Un poco de BASICO…

Dr. Hector Simosa

R3 Medicina Interna

EF

EC

TO

DE

L F

N-K

B

Promotor-inhibidor TOB

DESOCUPADO

Artritis Reumatoidea

Dr. Hector Simosa

R3 de Medicina Interna

Contenido

Historia

• 1800:– Dr. Augustin Jacob

Landré-Beauvais:• Gota asténica primitiva

• 1859:– Sir Alfred Garrod

• Artritis reumatoide

Sir Alfred Garrod

Definición

EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y POSIBLES CAUSAS

Epidemiología

• Incidencia: 30/100.000

• Prevalencia: 1%-5%

• Razón mujer-hombre: 2-3:1

• Puede presentarse a cualquier edad– Pico: 30-55 años

• Tanto la severidad como la incidencia parecen ir en disminución1

1- Arthritis Rheum 2002 Mar;46(3):625-31.

Factores del género• La susceptibilidad a

padecer AR se ve afectada con mecanismos dependientes del género no del todo comprendidos

• El estrógeno tiene efectos estimulantes del sistema inmune:• Inhibe función supresora cél.

T supresoras• Estimula acción cel. T helper2

• Cél. sinoviales y cel. T de memoria tienen receptores de estrógeno3

2- J Immunol 1985 Jan;134(1):204-103 - J Rheumatol 2000 Jul;27(7):1638-42.

Factores del género

4.- Arthritis Rheum 2004 Nov;50(11):3458-67.5 - N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71.6 - Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3087-94

7 - Rheumatology (Oxford) 2002 Mar;41(3):285-9.

Susceptibilidad genética

• Gemelos monocigotos tienen concordancia de 12-15% de desarrollar AR en comparación con el 3.5% de los gemelos dicigóticos8,9

• Familiar de 1° grado de pte con AR tiene odds ratio de 1.5 comparado con controles10

• Se estima que los factores genéticos contribuyen entre un 53-65% en el riesgo de contraer AR11

8- J Rheumatol 1986 Oct;13(5):899-902. 9 - Br J Rheumatol 1993 Oct;32(10):903-7.10 - Ann Rheum Dis 1996 Feb;55(2):89-93.

11 - Arthritis Rheum 2000 Jan;43(1):30-7

Susceptibilidad genética

• Existe un “overlap” significativo entre los factores de riesgo (FR) genéticos para AR y los genes identificados como factores de riesgo para otras enfermedades autoinmunes12:

12 - Am J Hum Genet 2001 Apr;68(4):927-36. Epub 2001 Mar 9.

Susceptibilidad genética• Asociación de AR con epítopo en la 3ª región

hipervariable de las cadenas-β HLA-DR:– Epítopo compartido (EC) 13

• Incidencia y prevalencia mucho mayor de AR en individuos portadores

• Varios otros polimorfismos:– Promotor del FNT-α– PTPN22 (codifica la proteína linfoide tirosina fosfatasa ) “SNP

CT” = impide regulación de celulas T

– STAT4

13 - Arthritis Rheum 2002 Apr;46(4):921-8

Tabaquismo

• Fuerte FR, sobre todo en portadores del EC14

• Podría ser también FR para mayor severidad15,16

• Dejar de fumar podría prevenir el desarrollo de AR17

14 - Arthritis Rheum 1999 May;42(5):910-715- Ann Rheum Dis 1997 Aug;56(8):463-9,

16 - J Rheumatol 2000 Mar;27(3):630-7.17- Am J Med 2002 Apr 15;112(6):465-71.

Enfermedades infecciosas

• Probable factor gatillante• No existe prueba de infección bacteriana

alguna como contribuyente a AR• Se siguen estudiando las infecciones virales,

que parecen más probables contribuyentes• Se sospecha principalmente de:

– Proteus mirabilis18

– Mycoplasma spp.19,20,21

– Virus Epstein-Barr22,23

– Retrovirus24,25 18 - Ann Rheum Dis 1992 Nov;51(11):1206-7.19 - Br J Rheumatol 1997 Mar;36(3):310-4., 20 - J Rheumatol 2000 Dec;27(12):2747-53., 21 - Arthritis Rheum 1997 Jul;40(7):1219-28.

22 - J Clin Invest 1975 May;55(5):1067-73.23 - J Clin Invest. 1981 Mar;67(3):681-7.

24 – Arthritis Rheum 1991 Jun;34(6):714-21.25 - Arthritis Rheum. 2006 Feb 15;55(1):123-5.

