrs (100-140 mcg)▫Sensibilidad del 45 al 100%

•Cortisol sérico de media noche▫Alta sensibilidad y especificidad.

Impráctico.

•Cortisol en saliva por la noche▫Sensibilidad y especificidad del 95%

Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome. Endroclinol Clin N Am 05

Screening and Diagnosis of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005

PRUEBAS DE SUPRESIÓN

•Nugent Dexametasona 1 mg

•Liddle débil 0.5 mg cada 6 hrs durante 48 hrs

•Liddle fuerte 2 mg cada 6 hrs durante 48 hrs

Macroadenoma Microadenoma

ACTH ectópica

Tumor adrenal

ACTH Poco elevada Normal a poco elevada Muy elevada Baja

Pacientes que

responden a

Dexamet.

<10% 95% <10% <10%

Pacientes que

responden a CRH

>90% >90% <10% <10%

ÍNDICE ACTH CENTRAL / PERIFÉRICA

Toma de muestra del seno petroso inferior

Relación mayor a 3: Enfermedad de Cushing

Differential Diagnosis and Imaging of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005

•Obesidad mórbida

•Depresión

•Alcoholismo

•Enfermedades que cursan con estrés

PSEUDOCUSHING

TRATAMIENTO

1. Neoplasia hipofisiaria

2. Neoplasia adrenal

3. Hiperplasia bilateral

NEOPLASIA ADRENAL• Tratamiento Quirúrgico

▫ Excisión laparoscópica del tumor

▫ Adrenalectomía bilateral Posibilidad de atrofia de

la adrenal contralateral▫ Mortalidad a 3 años a

pesar de cirugía

• Tratamiento Farmacológico▫ El principal medicamento

es el mitotano▫ Inhibe selectivamente la

síntesis de cortisol

• Resección quirúrgica ▫ Tratamiento de elección

• Adrenalectomía total ▫ Curación del 100%▫ Necesidad de remplazo mineralo y

glucocorticoide de por vida▫ Riesgo del 10-20% de síndrome de Nelson

• Adrenalectomía médica▫ Ketoconazol 600-1,200 mg/día▫ Mitotano 2-3 g/día▫ Aminoglutetimida 1 g/día▫ Metirapona 2-3 g/día

HIPERPLASIA BILATERAL

HIPOFUNCIÓN DE LA CORTEZA ADRENAL

INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL

CLASIFICACIÓNInsuficiencia adrenocortical

Primaria

Crónica

Secundaria

CrónicaDestrucción de la corteza adrenal

Deficiencia de glucocorticoides

Cortisol

Aldosterona

Alteración hipotalamo-hipofisiaria

Deficiencia de ACTH

INSUFICIENCIA ADRENAL PRIMARIA•Enfermedad ocasionada por destrucción

progresiva de las adrenales

▫Afección mayor al 90% para tener síntomas

•El nivel de ACTH es normal

Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.

PREVALENCIA•Insuficiencia adrenal primaria crónica

(Enfermedad de Addison)

▫35 - 60 casos por millón▫Mas frecuente en mujeres que en hombres

(2.6:1)▫Edad promedio de diagnóstico 40 años

Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996Manual de terapéutica médica y procedimientos de urgencias 5ª edición. INNSZ 2006

Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996

ETIOLOGÍA

Adrenalitis por destrucción autoinmune (linfocitos citotóxicos )

• Síndrome poliglandular autoinmune tipo I:• Candidiasis mucocutánea• Hipoparatiroidismo• Insuficiencia adrenal

• Síndrome poliglandular autoinmune tipo II:• Hipotiroidismo autoinmune• DM 1• Insuficiencia adrenal

Infecciones fúngicas

• Infecciones oportunistas• Sarcoma de Kaposi

Carcinoma metastásico

Causa previa mas frecuente: adrenalitis tuberculosa

INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA

• El nivel de ACTH sérica está disminuido o ausente

• Enfermedad ocasionada por alteraciones:▫ Pituitarias▫ Hipotalámicas

Lesiones ocupativas Síntomas neurológicos y oftalmológicos

• Enfermedad inducida por terapia con glucocorticoides ▫ Supresión prolongada de la producción de CRH

CUADRO CLÍNICO

▫ Fatiga▫ Debilidad▫ Pérdida de peso▫ Anorexia

Primaria

• Hiperpigmentación

• Hipotensión ortostática

Primaria y Secundaria

• Síntomas gastrointestinales

• Síntomas por deficiencia del cortisol

Secundaria

• Palidez• Amenorrea• Disminución de

la libido

Signos y Síntomas• D

ebilidad

• Hipotensión

• Pérdida de Peso

• +/- Hiperpigmentación

Tamizaje• C

ortisol en plasma 30-60 min después de 250 mcg de cosintropina

Subnormal• P

osible insuficiencia adrenal

ACTH elevada• I

nsuficiencia adrenal primaria

ACTH baja o normal• I

nsuficiencia adrenal secundaria

EVALUACIÓN DE PACIENTES CON SOSPECHA DE INSUFICIENCIA ADRENAL

Incremento de ACTH o aldosterona plasmática posterior a cosintropina

FALLA ADRENAL AGUDA

• Debe sospecharse cuando exista hipotensión inexplicable resistente a catecolaminas

