Avances en Tratamiento de Enfermedad de Alzheimer

Dr Norbel Román Garita.Geriatra / Neurólogo / Gerontólogo

Neurociencias .

Director de Clínica de Envejecimiento y Memoria Hospital San Juan de Dios.

Presidente de la Asociación Alzheimer de Costa Rica

Fisiopatología

Compromiso Vascular

Factores Genéticos

APOE E4, PSEN-1,-2, otras

Factores BiológicosHTN, CVD, DM, hypoperfusion

Factores Ambientales

Trauma, toxinas, dieta

Estrés oxidativo

Neuroinflamación TAUAmiloide

Envejecimiento Poblacional

Reporte OMS 2012

Prevalencia

4.8% en

cohorte de población Latina

Am Geriatr Soc 2003 Feb; xxxBMC Psychiatry 2004 Feb 18;4:3

16% en

hogares de ancianos en México

Prevalencia

Fuente: ADI 2010 Alzheimer’s Disease International

Seria condición para el paciente y devastante para cuidadores y familiares

14 de abril 2012. Por Dra Margaret Chan

Por prevalencia global, impacto global y efecto social.

Actuar sobre factores modificables desde la infancia

¿Por qué hacer diagnóstico temprano?

Menos del 50% son diagnosticados .

De los diagnosticados menos de 50% se tratan con terapias aprobadas

Fuente: Cummings JL. Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2004; 351 (1):56-67

• Es una evaluación experimental prospectivo de una sustancia.

• Utilizados en personas.

• Tienen demostrados efectos beneficiosos.

• Utilidad.

• Mecanismo.

• Efectividad comparativa.

• Efectos secundarios

Ensayo Clínico

CA

RA

CTE

RÍS

TIC

AS • Variables controladas.

• Aleatorio.

• Control de sesgos.

• Grupo control.

• Parte de hipótesis observacional .

• Retrospectivos .

• Aprobado por comité de ética.

• Consentimiento Informado.

• Motivos de término.

Ensayo Clínico

Clasificación

DESARROLLO CLÍNICO

FASE I

FASE II

FASE III

FASE IV

Fase I

Clasificación

Primera administración en humanos.

No más de 100 individuos.

Adultos jóvenes sanos masculinos.

Se analiza toxicidad .

Farmacocinética.

Fase II

En individuos enfermos.

Población Homogénea.

Solo la enfermedad de estudio.

De 100 a 200 individuos.

Grupo control con el mejor medicamento conocido.

Mide eficacia/toxicidad.

Dosis optima .

Fase III

Multicéntrico.

Mayor cantidad de individuos hasta miles.

Eficacia /toxicidad.

Fase IV

Farmacovigilancia.

Ya comercializado.

Toxicidad no conocida.

Eficacia a largo plazo.

Reacciones adversas raras 1/1000.

Aplicaciones adicionales.

9 sitios nuevos

Neuropathology and Applied Neurobiology2011, 37, 353 -357

Existentes con licencia.

No existe medicamento de la causa fisiopatológica.

Placas y ovillos neurofibrilares

Inhibidores de Acetilcolinesterasa

Clinical Intervenions in Aging 2008 :3 (2) 211-225

Sugerido

• Uso de ChEi desde el diagnóstico Nivel AEuropean Guidelines por la Federación de Sociedades

Neurológicas .

• Recomendado con educación Familiar

• Puede combinarse California WorkGroup . 2008

• Iniciar con un criterio Individual. Recomendación 1.

• De acuerdo a perfil de seguridad. Recomendación 2.Guias Practicas del Colegio

Americano de Médicos .

• Sigue Evidencia a Favor.

• 4 estudios de metaanálisis.

• Son recomendados leve a moderado .

• Es vital el diagnóstico temprano.

National Institute for Healthand Clinical Excellence. NICE

2011.

Fuente: European Journal of Neurology 2007, 14:

Fuente: European Journal of Neurology 2007, 14:

Fuente: Ann Intern Med 2008

Fuente: www.nice.org.uk

Horizontes Terapéuticos

ACC-001 FASE II Activo y Reclutando

• Vacuna .

• Producción de Ac contra Beta amiloide .

• Igual mecanismo de AN-1792 .

• Diferente formulación.

AN-1792 Fase II . Descontinuado

• Primera Vacuna.

• Se detuvo el estudio.

• 6% con encefalitis.

Horizontes Terapéuticos

AAB-001. Bapineuzumab Fase III Estudios clínicos activos y reclutando.

Horizontes Terapéuticos

• Anticuerpo Monoclonal.

• Sobre beta amiloide .

