Bases neurofisiopatológicas de la lesión aguda del SNC

Jesús Gustavo Yaringaño CernaFacultad de Medicina Humana-Universidad de San Martín de Porres (FMH-USMP)

Hospital Nacional Arzobispo Loayza (HNAL)

Sociedad Científica Unida de Estudiantes de Medicina (SCUEM)

Organización del Sistema Nervioso

• El sistema nervioso (SN) funcionalmente está compuesto por 3 elementos:

— Neuronas

— Glía o tejido de sostén

— Vasos Sanguíneos

• Nuestro SN procesa todos los estímulos (inputs) y sus respuestas (outputs)

• Neuronas: Células altamente especializadas encargadas de generar, transmitir y recibir señales para comunicarse con otras neuronas (SINAPSIS)

— Prolongaciones: Dendritas (trasmiten el impulso hacia el soma) y Axón (trasmiten el impulso desde el soma)

— Una neurona puede recibir múltiples estímulos pero emitir una sola respuesta

Organización del Sistema Nervioso

• Tipos de Neuronas: Sensitivas (aferentes), Motoras (eferentes) e Interneuronas (unen dos o más neuronas).

• Glías: Tejido heterogéneo integrado por células de sostén que protegen , nutren, defienden y limpian las neuronas

— Las glías se pueden reproducir y ocupar el lugar de una neurona muerta (GLIOSIS).

Histología

Constitución del Sistema Nervioso

El SNC es todo aquello que se encuentra dentro de cavidad craneal y raquídea,

consideramos SNP todo aquello que esté fuera de dichas cavidades.

SISTEMA NERVIOSO

SISTEMA NERVIOSO

CENTRAL

SISTEMA NERVIOSO

PERIFÉRICO

NERVIOS RAQUÍDEOSMÉDULA ESPINAL

ENCÉFALO NERVIOS CRANEALES VÍAS SENSITIVAS

(AFERENTES)

VÍAS MOTORAS

(EFERENTES)

Células Gliales

• 4 tipos de células gliales:

— Oligodendrocitos (en la sustancia blanca se llaman Interfasciculares y sintetizan la vaina de mielina para los axones del SNC, Células de Schwann en el SNP y células Satélites en los ganglios)

— Células ependimarias: tapizan las cavidades ventriculares del encéfalo y el canal ependimario medular, contribuyen a la circulación del LCR.

— Microglia: células pequeñas de largas prolongaciones ramificadas, en íntima relación con los vasos sanguíneos (en todo el SNC). Almacenas lípidos, hierro, pigmentos y demás productos de desecho. Función Inmune (macrófagos). Colaboran en la regeneración y plasticidad neuronal.

— Astrocitos: Diez veces más numerosos que las neuronas. Forman parte de la BHE.

• Protoplasmáticos: entre los cuerpos neuronales de la sustancia gris.

• Fibrilares: rodean a los axones mielinizados en la sustancia blanca.

Células Gliales

LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BHE)

Barrera Hematoencefálica (BHE)

• No solo es una barrera en términos físicos, también participa activamente en mecanismo fisiológicos, bioquímicos y enzimáticos para el mantenimiento de la HOMEOSTASIS del SN.

• Es una estructura dinámica.

• 4 funciones:

— Aisla y protege el cerebro de noxas

— Transporte selectivo de sustancias

— Monitoreo de cambios químicos sistémicos

— Metabolización de diferentes compuestos

La BHE es una barrera física y metabólica que aisla al SNC del resto del

organismo, constituida por células endoteliales especializadas que recubren el

sistema vascular cerebral.

Barrera Hematoencefálica (BHE)

• ↑ Permeabilidad: enfermedades

• ↓ Permeabilidad: impide acceso de medicamentos

— Evaluación del grado de impermeabilidad: Proteína S100b, entre otros marcadores

• Las células del endotelio se unen entre sí a través de uniones estrechas, al igual que el endotelio y los procesos astrocitarios (podocitos)

• 3 tipos de uniones:

— De hendidura (gap junction) Conexinas

— Uniones adherentes Cadherinas

— Uniones estrechas zonula occludens

Estas uniones determinan la impermeabilidad de la BHE

Otras funciones de la Barrera Hematoencefálica (BHE)

• Regulación de los iones: K+, Ca++, Mg++ y pH

• Regulación de neurotransmisores: glutamato, separación de neurotransmisores centrales y periféricos.

• Regulación de macromoléculas: impide la entrada de albúmina, protrombina, plasminógeno y activador tisular del plasminógeno (tPA), genera la Cistatina C que previene microgoteos por daño espontáneo de la BHE.

