Tomàs Pumarola

Servicio de Microbiología

H.Universitari Vall d’Hebron

Vall d’Hebron Institut de Recerca

Univ. Autònoma de Barcelona

Avances Científicos:

Nuevas Vacunas Antigripales

Asociación Española de Vacunología

Foro de Discusión Sobre la GripeMadrid 28 Abril 2015

Gripe

A consecuencia de la gripe, anualmente en el mundo

5-15% de la población

500-1.500 millones de casos

3-5 millones de casos graves

• 25% sin factores de riesgo

• 70% no vacunados

250.000-500.000 muertes

OMS Objectivo 2015.

• 75% cobertura vacunal >65a.

España.

• 10-15% incapacidades temporales anuales

Gripe. Vacunación

Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad

Gripe. Vacunas

La vacunación es la mejor medida de control de la gripe

Gripe. Proceso de producción de vacunas

OMS

Gripe. Proceso de producción de vacunas

Lentitud y complejidad del proceso de fabricación

Obtención de la cepa prototipo

Optimización de las condiciones de crecimiento

Fabricación de la vacuna

La mayoría de vacunas en estudio

en fases pre-clínica y clínica

frente a virus potencialmente

pandémicos

Genética reversa

cepas prototipo

Cultivo Celular

MDCK (canina)/Vero (primate)/PerC6 (humana)

Proteínas recombinantes

Diferentes sistemas de expresión

Baculovirus

Células de insecto

Agrobacterium

Lactobacillus

Escherichia coli

Algas

Levaduras

Sistemas acelulares

Virus like particles

DNA

Vector

Modified vaccinia virus-Ankara (MVA)

Gripe. Nuevas plataformas de producción

Independencia del huevo

Rapidez

Sencillez y facilidad

Bajo coste

Gripe. Variabilidad genética y virus pandémicos

La vacuna es específica de subtipo y de cepa

La eficacia vacunal está condicionada por la

variabilidad genética vírica

Necesidad de reformular anualmente la vacuna

Con un año de antelación

Gripe. Formulación anual de la vacuna

Virus de la gripe A/H1N1pdm09

Virus de la gripe A/H3N2

Virus de la gripe B. Linaje Victoria

Virus de la gripe B. Linaje Yamagata

Vacuna de la gripe 2015-2016

Hemisferio Norte (OMS 20/02/2015)

A/California/7/2009 (H1N1)pdm09

A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2)

B/Puhket/3073/2013 (Yamagata)

B/Brisbane/60/2008 (Victoria)

A/Gothenburg/3/2011 A/Norway/2065/2011 A/Melilla/RR9305/2012

A/England/255/2011 A/Norway/2329/2011

A/Catalonia/S4551/2012 A/Asturias/RR9464/2012

A/Stockholm/33/2011 A/Catalonia/S5063/2012

A/Catalonia/S4968/2012 A/England/257/2011

A/Catalonia/S4536/2012 A/Valencia/S020502/2012

A/Catalonia/S4973/2012 A/Valencia/S010347/2012

A/Catalonia/S5061/2012 A/Catalonia/S4840/2012

A/Valencia/S020713/2012 A/ENG/114220694/2011

A/ENG/262/2011 A/Melilla/RR9534/2012

A/Valencia/S010816/2012 A/Catalonia/S4672/2012

A/Melilla/RR9622/2012 A/Norway/2367/2011

A/Catalonia/S4630/2012 A/Aragon/RR9510/2012

A/Catalonia/S4360/2012 A/Catalonia/S4496/2012

A/Madrid/RR8856/2011 A/Pais Vasco/RR8867/2011 A/Valencia/S010111/2012

A/Madrid/SO8900/2012 A/Catalonia/S4605/2012

A/Valencia/S020736/2012

England/259 Group

A/Catalonia/S4523/2012 A/Finland/190/2011 A/Bratislava/31/2011

A/England/258/2011 A/HongKong/3969/2011

A/Finland/189/2011 A/Stockholm/32/2011

A/Catalonia/S4395/2012 A/Catalonia/S5014/2012

A/Norway/2376/2011 A/Aragon/RR9518/2012

A/Catalonia/S4410/2012 A/Catalonia/S4468/2012 A/Catalonia/S4592/2012 A/Catalonia/S4682/2012 A/Catalonia/S4703/2012 A/Catalonia/S4819/2012 A/Catalonia/S4867/2012 A/Catalonia/S4879/2012 A/Catalonia/S4966/2012

