ANTIBIOTICOTERAPIA

UNIVERSIDAD RICARDO PALMA

FACULTAD DE MEDICINA

DR.CESAR A. SANGAY CALLIRGOS

HNERM-2005

USO APROPIADO DE USO APROPIADO DE ANTIMICROBIANOS(CDC)ANTIMICROBIANOS(CDC)

• OPTIMIZA EL IMPACTO TERAPEUTICO

• MINIMIZA LA TOXICIDAD

• MINIMIZA EL DESARROLLO DE RESISTENCIA

USO DE ANTIBIOTICOS

• Utilización inadecuada: 40-90%– Selección según la Indicación– Dosis o duración del tratamiento

Antimicrobianos amplio espectro

Asegura la cobertura de agentes infecciosos inusuales o resistentes

Dosis mayores Durante mas tiempo Mejores resultados

H.N.E.R.M. UNIDAD DE FARMACOLOGIA CLINICA 10 -BPROGRAMA DE ANTIBIOTICOS DE RESERVA

ANTIMICROBIANOSConsumo : 30 % - 40 % de pacientes atendidos

Costo : 30 - 40 % del gasto total por medicamentos

USO INAPROPIADO50 %

RESISTENCIA BACTERIANA

RIESGO DE REACCIONESADVERSAS

FALLA TERAPEUTICA COSTO INTRINSECODEL MEDICAMENTO

MORTALIDAD

MORBILIDAD

ESTANCIA HOSPITALARIA

Necesidad de un tratamiento

adicional de alto costo.

COSTOS INDIRECTOS

CALIDAD DE VIDA

INTERRELACIONES

Huésped

Microorganismo Antimicrobiano

Medio Ambiente

Estado inmune,Sitio infeccion

edad

Susceptibilidad,sitio deInfeccion,UP,pH

Estado inmune,farmacocineticaFarmacodinamia,toxicidad,funcion

organica

PROCESOS Y PARAMETROS FARMACOCINETICOS

• BIODISPONIBILIDAD

• VIDA MEDIA DE ELIMINACION

• ESTADO DE EQUILIBRIO

• UNION PROTEICA

• BIOTRANSFORMACION

• EXCRECION

FARMACODINAMIA

• PENETRACION AL LUGAR DE ACCION

• CONCENTRACIONES ADECUADAS

• PERMANENCIA DE LA ACTIVIDAD

• ANTIBIOTICOS CONCENTRACION DEPENDIENTE: AMINOGLICOSIDOS,QUINOLONAS,METRONIDAZOL

• ANTIBIOTICOS TIEMPO DEPENDIENTE: BETALACTAMICOS, VANCOMICINA

Prescripción racionalsignifica prescribir bajo un proceso

sistematizado 1. Necesidad 2. Intento a identificar el patogeno 3. Selección: Terapia empirica inicial Terapia definitiva

4. Dosis y duración5. Seguimiento: monitorizacion de eficacia y

seguridad6. Información y participación

Prescripción racionalNecesidadDefinir el problema

Infección? tratamiento médico?tratamiento quirúrgico?

Colonización?Objetivo

ProfilácticoEmpírico inicialDefinido

Prescripción racionalSelección

Eficacia MicroorganismoPatrón de sensibilidad, Expectro

antibacteriano. FC. FD :MIC.CMB Sitio de la infecciónCaracterísticas del huésped

SeguridadRiesgo para RAMRiesgo por interacciones

Conveniencia

Calidad, costo, disponibilidad.

Prescripción racionalDosificación individualizada

Edad

Peso

Función Renal

Función hepática

Lugar de infección

Estado inmunológico

Severidad de la infección

Tipo de microorganismo

Interacciones

Prescripción racional

Información y participación

Informar objetivos, efectos adversos, recomendaciones especiales o advertencias.

Decisión compartida.

Instrucciones de la dosificación.

Prescripción Racional

Seguimiento :

Evaluar respuesta terapéutica

Decidir suspender, continuar o concluir, cambiar.