• Protección contra neurotoxinas endógenas o exógenas: metabolitos de proteínas, xenobióticos de la dieta.

• Nutrición cerebral: permite el pasaje de nutrientes mediante una estrecha interacción con las células gliales

La disfunción de la unidad neurovascular (UNV) se presenta en diferentes

patologías neurológicas como isquemia, hemorragia, trauma, migraña,

demancia vascular, enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento

Barrera Hematoencefálica (BHE)

• Tiene un trasporte transcelular (pinocitosis) muy limitado, sin embargo cuenta con transportadores específicos muy desarrollados para diversos metabolitos como el GLUT-1.

• También el sistema de anhidrasa carbónica, que permite el ingreso de CO2.

• La BHE estructuralmente está constituida por las células endoteliales, pero funcionalmente está regulada por las neuronas y la glía (regulando su respuesta a la hipoxia y la hipoglucemia modificando su permeabilidad).

¿Dónde NO se encuentra la BHE?

• Ciertas áreas especializadas del cerebro: hipotálamo, área postrema y órganos subfornicales y subcomisulares por no presentar uniones estrechas.

• Las regiones que rodean a los ventrículos y las estructuras circunventriculares.

• Plexos coroideos y neurohipófisis.

Esta zona carente de BHE, es de fundamental relevancia ya que permite el tráfico

hormonal y de ciertas sustancias que intervienen en el mecanismo de producción

de la fiebre.

El transporte a través de la BHE

• La permeabilidad depende de dos variables:

— Las propiedades inherentes de la barrera

— Las características propias de las diferentes sustancias

• En cuanto a las moléculas mismas se puede predecir por su coeficiente de partición octanol/agua. Tenemos 2 tipos de moléculas:

— Liposolubles: con un coeficiente alto, accederán al cerebro con mayor facilidad.

— Hidrosolubles: no cruzan la BHE. La impermeabilidad no es absoluta, hay cierto grado de difusión.

• La BHE es impermeable a macromoléculas de 200-400PM

• Casi toda la albúmina y las Igs del LCR provienen del ultrafiltrado del suero. La mayoría de las sustancias hidrosolubles, penetran al SNC mediante transporte activo y facilitado.

• La Glucosa, aa y algunos metabolitos intermedios entran al cerebro por T. facilitado.

• Moléculas de mayor tamaño: insulina, transferrina y otras prot. plasmáticas pasan la BHE vía endocitosis absortiva o mediada por receptores.

• Rol de la P-glicoproteínas en la baja [ ] de moléculas con alta permeabilidad

Permeabilidad a Medicamentos: L-Dopa

PROCESOS ENDÓGENOS DE DEFENSA Y DE AGRESIÓN

Mecanismos de Muerte celular

• Existen dos mecanismos de muerte celular, uno pasivo, la necrosis, y otro activo, la apoptosis.

• Necrosis y apoptosis pueden coexistir

Necrosis Apoptosis

Proceso pasivo Proceso activo (gasto de ATP)

Causado por casi todas las lesiones

agudas

Muerte celular programada. Control

del número y calidad de células

Osmólisis La célula se colapsa y encoje.

Formación de cuerpos apoptóticos

Desencadena la inflamación por la

liberación del contenido citoplasmático

No hay reacción inflamatoria

Rápida Lenta

Actividad Endógena de Defensa

• Neurotrofismo: proceso biológico natural en el que el esfuerzo continuo de la célula mantiene una expresión de ADN correcta y un fenotipo normal.

• Neuroprotección: representa la suma de todos los mecanismos dirigidos contra factores nocivos y es un proceso neurobiológico endógeno a corto plazo.

• Neuroplasticidad: es la adaptación permanente a lo nuevos horizontes funcionales y responsabilidades. Describe la capacidad del cerebro para cambiar estructuras existentes en respuesta a estímulos ambientales (aprendizaje, experiencias nuevas, lesiones, etc.)

• Neurogénesis: Proceso por el cual las células del SN se generan a partir de células madre. Estrictamente se refiere a la formación de nuevas neuronas.

Mecanismos de Agresión

• Excitotoxicidad:Actividad continuada de NMDAr es decisiva para la supervivencia celular mediante neurotrofismo y neuroplasticidad. Ingreso intracelular de Calcio. Activación de moléculas de alta afinidad por el calcio CALPAÍNA y conducción de la proteólisis. En isquemia y trauma hay sobreactivación del receptor NMDA, ingreso abundante de calcio y activación de M-CALPAÏNA (baja afinidad), activándose la proteólisis no selectiva así como disfunción mitocondrial por Ca++ e inducción de metabolismo anaerobio, ↑ de ácido láctico, activación enzimática, estrés oxidativo, inflamación, producción de citocinas y daño de membrana incluyendo la BHE.

