Bases genéticas de las demencias

neurodegenerativas

Dr. Ezequiel Surace

Investigador Adjunto- CONICET

Laboratorio de Enfermedades Neurodegenerativas (Fleni)

esurace@fleni.org.ar

Jefe de Trabajos Prácticos- FCEN (UBA)

Demencia

Si bien los síntomas de la demencia pueden variar, al menos dos de las siguiente funciones deben verse afectadas:

1) Memoria2) Comunicación y Lenguaje

3) Capacidad de concentración y prestar atención4) Razonamiento y juicio

5) Percepción visual

Síndrome que implica el deterioro de la memoria, el intelecto, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades de la

vida diaria

Cuadros que pueden cursar con deterioro cognitivo:

1) Depresión

2) Efectos secundarios de medicamentos

3) Consumo excesivo de alcohol

4) Problemas de tiroides, riñón o hígado

5) Infecciones del sistema nervioso central

6) ACV

7) Tumores cerebrales

8) Trauma de la cabeza

9) Deficiencias de vitaminas

10) Apnea obstructiva del sueño

Demencia neurodegenerativa

Existe una muerte o disfunción neuronal progresiva

Enfermedad de Alzheimer Demencia frontotemporal

Primera causa de demencia Segunda causa de demencia

Alteración de la memoria episódica

Apatía / Depresión

Alteraciones de la conducta o el lenguaje

Desorientación

Presentaciones atípicas

Proteinopatías

Formas esporádicas y hereditarias

Enfermedad de Alzheimer

Tau hiperfosforilada

Péptido Aβ

BACE

Gamma-secretasa

Selkoe DJ, Nature Cell Biology, 2004

Proteína tau hiperfosforilada

Enfermedad de Alzheimer

Esporádica95%

Hereditaria<5%

Comienzo tardío >65 años

Factores ambientalesEdad / riesgo cardiovascular

Loci de susceptibilidad

Comienzo temprano <65 años

Edad de comienzo ±2 años edad del progenitor

Herencia autosómica dominante

Genes: PSEN1, APP, PSEN2

Enfermedad de Alzheimer

Poblaciones en riesgo de EA de comienzo temprano

EA autosómica dominante APP: 21q21.3PSEN1: 14q24PSEN2: 1q42

Personas con Síndrome de Down(Trisomía 21)

Mutaciones puntualesPequeñas indelsDuplicación de APP

”Loci” de riesgo

Enfermedad de Alzheimer

Herramientas de diagnóstico

Casos esporádicosde comienzo tardío

Casos esporádicosde comienzo temprano

Casos familiaresde comienzo temprano

o tardío (herencia mendeliana)

Biomarcadores

En LCR: Aβ, tau, tau-p

Imágenes: PET-PiB, PET-FDG

Búsqueda de variantes genómicas

Células madre pluripotentes inducidasiPS cells

Neurona

Reprogramación

DiferenciaciónCélulas mononucleadas de sangre periférica(PBMC)

Fibroblastos

Individuo III.6

Demencia Frontotemporal

Disfunción, atrofia, y/o

hipometabolismo en

los lóbulos frontal y temporal

Segunda causa más común de

demencia

Variantes

-Conductual (DFTvc)

- Afasia progresiva primaria (APP)

Estructura del gen C9orf72 y sus variantes de pre-ARNm

Posibles mecanismos patogénicos de la expansión G4C2 en C9orf72

ARGENTINA18% DFT4% ELA

Caso índice

NGS Análisis de trío

Variantes candidatasen genes nuevos

Validación genética /Frecuencia en controles

Validación funcional (Modelos celulares)

Historia familiar de EA

NGS panel EA/DFT y dupl de APP

Expansión en C9orf72

NOHistoria familiar de DFT

NO

Variante no reportada

NGS panel DFT/EA

NO

Variante no reportada NO

AGRADECIMIENTOS

Laboratorio de Biología Molecular

Tatiana ItzcovichMatías NiikadoMicaela Barbieri-Kennedy

Horacio MartinettoEugenia Arias CebolladaAgata Fernández Gamba

Laboratorio de NeuropatologíaGustavo SevleverNaomi ArakakiMiguel Riudavets

Estefanía RojasMarcelo SchultzDaniela SilvaJulieta Placánica

Centro de Memoria y Envejecimiento

Ricardo AllegriJorge CamposPablo BagnatiPatricio Chrem-MéndezLucía PertierraIsmael CalandriMaría Julieta RussoNahuel Magrath GuimetNoelia Egido

Centro de Imágenes Moleculares

Silvia Vázquez

Peter St. George-HyslopEkaterina Rogaeva

¡Muchas gracias!