Surgimiento de RAMs

Cumplimiento

Prescripción racionalCausas del fracaso terapéutico

• Error diagnóstico.• Inadecuado tratamiento quirúrgico o de remoción.• Superinfección• Desarrollo de resistencia antimicrobiana• Inadecuada cobertura: infección polimicrobiana• Inadecuada dosificación• Inadecuada penetración tisular• Estado del huésped

Formulary 1999:34:836-850

NUEVOS ANTIMICROBIANOS

• Política de antibióticos AGIL

– Introducir nuevos antibióticos

– Sustituir unos por otros

Según evidencia disponible

MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS

Sínteis de la Pared CelularCycloserineVancomycinBacitracinFosfomycinPenicillinsCephalosporinsMonobactasmCarbapenems

DNA replication (DNA gyrase)Naidixic acidQuinolones

⊃ ⊃ ⊃5030

5030

5030

mRNA

Ribosomas

DNA

Sintesis proteica(50 S inhibitors)

EritromycinChlorampenicolClindamycin

Síntesis proteica(30 S inhibitors)

TetracyclineSpectinomycin

StreptomycinGentamycin, TobramicinAmikacin

DNA-dependent RNA polymeraseRifampin

PABA

Membrana celular

Polymyxins

DHF A

THF A

Metabolismo del ácido Fólico

TimethoprimSulfonamides

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

Grupo I• BETALACTAMICOS

• AMINOGLICOSIDOS

• VANCOMICINA

• RIFAMPICINA

• QUINOLONAS

• METRONIDAZOL

Grupo II• TETRACICLINAS

• MACROLIDOS

• CLORAMFENICOL

• LINCOSAMINAS

• TRIMETTOPRIN

• SULFAS

PATRONES DE RESPUESTA A COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

NO

B

A

A + BA + B

NO NO

B

B

A

A + B

A

INDIFERENCIA SINERGISMO ANTAGONISMO

LOG

Numero

de Bacterias viables

por ml

ANTAGONISMO

• In Vitro:

• PENICILINA + TETRACICLINA

• AMINOGLICOSIDO + TETRACICLINA

• AMPICILINA+ CLORAMFENICOL (HI)

• Clinico: Meningitis Bacteriana(HI,SP,NM)

• PENICILINA Vs

AMPICILINA + CLORAMFENICOL

COMBINACIONES POTENCIALMENTE ANTAGONICAS

• En NEUTROPENIA FEBRIL, MENINGITIS, ENDOCARDITIS:

No usar combinaciones donde uno sea bacteriostatico

• En NEUMONIAS o INFECCIONES SISTEMICAS severas en inmunocompetentes a germen desconocido:

El antagonismo demostrado in vitro no tiene significancia clinica

SINERGISMO

Favorecen entrada de uno de ellos:

ENDOCARDITIS POR ENTEROCOCO:

• PENICILINA+AMINOGLICOSIDO

• VANCOMICINA+AMINOGLICOSIDO

INFECCION POR PSEUDOMONA A:

• PENICLINAS ANTIPSEUDOMONAS O CEFALOSPORINAS +AMINOGLICOSIDO

CRIPTOCOCOSIS:

• AMFOTERICINA B + 5FC

SINERGISMO

Por inhibicion de la activacion de uno de los ATB:

• INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS Y ESTAFILOCOCO AUREUS:

• PENICILINAS O CEFALOSPORINAS + ACIDO CLAVULAMICO

• Inhibiciones de diferentes estaciones de una misma via metabolica:

• TRIMETOPRIN = SULFAMETOXAZOL

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

• SINERGISMO

• DISMINUIR TOXICIDAD

• PREVENIR RESISTENCIA

• IMPEDIR LA DESACTIVACION

• INFECCIONES POLIMICROBIANAS

• TERAPIA INICIAL DE INFECCIONES SEVERAS

BETALACTAMICOS

SUMMARY OF ANTIMICROBIAL AGENTS AFFECTING CELL WALL SYNTHESIS

IN H IB IT O R S O F C ELL W ALL SYN T H ESIS

P en ic illin s GP en ic illin s VM eth ic illinN a fc illinO xac illinC loxac illinD ic loxac illinA m p ic illinA m oxic illinC a rben ic illinT ica rc illinP ipe rac illinM ez loc illinA z loc illin

PE NIC IL L INS

C efazolinC e fad rox ilC epha lex inC epha loth inC ephap ir inC ephrad ine

1°G ENERAT .