A/Valencia/S010847/2012 A/Valencia/S02040L/2012 A/Valencia/S02070Z/2012 A/Valencia/S020827/2012

A/Catalonia/S4656/2012 A/Navarra/RR9199/2012

A/Catalonia/S4454/2012 A/Canarias/RR9225/2012 A/Valencia/S020842/2012 A/Aragon/RR9515/2012

A/Catalonia/S4550/2012 A/Valencia/S010941/2012

Victoria/361 Group

A/CotedIvoire/GR1678/2010 A/Catalonia/S3171/2010

A/Valencia/S01050G/2012 A/Baleares/RR9614/2012

A/Catalonia/S3351/2011 A/ENG/261/2011

A/Canarias/RR9221/2012 A/Valencia/S01030G/2012 A/Valencia/S020636/2012

A/Catalonia/S4497/2012 A/Catalonia/S4978/2012

A/Valencia/S010841/2012 A/Valencia/S020816/2012

Stockholm/18 Group

A/Brisbane/11/2010 A/Guatemala/591/2010

A/SINGAPORE/521/2010 A/Arkansas/01/2010

A/SRILANKA/3/2010

Iraq/7 Group

A/Johannesburg/114/2011 A/Johannesburg/34/2010

A/Lyon/1715/2009 A/Tanzania/45/2011

Johannesburg/114 Group

A/Alabama/05/2010 A/Netherlands/009/2010

A/Catalonia/S4783/2012 A/Catalonia/S2743/2010

A/Romania/55656/2011 A/PERTH/10/2010

A/Catalonia/S3914/2011 A/Madagascar/1121/2011

Perth/10 Group

A/Catalonia/S4477/2012 A/Vaxjo/1/2011 A/Stockholm/28/2011

A/Baleares/RR9237/2012 A/Catalonia/S4677/2012

A/Iowa/19/2010 A/BuenosAires/10140261/2011

A/Catalonia/S4320/2011 A/Catalonia/S3555/2011

A/Catalonia/S4927/2012 A/Catalonia/S4722/2012

A/Catalonia/S4367/2012 A/Extremadura/RR9214/2012

A/Aragon/RR9056/2012 A/Catalonia/S4558/2012 A/Salamanca/4/2012 A/Valencia/S025243/2011 A/Castilla La Mancha/RR8871/2011

A/Extremadura/RR9212/2012 A/CastillaLaMancha/RR9546/2012 A/Catalonia/S4546/2012

A/Asturias/RR9466/2012 A/Navarra/RR9411/2012 A/Valencia/S010343/2012

Iowa/19 Group

A/Gibraltar/SB252/2009

Victoria/208 Clade

A/Norway/1330/2010 Norway/1330 Group A/HongKong/34430/2009

A/Perth/16/2009 A/NordrheinWestfalen/1/2010

A/SendaiH/N337/2010 A/Hessen/5/2010 Victoria/210 Group

Perth/16 Clade

A/Uruguay/716/2007 7499

97

79

97

718694

86

72

90

7993

75

93

87

99

97

95

98

88

71

83

80

90

93

96

74

88

92

77

70

78

0.002

A/H3N2

Subunidad HA1

Vacuna 2011-2012 (2008-2009)

A/Perth/16/2009 (H3N2)

Cepa 2011-2012

A/Victoria/361/2011 (H3N2)

Andrés Antón et al

Virus de la gripe A/H3N2. Deriva antigénica y cepa vacunal

Gripe. Vigilancia Epidemiológica y Virológica. Cataluña

Fuente: PIDIRAC

Gripe. Vigilancia Epidemiológica y Virológica. Cataluña

Fuente: PIDIRAC

ECDC

Gripe Aviar. H5N1

A/H7N9

Marzo 2013 –Març 2015

568 casos

204 defunciones

14 clusters familiares

(13 de 2 y 1 de 3)

LPAI

Aves de corral

(asintomáticas)

Casos asintomáticos?