Figure 1 Schematic illustration of the etiological hypothesis for P. gingivalis and citrullinated α-enolase involvement in RA

Lundberg, K. et al. (2010) Periodontitis in RA—the citrullinated enolase connectionNat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2010.139

Superantígenos y proteínas de shock caliente (HSPs)

• Los superantígenos pueden activar múltiples clones de cél. T a través de un gran proceso independiente del complemento.

• Ejemplos de superantígenos:– Endotoxinas estafilocócicas– HSPs: Prot. Intracelulares inducidas por noxas

ambientales (calor, agentes infecciosos y stress oxidativo)

• Hipótesis: Las HSPs comparten determinantes antigénicos con otras prots. del huésped, resultando en el desarrollo de anticuerpos de reacción cruzada. 26, 27

26 - Nat Med 1995 May;1(5):448-5227 - Clin Exp Immunol 1988 Nov;74(2):211-5.

Autoanticuerpos• Si bien la presencia de FR por sí sola no causa AR, los ptes

con títulos elevados de FR tienen mayor probabilidad de enf. extrarticular que los seronegativos

• El FR y los péptidos citrulinados anticíclicos (anti-CCP) pueden estar presentes en la sangre antes de la aparición de la artritis.28-31

• Aunque pueden representar enfermedad silente, también pueden ser vistos como un FR para el desarrollo de la AR.– 1.5 años previos al diag:

28 - J Rheumatol 1991 Sep;18(9):1282-4.29 - Arthritis Rheum 2003 Oct;48(10):2741-9.

30 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):380-6.31 - Arthritis Res Ther 2004;6(4):R303-8. Epub 2004 May 11.

ETIOPATOGENIA

http://bmb-it-services.bmb.psu.edu/wang/wang_labweb/Research.html

Metaloproteinasas

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Mutual_MMP_activation.svg

http://ki.se/ki/jsp/polopoly.jsp?d=35129&a=53517&l=en

Linfocitos T• 50% de cels del pannus• La mayoria CD4+ o de memoria• Estudios actuales tratan de identificar los L-T

iniciales para identificar el antígeno inicial, sin éxito hasta el momento.

• Coestimulación entre L-T y otras cels con actividad inmune es fundamental32,33

– Abatacept interrumpe este proceso; resultados prometedores en ensayos clínicos34

– Al parecer existe coestimulación en exceso, ergo, la activación de L-T puede autoperpetuarse35,35,37

32- Curr Opin Immunol 1992 Jun;4(3):265-70.33 - Cell 1992 Dec 24;71(7):1065-8.

34 - N Engl J Med 2005 Sep 15;353(11):1114-23.35 – J Immunol 1988 May 15;140(10):3324-30.36 – N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71.

37 - J Immunol 1994 Aug 1;153(3):1378-85.

Linfocitos T

• Apoptosis de L-T parece estar inhibida38

– Mutación de p53– ¿Rol estatinas?39

• Autoantígenos: mantienen una continuación de la respuesta inmune una vez iniciada. Se sospecha de:– Colágeno tipo II40

– Antígeno de glicoproteina cartilaginosa 3941

– IgG42

– Péptidos citrulinados43 38- Arthritis Rheum 1994 Jan;37(1):113-24.39 - Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):579-86.

40 - Arthritis Rheum. 2005 Dec;52(12):3829-38.41 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):444-51.42 – Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):80-3.

43 – Ann Rheum Dis. 2004 Dec;63(12):1587-93.

Desarrollo del pannus

• Neovasculogénesis44

• Migración celular– Cascada de citokinas con maduración del

sinovio reumatoide• FNT45

– Acumulación de L-T Helper 146

– Mastocitos47

44 - J Clin Invest 1999 Jan;103(1):3-4.45 - Blood. 2006 Jul 1;108(1):253-61. Epub 2006 Mar 14.

46 - Nat Clin Pract Rheumatol. 2005 Nov;1(1):31-9..47 - N Engl J Med 2003 Apr 24;348(17):1709-11.

Células sinoviales del pannus

• Fenotipo transformado48

• No pueden dar metástasis

• Poderosa capacidad de invadir tej. conectivo del cartílago y tendón

• Capacidad de diferenciación y activación de osteoclastos49

• Apoptosis inhibida50

• Síntesis metaloproteinasas51 48- Arthritis Rheum 1997 Feb;40(2):249-60

49 - Arthritis Rheum 2000 Nov;43(11):2523-3050 - Proc Natl Acad Sci U S A 1997 Sep 30;94(20):10895-900.