C efactorC e fam andoleC e fon ic idC e fm e tazoleC e fote tanC e fox itinC e fu rox im e

2°G ENERAT .

C efix im eC e fope razoneC e fotax im eC e ftaz id im eC e ftizox im eC e ftr iaxoneM oxa lactam

3°G ENERAT .

C E PHA L O S PO RINS

Im ipenem /C ilas ta tin *

C A RBA PE NE M S

A ztreonam

M O NO BA C T A M S

ß -L A C T A MA NT IBIO T IC S

V ancom ycinB ac itrac in

O T HE RA NT IBIO T IC S

C lavu lan ic ac idS u lbactamT azobactam

ß -L A C T A M S EINHIBIT O RS

* (NOTE: Cilastatin is not an antibiotic but a peptidase inhibitor that protects imipenem from degradation).

Estables al acido gastrico y permiten administracion oral

Penicilinas Naturales Penicillins G*Penicillins V*

AntistaphylococcalCloxacillinDicloxacillinMethicillinNafcillinOxacillin

Expectro ExtendidoAmpicillinAmoxicillin Amoxicillin + clav.acid Ampicillin + sulbactam

AntipseudomonalAzlocillinCarbenicillin Mezlocillin Piperacillin Ticarcillin Ticarcillin + clav. Acid Piperacillin + tazobactam

Stable to penicillinase

PENICILINA:INDICACIONES

• Tratamiento de Infecciones por Estreptococos,meningococo Treponemas, Listeria Monocitogenes.

• Actinomicosis

• Infecciones por anaerobios no bacteroides

• Leptospira

PENICILINAS:RAMs

• Diarreas• Nefritis• Neurotoxicidad• Disfuncion Plaquetaria• Hipersensibilidad• Tratamiento de Infecciones por estreptococo,

meningococo,corynebacteria,treponema,listeria monocitogenes

• Actinomicosis• Infecciones anaerobicas no Bacteroides.• Infecciones por Leptospira

CEFALOSPORINAS:

MOLECULA BASICA

R1 CO NH 7

8

0N5

COOH

R2

S

6

1

2

3

4

CLASE NOMBRE GENERICO USO CLINICO Y EXPECTRO ANTIBACTERIANO

Primera Generacion

Parenteral

Oral

Cephalothin

Cefazolin

Cephapirin

Cephradine

Cephalexin

Cefadroxil

Cephradine

Gram-positive: staphylococcus aureus, Staphyococcus epidermis, Streptcocus species .

Gram –negative: moyoria de cepas de Escherichia coli, Klebsiela pneumoniae , and Proteus mirabilis.

Anaerobios:la mayoria son susceptibles in vitro excep Bacteroides Fragilis

Segunda Generacion Parenteral

Oral

Cefamandole

Cefoxitin

Cefuroxime

Cefotetan

Ceforanide

Cefonicid

Cefaclor

Cefuroxime axetil

Loracarbef

Menos efectivo que los de la primera generacion contra germenenes Gram (+), pero mayor actividad contra Bacilos G(-)incluyendo ED.Coli,Klebsiela y proteus resistente a Cefalotina.

Cefamandole is particularmente activo contra Haemophilus fluenzae, Enterobacter, and especies de Proteus indole –positive .

Cefoxitin and cefotetan tienen gran actividad contra Bacteroides Fragilis y Serratia Marcescens.

CLASE NOMBRE GENERICO USO CLINICO Y EXPECTRO ANTIBACTERIANO

Parenteral

Oral

Cefotaxime

Cefoperazone

Ceftizoxime

Ceftriaxone

Ceftazidime

Cefpodoxime proxetil

Cefixime

Ceftibuten

Actividad incrementada contra Bacilos G(-), Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, and Bacteroides gragilis. Cefotaxime and ceftriazone tienen actividad especial contra Haemophilus influenzae and Neisseria gonorrboeae productores de Beta Lactamasas.