Reservorio?

ECDC

A/H5N1 2003-2015 784 casos

A/H7N9 2013-2015 568 casos

Gripe Aviar. H7N9

Parrish CR et al. Microbiol Mol Biol Rev 2008; 72:457-70

H10N8 2013 China

Gripe Aviar

Mecanismos de Protección

Gripe. Vacuna universal

Gripe. Vacuna universal

Cabeza de la HA (Ac)

Tallo de la HA (Ac)

Neuraminidasa (Ac)

Prot. de matriz M1-M2 (Cél)

Nucleoproteína (Cél)

Gripe. Vacuna universal

Cabeza de la HA (Ac)

Tallo de la HA (Ac)

Neuraminidasa (Ac)

Prot. de matriz M1-M2 (Cél)

Nucleoproteína (Cél)

Gripe. Vacuna universal

Acs de amplio espectro frente al tallo HA

Ensayos de neutralización con HA quiméricas

Gripe. Vacuna universal

Jang YH, et al. Viruses 2014; 6:3159-3180

Gripe. Vacuna universal

Margine I, et al. J Virol 2013; 87:4728-4737

Acs de amplio espectro (grupo H2) frente al tallo HA

tras infección natural por A/H3N2

Gripe. Vacuna universal

Ellebedy AI, et al. PNAS 2014; 111:13133-13138

Acs frente al tallo HA tras vacunación con trivalente inactivada

Gripe. Vacuna universal

Pica N, et al. PNAS 2012; 109:2573-2578

Acs de amplio espectro (grupo H1) frente al tallo HA

tras infección natural por A/H1N1pdm09

Gripe. Vacuna universal

Ellebedy AI, et al. PNAS 2014; 111:13133-13138

Acs frente al tallo HA tras vacunación con H5N1

Gripe. Vacuna universal

Hipótesis

Se produce un importante incremento de acs frente al tallo de la HA:

Exposición a una cabeza de HA frente a la cual la población es naïve

Exposición a un tallo de HA con epítopos conservados

Corroborado en ensayos clínicos de vacunas pandémicas (H5N1, H7N1, H1N1)

Aproximación susceptible de ser utilizada en

diferentes plataformas de producción

Gripe. Vacuna universal

Krammer F, et al. J Virol 2013; 87:6542-6550

Gripe. Vacuna universal

Eggink D, et al. J Virol 2014; 88:699-704

Gripe. Vacuna universal

Wei CH J, et al. Science 2010; 329:1060-1064

Ledgerwood JE, et al. Lancet Infect Dis 2011; 11:916-924

G1. MIV H5 + MIV H5

G2. DNA H5 + MIV H5 4set

G3. DNA H5 + MIV H5 24set

G4. DNA H5 + Dna H5 4set + MIV H5 24set

Gripe. Vacunas

Con licencia (todas son cepa específicas)

Vacuna atenuada Estacional y pdm Humoral y celular

Vacuna inactivada Estacional y pdm Humoral

Tetrav inact o atenuada Estacional Según plataforma

Recombinante Estacional y pdm Humoral

Cultivo celular inactivada Estacional y pdm Humoral

En fase clínica

Inducción-refuerzo

heterólogo Amplio espectro Humoral

Vacuna DNA Cepa específica Humoral

VLPs Cepa específica Humoral y celular

Agrobacterium Cepa específica Humoral

Bacteria Cepa específica Humoral

Vector MVA Amplio espectro Humoral y celular

M2e Amplio espectro Humoral (ADCC)

En fase pre-clínica

Tallo HA Amplio espectro Humoral

HA quimérica Amplio espectro Humoral

Nanopartículas Amplio espectro Humoral

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!!