FARROMEQUE E. ALVAROMEDICINA INTERNA II

1112000384

AMILOIDOSIS RENAL

DEFINICIÓN

Enfermedad de etiología desconocida, caracterizada por depósito de sustancia amorfa (amiloide), en espacios extracelulares de diversos órganos y tejidos, condicionando alteraciones funcionales y estructurales según la localización e intensidad del depósito.

EPIDEMIOLOGÍA

• 75% amiloidosis primaria.• 5% amiloidosis secundaria.• < 5% amiloidosis familiar.• Generalmente > 40 años.• Edad promedio de diagnostico es a los 64 años. • Más frecuente sexo masculino.• Incidencia aproximada: 8/millón de habitantes

por año.

ETIOLOGÍA• Amiloidosis primaria (AL):

Fibrillas derivadas de fragmentos de la RV de las CL.Mieloma multiple en un 80% de los casos.Riñón, AD, hígado, cápsulas suprarrenales, corazón,

articulaciones y SNC y SNP.

• Amiloidosis Secundaria reactiva o adquirida (AA): TNFProteína amiloide A del SAP Infecciosa (TBC, Bronquiectasias, Osteomielitis, Lepra) Inflamatoria (AR, EA, Ileítis granulomatosas, Fiebre

mediterranea, EII).Riñón, cápsulas suprarrenales, hígado y bazo

• Amiloidosis Familiar (AF): Vinculada con la prealbúmina.Polineuropatía F. y la Cardiomiopatía F. Tipo Danés. Afectación renal no es excepcional, fases

evolucionadas.

• Amiloidosis (AH):Beta -2- microglobulina IRC Diálisis, muchos años.No hay afectación renalSd del túnel carpiano, geodas, fracturas patológicas,

espondiloartropatía destructiva, artropatía periférica

ANATOMÍA PATOLÓGICA• Microscopía Óptica:

Los depósitos de amiloide se tiñen de color rosa con hematoxilina-eosina y se observa metacromasia con el violeta de genciana.

Rojo Congo POSITIVO.Birrefringencia verde-manzana en el estudio con

luz polarizada.

• Marcado engrosamiento de la membrana basal tubular debido a depósito de cadenas livianas PAS positivas.

• Microscopía Electrónica:

Amiloide está compuesto por una red de fibrillas no ramificadas de 75 a 100A° unidas entre sí.

Estas fibrillas están dispuestas en antiparalelo (estructura beta plegada).

Todas las formas de amiloidosis son rojo Congo positivas y lo que determina el tipo de amiloidosis es el estudio inmunohistoquímico.

Depósitos granulares a lo largo de la membrana basal tubular vistos en la microscopía electrónica de un paciente con enfermedad de cadenas livianas. La apariencia de esos depósitos es diferente de las fibrillas vistas en amiloidosis (depósitos fibrilares), aunque ambas están compuestas por fragmentos de cadenas livianas.

FISIOPATOLOGÍA• El esquema patogénico más aceptado de la

amiloidogénesis se basa en dos factores:

1. La existencia de alteraciones en la concentración y/o estructura primaria del precursor plasmático de las fibrillas amiloides.

2. Alteraciones en la degradación o metabolismo del precursor de la proteína fibrilar amiloide.

Componente P, forma directa polimerización de las fibrillas amiloides, y sobre todo en la estabilidad e insolubilidad de los depósitos amiloides.

• Existen otros 2 factores implicados poco conocidos:

El factor favorecedor de la amiloidosis (FVA), glucoproteína capaz de inducir amiloidosis experimental de forma acelerada.

Factor degradante del amiloide (FDA); factor con capacidad de degradar la proteína AA suspendida en Agar, cuya traducción fisiológica puede ser la elastasa leucocitaria.

CLÍNICA

• Piel cérea • Agrandamiento muscular como la lengua,

deltoides • Insuficiencia cardíaca • Hepatomegalia • Anormalidades de la conducción cardiaca • Alteración de la coagulación • Síndrome nefrótico • Neuropatía periférica o autonómica

RENAL - PRESENTACIÓN• Síndrome nefrótico

Principalmente perdida de albúmina Edemas de difícil manejo

• IRA Principal afección tubulointersticial Cuando afecta vasos exclusivamente se presenta con

hipertensión arterial • Diabetes insípida nefrogénica

Infiltración del túbulo colector • Síndrome de Fanconi • Toxicidad por cadenas livianas en el túbulo contorneado proximal • Acidosis tubular tipo I • GNRP

DIAGNÓSTICO

• Clínica • Antecedentes • Métodos complementarios

Laboratorio Proteinograma electroforético sangre y orina Inmunofijacion sangra y orina Cadenas libres livianas

• Anatomía patológica

• Laboratorio: Los análisis de rutina son inespecíficos, dependiendo del órgano afectado. PCR, VSG

• RX de tórax: Predomina el patrón intersticial o nodular.

• ECG: El bajo voltaje generalizado es muy sugerente de amiloidosis, también existen anomalías en la conducción auriculoventricular e interventricular.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

• Ecocardiograma bidimensional: Puede observarse un engrosamiento simétrico de las paredes del ventrículo izquierdo y del tabique interventricular con hipocinesia y disminución del tamaño de las cavidades izquierdas.