TERCERA GENERACION

Parenteral Cefepime Comparable Cefalosporinas de tercera Generacion, pero mas resistentes a B Lactamas

CUARTA GENERACION

Cefalosporinas de 1ra generación(Desventajas de las cefalosporinas de primera generación)

Vida media corta Poca capacidad de penetrar LCR Potencial ruptura metabólica Actividad antimicrobiana estrecha Falta de estabilidad frente a beta lactamasas Nefrotoxicidad potencial

Cefalosporinas de 2da generación

(Ventajas) Estabilidad frente a beta lactamasas Espectro antimicrobiano ampliado Mejor penetración al LCR

(Desventajas) No difieren en vida media Falta de actividad antimicrobiana contra:

Enterococo Pseudomona y otros no fermentadores Actividad marginal contra Serratia y otras

enterobacterias

Parámetros farmacocinéticos comparativos

Parámetros Cefotaxime Ceftriaxona Ceftazidime

Pico sérico después de 1 gr EV(ugr/ml)

41

145

83

Vida media sérica

1,1

8

1,8

Excreción renal %

60

80

85

Unión proteica

40

90

17

Volumen de distribución/litros

27

9

16 Depuración total ml/min

250

16

110

Areas de uso específico de las nuevas cefalosporinas

Neumonía nosocomial a Gram negativos

Meningitis a Gram negativos

ITU complicada - nosocomial

Osteomielitis por foco contiguo de infección,

trauma o cirugía.

Neutropénico febril

No recomendado como profilaxis

CARBAPENENOSImipenem Cilastatina

• Derivado de la Tienamicina.Cilastatina bloquea el metabolismo renal del Imipenem.

• Se unen a las PBPs.: PBP2 y PBP1• Expectro antibacteriano amplio.• No inhibe : Stafilo Oxa R,Pseudomona

Malt.,Corynebacteria JK.• Estabilidad marcada a B lactamasas.

Imipenem CilastatinaExpectro antibacteriano

• Alta sensibilidad MIC 90<1mg/L

• Sensibilidad variable MIC 90>1< 8mg/L

• Generalmente Resistencte MIC90 8mg/L

• Acinetobacter• Bacteroides• Citrobacter,enterobac• E.Coli,Stafil, Estreptoc. Pneu

MIC<1.• Pseudom.Ae. Serrat Stafilo Oxa R

Pseudom Cepacia• Enterococo Faecium• XantomonaMaltof.

Imipenem CilastatinaFarmacocinética

• Cx Mx

• (concentraciones > que el MIC)

• Buena distribución

• Excreción

• Remoción por diálisis

• 0.5 g :30 _ 42 mg/l• 1g :60 _ 72 mg/l

• Unión P.20_40%• V 1/2 : 1h (IR:3a4)• Renal: 50% Filt.G• 25% Secrec.T.• Hemodialisis: 73%• Peritoneodial: 3.4% sobre

6h.

Imipenem /CilastatinaPrecauciones

• Puede inducir crisis de epilepsia ,sobre todo en casos de :

Insuficiencia Renal Antecedentes de epilepsia Administración EV rápida Asociación con moléculas

proconvulsivantes : CICLOSPORINA

Imipenem CilastatinaReacciones Adversas M.

(Calandra 1985: 2516 pacientes)• HEMATOLOGICOS

• CARDIOVASCULAR• SNC

• GASTROINTESTINALES• NEFROTOXICIDAD• HEPATOTOXICIDAD

• Leucopenia (1.4%) Trombocitopenia(1.2) Anemia.