51 - Arthritis Rheum 2004 Oct;50(10):3112-7

Consecuencias de la acción del pannus

• Destrucción del cartílago52

• Destrucción ósea sin neoformación compensatoria53

52- Clin Exp Rheumatol 1998; 16:245.53 - Nat Med. 2007 Mar;13(2):156-163. Epub 2007 Jan 21

Linfocitos B

• Factor reumatoideo:– Ig reactivas contra epítopos de la parte Fc de

la IgG– Si es positivo de forma persistente,

enfermedad más severa54

– Puede autoorganizarse en moléculas más complejas (complejos inmunes) que mantienen proceso inflamatorio55

54- Ann Rheum Dis 1992 Sep;51(9):1029-35.55 - Arthritis Rheum 1985 Mar;28(3):241-8

Activación del complemento

• Actividad inflamatoria intrínseca

• Indica la presencia de complejos inmunes en tejidos de suficiente tamaño como para activar de forma independiente todo el sistema de respuesta inmune

Factores no inmunológicos

• NO55

• Neuropéptidos56,57,58

• Metabolitos Ác. Araquidónico59

• Factores fibrinolíticos60

• Aumento de presión intrarticular61

55- Rheumatology (Oxford) 2004 Sep;43(9):1116-20. Epub 2004 Jun 2256 - J Cell Physiol 2004 Nov;201(2):167-80.

57 - Arthritis Rheum 2001 Aug;44(8):1761-7.58 - Rheumatology (Oxford). 2008 Jan;47(1):36-40.

59 - J Clin Invest 2002 Sep;110(5):651-8.60 - J Clin Invest 1992 May;89(5):1469-77.61 - Ann Rheum Dis 1995 Aug;54(8):670-3.

van Venrooij and Pruijn Arthritis Research & Therapy 2008 10:117   doi:10.1186/ar2504

DIAGNÓSTICO, CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Diagnóstico temprano: ¿Porqué?

• Se considera diagnóstico temprano de AR cuando éste es realizado dentro de 3-6 meses desde el establecimiento de síntomas articulares

• Las erosiones, osteopenia y pérdida de cartílago ocurren en los primeros 2 años de enfermedad en ausencia de terapia

• La irreversibilidad del daño depende primariamente del tiempo que pase antes que se efectúe un tratamiento satisfactorio

62- Rheumatology (Oxford) 2004 Jul;43(7):906-14. Epub 2004 Apr 2763 - Arthritis Rheum. 2007 Oct;56(10):3226-35.

Diagnóstico: Criterios revisados ACR

(American College of Rheumatology)

•4 o +: AR (S y E: 90%)•Los primeros 4 criterios deben haber estado presentes por al menos 6 meses

Historia forma clásica

• Comienzo insidioso

• Síntomas constitucionales y musculoesqueléticos vagos, que pueden durar por semanas o meses antes que la sinovitis sea aparente

• Dolor, rigidez y aumento de volumen en articulaciones comprometidas

Datos claves historia

• La rigidez matinal es muy inespecífica, pero toma valor diagnóstico cuando es mayor a 1 hora

• La cronicidad de los síntomas es fundamental

Características claves examen físico

• El hallazgo clínico más característico de la AR es la artritis que involucre las art. MCF e IFP de ambas manos

• Los nódulos reumatoideos son altamente específicos, pero sólo están presentes en el 30% de los casos y son de aparición tardía

Compromiso cervical

• Prevalencia: 4-60%• FR:

– Inicio en edades avanzadas– Sinovitis muy activa– Compromiso erosivo periférico rápidamente progresivo

• Puede comprometer art. Atlantoaxial y subaxiales (entre C1-C2)

• Subluxación anterior, posterior o vertical

Compromiso cervical

• Síntomas subluxación:– Cefalea occipital– Cuadraparesia espástica– Analgesia en manos o pies– Episodios autolimitados de disfunción

medular– Al mover las manos, parestesias en brazos u

hombros

Compromiso cervical

• Signos subluxación:– Pérdida lordosis occipitocervical– Resistencia a movilidad pasiva– Protrusión anormal del arco axial– Episodios autolimitados de disfunción medular– Signos neurológicos:

• Reflejos osteotendíneos aumentados• Babinsky (+)• Debilidad, espasticidad o atrofia muscular

Exámenes de laboratorio

• FR– 70% ptes– Poco específico

• Anticuerpos Anti-CCP– E: 93-97%

• Reactantes fase aguda– VHS y PCR

• Anemia de enf. crónica

Exámenes de laboratorio

• Leucocitosis

• Trombocitosis

• ANA– 30-40% +

• Líquido sinovial inflamatorio– Leucocitosis con predominio PMN, glucosa

baja, C3 y C4 bajos.