• Seroinmunología: Se encuentra componente monoclonal en el 90% de los casos.

• Estudios radioisotópicos: La marcación del componente O del amiloide con I123, ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad, no solamente en el diagnóstico, sino también en el seguimiento y control.

• La asociación de macroglosia no geográfica (40%) y de síndrome del túnel carpiano es muy sugerente de amiloidosis.

• Biopsia de piel que incluya grasa subcutánea (+80%)• Biopsia de la mucosa rectal (+70%)• Biopsia del órgano presumiblemente afectado. • Tinción histológica tinción con Rojo Congo, alta

afinidad, observándose birrefringencia verde-manzana en el examen con luz polarizada.

• A esta tinción se le puede añadir la técnica de decoloración con permanganato potásico, con pérdida de la congofilia en el caso de AA, siendo resistente a la decoloración la AL.

• Existe en la actualidad una tinción cuyo uso se está extendiendo, llamada Tinción de Daylon o Direct Fast Scarlet. Esta tinción presenta mayor sensibilidad y es útil para el diagnóstico ya que detecta pequeños depósitos de sustancia amiloide.

• Inmunofluorescencia: sueros comerciales con anticuerpos contra las cadenas ligeras kappa y lambda de las Ig, y el complemento siendo visualizada la muesta con microscopía óptica.

• Inmunohistoquímica: anticuerpos monoclonales específicos contra las diversas proteínas fibrilares amiloides, Transtiretina (prealbumina) y B2 micro globulina.

• Microscopía electrónica: estructura fibrilar característica de la sustancia amiloide, fibrillas rígidas, no ramificadas, con una longitud variable y un diámetro de 7.5-10 nm, conteniendo cada fibrilla dos o más subunidades filamentosas (2.5-3.5 nm de diámetro).

TRATAMIENTO

El enfoque terapéutico se basa en tres objetivos: a) Reducir la síntesis de la proteína precursora de

las fibrillas amiloide.b) Evitar el depósito y polimerización de la misma

en las fibrillas amiloide.c) Tratamiento sintomático de los órganos

afectados.

• AL:

Melfalán y Prednisona con o sin colchicina.Respuesta terapéutica > tipo Kappa. Resuesta favorable del 20% con melfalán en dosis de

0,15 mg/kg/día, más prednisona 0,8 mg/kg/día, durante 7 días, cada 6 semanas durante 24 a 36 meses.

AL asociado a GMSI: altas dosis de melfalan + altas dosis de dexametasona, o el régimen quimioterápico VAD (vincristina, adriamicina, dexametaxona), junto con el trasplante de médula ósea.

• AA:

Citostáticos en las enfermedades reumáticas crónicas.Antibióticos en la patología infecciosa crónica.Fiebre mediterránea familiar el uso de la colchicina es

muy efectivo evitando los episodios agudos inflamatorios recidivantes y el desarrollo de amoloidosis AA.

Anti TNF sirva para curar la amiloidosis renal AA secundaria a la AR anticuerpos monoclonales específicos (Infliximab) o contra su receptor soluble (Etanercept).

• AF:

Trasplante hepático restrablecería la normalidad bioquímica del precursor amiloide (síntesis hepática), interrumpiría la polimerización y se produciría una lenta y progresiva reabsorción y desaparición de los depósitos amiloides preexistentes.

• AH:

Trasplante renal representa el tratamiento de elección, aunque no hay evidencias de la desaparición de los depósitos amiloides.

• Estudios recientes demuestran datos esperanzadores con inhibidores competitivos del componente P del amiloide desplazan al componente P, evitando la polimerización de las fibrillas y provocando una depleción del componente P. Estos fármacos serían útiles en todos los tipos de amiloidosis. R-1-[6-[R-2-carboxypyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid (CPHPC).

• Sulfatos de bajo peso molecular como el eprodisato (Fibrilex), que bloquea la interaccion entre los glucosaminoglucanos y las fibrillas amiloides evitando su polimerización, pudiendo enlentecer la progresión de la enfermedad renal.

• Otra familia de fármacos nuevos son los inhibidores de la topoisomerasa, como puede ser la idodoxorubicina.

PRONÓSTICO

• Creatinina menor a 1.3mg/dl sobrevida media de 25.6 meses

• Creatinina mayor a 1.3mg/dl sobrevida media de 14.9 meses

La proteinuria no es factor pronostico• Tiempo de sobrevida desde el comienzo de dialisis es de 8

meses• Mortalidad es especialmente elevada cuando existe

participación renal o afectación cardiaca, siendo los procesos infecciosos y la patología cardiovascular las principales causas de muerte

• La amiloidosis sistémica tiene una supervivencia media de 20 meses, siendo la causa principal de muerte la insuficiencia renal y cardiaca.

• La amiloidosis que debuta con Mieloma o que presenta inicialmente insuficiencia cardiaca, la sobrevida, por termino medio, es de 7 a 8 meses y en la que presenta inicialmente neuropatías o claudicación mandibular es de alrededor de 40 meses.

• El 5% de los pacientes desarrollará leucemia aguda o síndromes mielodisplásicos.

• Dentro de las complicaciones más frecuentes destacan; insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria; todas ellas pueden ser mortales.