• Tromboflebitis(3/8%)pc • Somnolencia 0/2%.Enc Convulsiones(1/1.5%• Nauseas ,vómitos 2.4• 1.6 a 2.5%• 6% >ría elevación Enzimas

Imipenem / CilastatinaUsos Clínicos

• Infecciones polimicrobianas nosocomiales Peritonitis y Abscesos intra abdominales, ciertas

pleuro neumopatías.• Episosios Febriles de pacientes neutropénicos• Estados sépticos nosocomiales graves con

gérmen no conocido• I.IH con gérmenes multiresistentes que incluye

C III G

Imipenem / CilastatinaI.Terapéuticas: Uso Apropiado

• I.Indicaciones Específicas : Infecciones Nosocomiales documentadas a Bacilos

G neg.multiresistentes• Tratamiento empírico Inicial: Como alternativa de infecciones severas

nosocomiales de flora mixta. Episodios febriles de pac.neutropénicos Inf.Severas IH ,sin respuesta a otros esquemas

(presumiblemente resistentes)• Profilaxis Quirúrgica: NO !!

MeropenemBases para su desarrollo

• Mayor estabilidad ante dihidropeptidasas

• Amplia cobertura

• Dosis menos frecuentes

• Menos toxicidad renal

• Menos efectos adversos:náuseas

convulsiones

AZTREONAM

• Monobactámico bactericida.Unión a PBP 3

• Expectro antibacteriano:Gram neg parecido a aminoglicósidos

• Activo sobre Pseudomona Aer. incluyendo cepas resistentes

• Estable a numerosas B lactamasas

AZTREONAMExpectro antibacteriano

• Actividad : Bac. G neg aer. Pseudomona Aer Moraxella C y Hae I Klebsiela y Proteus Neiseria, morganella Shiguella,salmonella yersenia

• Sin actividad: Cocos G + Bacteroides F. Clostridium Acynetobacter sp. Xantomona M. Legionella sp Chlamydia,mycoplasmas

AZTREONAM

• Resistencia cruzada a CIII G es frecuente

• Se excreta sin cambios por orina

• La vida 1/2 es 1.6 h y es > en IR

• Es pobremente inmunogénica. No reacción cruzada con B lactámicos

• No Reportes de nefrotoxicidad en varios ensayos clínicos

AZTREONAMI.Terapéuticas :Uso apropiado

• Terapia de Elección:Infecciones severas nosocomiales por gram negativos alérgicos a B lactámicos

• Como alternativa a aminoglicósidos en Inf. Severas por G. Neg en Insuficiencia Renal

• En resistencia documentada a otras alternativas

• Profilaxis Quirúrgica No !!!

GRACIAS

Uso de Antibioticos • Neumococo Resistente a Penicilina: En 1997.

44% No susceptible a pencilinas.Un Tercio Alto nivel de R

• VRE.: 1990. 0.5% de Resistencia. En 1993. 8%y en UCI 14%..

• MRSA:Intrahospitalario: 1980: 5%. 1991: 29% Cepas con Resistencia Intermedia a Vancomicina

• Enterobacter Resistente a C IIIG .Beta Lactamasas que inactiva penicilinas y cefaloporinas.Inactiva a otros antibioticos y puede extenderse a otros generos de Bacilos G(-)

Preguntas sobre un nuevo medicamento

Perspectiva farmacológica(Beneficio/Riesgo):¿Es eficaz? Farmacología básica, ensayos clínicos¿Es seguro? EI en ensayos clínicos

¿Experiencia en práctica habitual?Coste Precio y costes indirectos

Perspectiva clínica:Margen terap Farmacocinética, ensayos clínicosEnfermedad Epidemiología, historia naturalPaciente ¿EC en poblaciones especiales?

Perspectiva sanitaria:Información ¿Qué información se va a distribuir?Sistema de salud Expectativas, condiciones de distribución, almacenamiento y usoPrescripción Comparación con alternativos

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

CUANDO NO EMPLEARLA• POTENCIALIDAD DE ANTAGONISMO• GERMEN UNICO SIN PELIGRO DE VIDA• POSIBLE INCREMENTO DE RESISTENCIA• POSIBILIDAD DE SUPERINFECCION• INTERACCION ADVERSA M• INCREMENTO INNCECESARIO DE COSTOS

Uso racional: Antimicrobianos

•Se reconoce que por lo menos en un de 50% de las casos son indicados inapropiadamente por una o más de las siguiente razones:

1. Innecesarios:

Administracion de Antibacterianos para procesos no Infecciosos o no bacterianos Tratamiento de Microorganismos colonizantes o Contaminantes Administracion Prolongada (excede a la duracion recomendada)

2. Seleccionados erróneamente en lugar de otro considerado de primera elección (eficacia/

seguridad/costo o conveniencia superiores)

3. Utilizados inadecuadamente en relación a dosificación, duración y vía de administración.

ARCH INTERN MED.2003;163:972-976

Uso racional: Antimicrobianos

• Regimen Necesario pero sus componentes son innecesarios:

• Combinaciones de ATB inadecuadas• Expectro de actividad diferente al

Indicado• Continuacion del regimen despues que

resultados de cultivo demuestran que es innecesario

• Uso de terapia empirica continuada pese a demostracion de proceso no infeccioso

ARCH INTERN MED.2003;163:972-976

Escenarios Clinicos de Antibioticoterapia Inapropiada

• Bacteriuria Asintomatica en pacientes con cateter urinario

• Sindromes Respiratorios no Infecciosos, o no Bacterianos

• Sindromes Dermicos no infecciosos

• Profilaxis Innecesaria o inadecuada

• Colonizacion o contaminacion

INFECCIONES

• FRECUENCIA DE INFECCIONES

• IMPLEMENTACION DE PRACTICAS BASICAS DEL CONTROL DE INFECCIONES

• USO DE ANTIMICROBIANOS

• EMERGENCIA Y DISEMINACION DE GERMENES RESISTENTES

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

• ENTEROCOCO : BETA + AMINO

QUINO + AMPI

• PSEUDOMONAS: BETA + AMINO BETA +

QUINO

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

• ENTEROBACTERIAS :

AMINOGLICO + BETALACT

QUINOLONA + BETALACT ó AMINOGLICOSIDO

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

• MIXTO / ANAEROBIOS:

BETA ó AMINO + METRO

AMINO + CLINDA ó CLORO

BETA + AMINO + CLORO ó CLINDA

QUINO + METRO ó CLINDA

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

• MIXTO / ANAEROBIOS:BETA ó AMINO + METRO

AMINO + CLINDA ó CLORO

BETA + AMINO + CLORO ó CLINDA

QUINO + METRO ó CLINDA

AGENTES ANTI-INFECCIOSOS

INHIBIDORES DE SINTESIS DE PARED CELULAR

INHIBIDORES DE SINTESIS PROTEICA

OTROS

Antibióticos –Lactam. Penicilinas Penicilina G Penicilina V Cloxacilina Amoxicilina. Carbenecilina Ticarcilina Pipericilina Cefalosporinas 1°Generación Cefazolina Cefalotina 2°Generación Cefaclor Cefoxitina Cefuroxima (Carbacefen) 3°Generación Cefixima Cefotaxima Ceftriaxona Carbapenem Imipenen / cilastatina Monobactams Aztreonam Inbidores de –Lactamasa Acido Clavulanico Sulbactam Tazobactam Otros Vancomicina

Aminoglicósidos Amikacina Gentamicina Kanamicina Tetraciclinas Doxicilina Macrólidos Azitromicina Claritromicina Eritromicina Otros Cloranfenicol Clindamicina Antagonistas Folato Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfisoxazol Otros Trimetoprim Agentes Antituberculosos Isoniazida Rifampicina Estreptomicina Pirazinamida Etambutol

Quinolonas Ciprofloxacina Enoxacina Norfloxacina Ofloxacina Drogas Antimicóticas Uso sistémico: Anfotericina B Ketoconazol Flucitosina Fluconazol Itraconazol Infecciones cutáneas y mucosas Griseofulvina Nistatina Miconazol Clotrimazol Drogas antivirales para virus RNA Amantadina Ribavirina Rimantidina Zidovudina Didanosina Zalcitabina Para virus DNA Ganciclovir Foscarnet Para ambos Ribavirina

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

• ESTAFILOCOCO:BETA + AMINOG ó VANCO

ó RFP

VANCOMICINA + RFP

QUINOLONA + BETA ó RFP ó VANCO ó AMINO