• Hipoalbuminemia

Imagenología

• Erosiones en cartílago y hueso– Inespecíficas– Rx basta– Evolución daño articular:

• 1 año: 15-30%• 2 año: 90%

– Otros: RNM, eco Doppler color

Imagenología

• Rx cervical lateral – ¿Cuello en flexión?– >3 mm de separación entre el diente del

odontoides y el arco anterior del axis– Línea espinolaminar hacia posterior en C2

1. Arco anterior del atlas

2. Arco posterior del atlas

3. Lámina densa

4. Proceso laminar C2

5. Proceso espinoso C6

6. Foramen intervertebral C7-T1

7. Espacio retrofaríngeo (Normal < 7mm)

8. Espacio retrotraqueal (normal <2cm).

1. Línea vertebral anterior

2. Línea vertebral posterior

3. Línea espinolaminal

4. Línea interespinosa

Compromiso extrarticular

Compromiso extrarticular

Compromiso extraarticular

Diagnóstico Diferencial

MANEJO Y TRATAMIENTO

Pronóstico

70% de erosiones detectables por Rx en manos y pies ocurren en los 2 primeros años

En 20 años, sobre el 60% de los pacientes están en CF III o IV

Incidencia aumentada de:

Infecciones

Enfermedad cardiovascular

Linfomas

Expectativa de vida es menor que controles sanos, especialmente en pacientes con:

Enfermedad poliarticular

Enfermedad extrarticular

Actividad de enfermedad persistente (PCR, VHS elevados)

FR (+) y complejos inmunes circulantes

Cadena HLA-DR “epitopo compartido”

Etapificación

Objetivos del tratamiento

Opciones de tratamiento

Tto no farmacológico y preventivo

• Reposo alternado con ejercicio

• Fisioterapia

• Terapia ocupacional

• Nutrición y dietas

• Protección ósea

• Factores modificadores del riesgo para ateroesclerosis

• Vacunas

Tto. farmacológico

FARMEs no biológicos

FARMEs biológicos

Terapia Combinada• Poca evidencia concluyente de beneficio en

terapias combinadas de FARMEs no biológicos, SALVO que MTX este incluido en el régimen

• Uso temprano de corticoides y descontinuación + FARMEs no biológicos (que incluya MTX) es superior a monoterapia

• MTX + inhibidor FNT-α: ↓ actividad enf y progresión Rx

Estudios de laboratorio Básicos

• A todos los pacientes:– Hemograma– Fx renal– Fx hepática

• Antes de MTX, leflunomida o DMARDs biológicos: – Screening para hepatitis B y C en ptes con

FR (+)

Estudios de Laboratorio Básicos

• Hidroxicloroquina: – Ex. Oftalmológico completo el 1er año– Debe repetirse anualmente en quienes

tengan FR (+).– Debe repetirse cada 5 años en los demás

• Antes de FARMEs biológicos:– PPD, Rx tórax

FÁRMACOS DIRIGIDOS AL CONTROL DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

Glucocorticoides

•Prednisona: 1-2 mg/kg diarios (Meticorten, vitazon) (5, 20, 50 mg TAB)•Metilprednisolona: (medrol, 16 mg TAB), (4-80 mg/día) •Deflazacort: 6-90 mg/día (calcort), (6-30 mg)

FÁRMACOS DIRIGIDOS AL CONTROL DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

FARME: Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la enfermedad

Methotrexato Sales de oro Antipalúdicos Penicilamina Sulfasalazine Minociclina

•Inicio de acción a las 3-4 semanas•Máxima respuesta entre 2 a 6 meses•7,5 a 25 mg semanales VO o parenteral•Efectos secundarios: neutropenia, lesión hepática, toxicidad pulmonar (distrés respiratorio) linfomas•Ácido fólico y ácido folínico (leucovorina cálcica) 24 horas antes disminuye efectos secundarios•Zexate (amp) (50mg/2cc)

•Inhiben la capacidad fagocítica de neutrófilos•Inactivan parcialmente la cascada del complemento•Bloquean funciones de linfocitos T y monocitos, incluyendo la producción de citocinas•10 mg IM como dosis de prueba•25 a 50 mg/semana hasta 1 gr•Continuar con 50 mg cada 15 días en 6 dosis•Después cada 4 semanas por tiempo indefinido

•Inhibición de la liberación de prostaglandinas y enzimas lisosomales•Inhibición de la proliferación linfocítica y producción de inmunoglobulinas, probablemente vía bloqueo de IL-1, y mediante la modificación del procesamiento del antígeno por las moléculas HLA-II, alterando el pH lisosomal•250 mg/día de cloroquina (4 mg/kg/día)•200-400 mg/día de hidroxicloroquina (6,5 – 7 mg/kg/día) (plaquinol, 200 mg TAB)•Toxicidad retineana •25-30% responden solamente