• Descartar:▫ Hemorragia adrenal ▫ Trombosis de la vena adrenal▫ Anticoagulación▫ Anticuerpos antifosfolípidos

Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook

Piel y Tegumentos• Hiperpigmentación• Vitiligo• Palidez• Vello escaso

Electrolitos

• Hiponatremia• Hiperkalemia• Hipercalcemia

Gastrointestinal

• Dolor o rigidez abdominal• Vómito

Neurológico

• Confusión

DIFERENCIALESChoque

• Séptico• Hipovolémic

o• Cardiogénic

Hiperkalemia

• IECA’s• Espironolact

Hiponatremia

• Hipotiroidismo

• Diuréticos• Falla

cardiaca• Cirrosis• Vómito• Diarrea

Abdomen Agudo

• Neutrofilia vs linfocitosis y eosinofilia

Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook

Manual CTO 6ª edición

DIAGNÓSTICO

Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996

PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON COSINTROPINA

Cosintropina• 250mcg

• (a 1-24 corticotropina)

IV o IM

Medir cortisol• antes• a los 60

Concentración Cortisol• 18-20

mcg/dL

Cosintropina• 0.5 mcg /

m2 de SC • 1 mcg IV

Medir cortisol• 60 min

Concentración Cortisol• 18-20

Dosis Alta

Dosis Baja

Sin hidrocortisona al menos durante 8 hrs.

Prednisona y dexametasona no interfieren

PRUEBAS PARA INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA:

1. Hipoglucemia con insulina

2. Metirapona

3. CRH

Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996

HIPOGLUCEMIA CON INSULINA

Insulina rápida SC• 0.1 a

0.15 U / kg peso

Medir cortisol previo

Medir Cortisol• 15min• 30min• 45min• 60min• 75min• 90 min

Signos simpaticomiméticos• Taquicardia• Sudoración• Temblor

Incremento de Cortisol• 18-20 mcg/dL

METIRAPONA

• 11-deoxicortisol (precursor de cortisol)

• La metirapona inhibe la 11-hidroxilasa

Metirapona

30 mg VO• A media

11-deoxicortisol• Aumentar

a 8 mcg/dL

Hay menor aumento en insuficiencia adrenal secundaria

CRH• Menor estimulación que las otras pruebas

• Distingue:▫ Deficiencia de corticotropina de deficiencia de CRH

CRH• 1 mcg / kg • 100 mcg IV

Medir cortisol y corticotropina• Cada 15

minutos• Durante 60

a 90 min.

TRATAMIENTO

• Hidrocortisona ▫ 100 a 300 mg IV

Continuar cada 6 a 8 hrs según cuadro clínico• Solución salina

▫ 0.9%• Antibióticos de amplio espectro

▫ Hasta obtener sensibilidad• Corrección de electrolitos• Máximo efecto mineralocorticoide• Vasoconstrictores

Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed.

•Cambio a hidrocortisona ▫VO 10-20 mg cada 6 hrs▫luego 10-20 mg am ▫ 5-10 mg pm

•Agregar fludrocortisona ▫VO al disminuir dosis de hidrocortisona

0.05 a 0.2 mg al día

Adrenal Insufficiency. NEJM 1996Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.

INSUFICIENCIA ADRENAL EN PACIENTES GRAVES

Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients. N Eng J Med 03

REFERENCIAS• Adrenal insufficiency

▫ Wolfgang Oelkers▫ N Eng J Med 1996

• Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, and Action▫ Wiebke Arlt, Paul M. Stewart▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 293-

• Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome▫ James W. Findling, MDa,b, Hershel Raff,

PhD▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005)

385–402

• Subclinical Cushing’s syndrome in adrenal incidentalomas▫ Massimo Terzolo, Silvia Bovio, et al▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 423-

• Predisposing factors for adrenal insufficiency▫ Stefan R. Bornstein▫ N Engl J Med 2009;360:2328-39

• Differential Diagnosis and Imaging in Cushing’s Syndrome▫ John R. Lindsay, Lynnette K. Nieman▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34

(2005) 403-421

• Mayo Clinic Internal Medicine▫ Concise Textbook

• Harrison’s Principles of Internal Medicine▫ 17th edition

• Medical Physiology▫ Guyton and Hall▫ 11th edition

• Manual de terapéutica médica y procedimientos de urgencias▫ INNSZ 2005

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