• Fase II , con mayor utilidad en DA con APOe 4 negativo.

• Se reducen niveles en PET .

• Componente Pittsburgh B.

AL-108 Davunetide Fase II . Completado . Se planea Fase III

• Mejoró pruebas de memoria .

• NAP de 8 aa.

• Derivado de ADN P

• Remodela cromatina .

• 400 genes.

• Lesión tau.

Curr Pharm Des 2011

Horizontes Terapéuticos

Dimebon Fase III . Estudio coCompletado.NEGATIVO

• No mejor que placebo.

• Con drogas estándar.

• Donepezil.

• Teoría mejora producción energética.

• Bloqueo neurotóxico de AB .

• Modula AMPA NMDA

• Canales de calcio.

• Poros mitocondriales .

Horizontes Terapeúticos

Docosahexanenoic Acid (DHA)Fase III. (2) DCL y DA. Completado. Beneficio DCL y APOe4 negativo

• Omega 3 .

• Componente de membranas.

• Util en adultos saludables.

• Faltan datos.

Horizontes Terapéuticos

Insulina Intranasal.

• Disminución en LCR.

• Disminución de receptores.

• Disminuye depósito de amiloide .

Inmunoglobulina IV. Fase III .

Activo y reclutando.

• Promueve el aclaramiento de BA.

• Resultados favorables en estudios de escasos participantes .

• Prometedor.

Horizontes Terapeúticos

Azul de Metileno Fase II. Completado.

• Recientemente presentado.

• AAIC.

• Previene la agregación de Tau.

Horizontes Terapeúticos

PBT-2 Clioquinol . Fase II . Completado . Positivo.

• Mejoramiento en pruebas cognitivas.

• Menores niveles de BA en LCR.

• Previene la agregación de BA en placas .

• Inhibe unión de zinc y cobre de BA.

• Más soluble y factible de eliminarse .

Horizontes Terapeúticos

Resveratrol .Fase III.

Activo y reclutando.

• Efecto de protección neuronal.

• Semejante a la restricción calórica.

Lancet Neurolo 2011

Horizontes Terapeúticos

Rosiglitazona . Fase III .

Completado. NEGATIVO.

• Aprobado por FDA para DM tipo 2.

• En teoria útil con APOe4 negativo.

OTROS

Horizontes Terapeúticos

• Descontinuado por empeoramiento de pacientes.

Semagacestat .

• Fase III en actividad.Solanezumab.

• Fase III Negativo.Tarenflurbil .

• Fase III .Negativo Tramiprosate .

AU

MEN

TAN • Genotipo ApoE 4.

• Depresión.

• DM

• Hiperlipidemia en mediana edad.

• Trauma.

• Pesticidas.

• Menor soporte social.

• FumadoD

ISM

INU

YEN • Dieta del

Mediterráneo.

• Acido Fólico.

• Statinas.

• Alto Nivel Educativo.

• Ingesta moderada de alcohol.

• Actividades Cognitivas.

• Actividad Física

RIESGO

Evidence Report .US Department of Health and Human Services 2010

Hipertensión

Dislipidemia .

Hiperhomocisteinemia

Obesidad.

Diabetes Mellitu

Revisión Sistemática .MEDLINE 1292EMBASE 1362.Cochrane 880 Selección de 43

VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785

FACTORES DE RIESGO

6015 pacientes.

Presión sistólica de más de 160

Alta Variabilidad.

VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785

Hipertensión

Reducción de eventos de 24 a 42%.Discreto efecto cognitivo si usa MMSE. Efecto tardío.

Solo dos estudios.

20536 individuos.

Seguimiento corto

Lesiones establecidas.

Variabilidad de métodos.

Dislipidemia

VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785

– 6 Estudios.

– Se uso nivel de homocisteina.

– Seleccionado en sujetos con lesión primaria.

– Diversos esquemas .

– Diversas mediciones.

Hiperhomocisteinemia

VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785

– No hay estudios sobre sobre peso.

– 5571 diabéticos .

– Intervensión con 6.5% de Hbg vs 7.3% .

– Reducción de eventos mayores.

DM y Obesidad

VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785

Existe evidencia sobre inhibidores de acetilcolinesterasa y memantide.

Los ensayos clínicos son prometedores en algunas líneas teóricas.

Sigue siendo multifactorial.

El manejo de factores vasculares son de utilidad.

Conclusiones

Avances en Tratamiento de Enfermedad de Alzheimer

Dr Norbel Román Garita.Geriatra / Neurólogo / Gerontólogo

Neurociencias

Director de Clínica de Envejecimiento y Memoria Hospital San Juan de Dios.