•125-250 mg/día hasta 750 – 1000 mg/día•Vía oral•Efectos tóxicos dependientes de la dosis

•0,5 gr BID incrementar cada semana 0,5 gr hasta que el paciente responda clínicamente o se alcancen dosis de 3 gr/día•Neutropenia, trombocitopenia 10-25%•HC cada 2-4 semanas por 3 meses y luego cada 3 meses•Azulfidine 500 mg TAB

•Más efectiva en el primer año•Mecanismo de acción no es claro propiedades anti-inflamatorias inhibición de enzimas destructivas como colagenasa•200 mg/día•Efectos secundarios infrecuentes, excepto vértigo en 10%

Azatioprina Leflunomide Ciclofosfamida

•Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos•Bloquea producción de células inmunocompetentes•Linfopenia T y B•Acción antiinflamatoria: inhibición de la división de células precursoras de monocitos, limitando la infiltración por éstos en zonas de inflamación•Efecto secundario adverso más importante es la aplasia medular, fundamentalmente de linfocitos y monocitos.•Azaprin 50 mg TAB

•Inhibidor de la síntesis de pirimidinas•100 mg por 3 días, luego 20 mg/día•Diarrea, rash, alopecia reversible, hepatoxicidad, pérdida de peso•Carcinogénica, teratogénica•Vida media de 2 semanas•Contraindicada en mujeres premenopáusicas•Arava, 20 y 100 mg TAB

•Inhibe replicación de ADN•Depleción de linfocitos B e interfiere en sus funciones produciendo una disminución en la producción de inmunoglobulinas •Biodoxan, endoxan, 50 mg TAB•50-100 mg/día

Inmunodepresores y citotóxicos

FÁRMACOS DIRIGIDOS AL CONTROL DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

Inhibidores de TNF

–Etanercept: 25 mg VSC, 2 veces por semana o 50 mg/semana–Infliximab: 3-10 mg/kg IV al inicio, luego, a la 2º, 6º, 10º y 14º semana–Adalimumab: 40 mg VSC/semana–60% de resultados beneficiosos

El lado oscuro de los FARMEs

• Efectos colaterales importantes

• Ejemplo: MTX– Pulmón– Hígado– Med. ósea

• “The list of medications considered safe during pregnancy, according to the most recent evidence, includes steroids, hydroxychloroquine, sulphasalazine, and azathioprine. Unsafe drugs are methotrexate, leflunomide, and biologics (anti–tumor necrosis factor [TNF] agents and rituximab).”

REMISION CLINICA

Indexes Tested

• DAS28= 0.56*√(TJC28) + 0.28*√(SJC28)

+ 0.36*Ln(CRP*10 + 1) + 0.014*PtGA (0-100 scale)+ 0.96

– Levels tested: DAS28 < 2.6; DAS28 < 2.0

• SDAI (Simplified Disease Activity Index)= TJC28 + SJC28 + PtGA (0-10 scale) + PhGA (0-10) + CRP (mg/dL)– Level tested: SDAI < 3.3

ACR/EULAR 2011 Provisional Definitions of Remission for Clinical Trials

• Boolean Based DefinitionAt any time point, a patient must satisfy all of the following:– Tender Joint Count ≤1– Swollen Joint Count ≤1– CRP ≤1 mg/dL – Patient Global Assessment ≤1 (on a 0-10 scale)

• Index Based DefinitionAt any time point, a patient must have SDAI ≤3.3

ACR-EULAR 2011Definition of Remission

For clinical practice• Boolean

– SJC, TJC, PtGA all ≤1

• Index-based– CDAI ≤2.8

CDAI=SJC+TJC+PhGA+PtGA

For clinical trials• Boolean

– SJC, TJS, PtGA, CRP all ≤1

• Index-based– SDAI ≤3.3

SDAI=SJC+TJC+PhGA+PtGA+ CRP (mg/dl)

• Santiago 1: 2-7– “Hermanos mios, tened por sumo gozo cuando halleis

en diversas pruebas, sabiendo que la prueba de vuestra fé produce paciencia. Mas tenga la paciencia su obra completa, para que seais perfectos y cabales, sin que os falte cosa alguna. Y si alguno de vosotros tiene falta de sabiduria, pídala a Dios, el cual dá a todos abundantemente y sin reproche, le será dada. Pero pida con fé, no dudando nada; porque el que duda es semejante a la onda de mar, que es arrastrada por el viento y echada de una parte a otra. No piense, pues, quien tal haga, que recibirá cosa alguna del Señor.”

http://www.enotes.com/topic/Posttranslational_modification