Aspectos protectores y tóxicos del NMDA

Bajos niveles son protectores Altos niveles son tóxicos

La actividad sináptica promueve el

neurotrofismo y la neurotoxicidad

La actividad extrasináptica promueve

necrosis y anoikis

Vía del NMDAr

Neuroinflamación

• El cerebro es también capaz de desencadenar una respuesta inflamatoria local o sistémica, que puede agravar la lesión secundaria por generación de EDEMA CEREBRAL y/o HTE.

• Puede existir inflamación sistémica de causa neurológica.

• RPTA INFLAMATORIA: migración de leucocitos circulantes (disrupción de la BHE) a la zona de daño y activación de la UNV

• Las células gliales actúan como sensores de daño y coordinan la rpta. Inflamatoria del SNC.

Neuroinflamación

• CONCEPTO CLÁSICO: la respuesta inflamatoria cerebral contribuye a la potenciación de la lesión secundaria induciendo muerte celular, apoptosis, permeabilidad de la BHE, edema e HTE.

• ACTUALMENTE sabemos que la inflamación puede promover la activación de factores neuroprotectivos y de neurorregeneración.

• TNFα e IL-6

• Fenómenos de daño tisular predominan en la etapa aguda, y los mecanismos de reparación en las fases subaguda y crónica.

Reducción del Flujo Sanguíneo

Disminución de las fuentes de energía celular, hipoxia

Falla de bomba Na+/K+ Acidosis

Despolarización de la membrana

Apertura de los canales de Ca++

voltaje dependientes

Liberación de glutamato

Evaluación de Ca++ intracelular Activación de NMDA, AMPA

y receptores metabotropos

Activación deLipasa

NO sintetasa

Proteasas

Endonucleasas

Reperfusión

InflamaciónFormación de

Radicales Libres

Muerte celular y daño celular

Anoikis

• Apoptosis patológica, descrita por Frichz y Francis.

• Es una forma de muerte celular programada que es inducida por las células desprendidas de la MEC que las rodea.

• Comunicación célula-MEC proporciona señales esenciales para el crecimiento o la supervivencia.

• Cuando la célula se separa de la MEC se desencadena un proceso de plegamiento anómalo de las proteínas, se forman cuerpos apoptóticos y termina en muerte celular

Tipos de Muerte Celular

Daño Primario vs. Daño Secundario

• DAÑO PRIMARIO: Es el que ocurre inmediatamente después de la lesión, sea cual fuere el origen: isquémico, hemorrágico, traumático, etc. Microscópicamente el daño primario se caracteriza por lesión celular, laceraciones, desgarro y retracción de los axones, rotura y torsión vascular. La lección axonal difusa (LAD) constituye el exponente básico del daño cerebral difuso. PREVENCIÓN

• DAÑO SECUNDARIO: Se define como aquellas noxas capaces de agravar y perpetuar la lesión primaria. Las agresiones pueden tener origen sistémico o intracraneal. Aparecen en cualquier momento evolutivo.

Mecanismos locales y sistémicos de la lesión secundaria

Locales Sistémicos

Inflamación Hipoxia (hipoxemia)

Apoptosis-necrosis Hipotensión

Excitotoxicidad Hiponatremia-hipernatremia

Edema citotóxico vasogénico Hipoglucemia-hiperlucemia

Disrupción de la BHE Hipomagnesemia

Pérdida de autorregulación Inflamación sistémica

Despolarizaciones Hiperactividad adrenérgica

Convulsiones Fiebre

Vasoespasmo Disautonomías: Distonía

Autonómica Paroxística

Intermitente

AUMENTO DE LA PRESIÓN INTRACRANEANA: MECANISMOS DE REGULACIÓN

Líquido Cefalorraquídeo (LCR)

• La cavidad craneal tiene una capacidad aproximada de 1600 a 1700 mL

— 150 mL de LCR (500mL de producción diaria a una tasa de 0.35mL/min)

• 2/3 partes son producidas por los plexos coroideos, mientras que el remanente es producido por las membranas aracnoideas y el propio cerebro.

• La secreción del LCR depende en gran medida del transporte activo de sodio en las células epiteliales que revisten el exterior del plexo. Este fenómeno atrae Cl- que por su carga negativa se crean gradientes osmóticos que atraen agua.

LCR

• El sodio es el principal catión del LCR, con una concentración similar a la del plasma, mientras que la [ ] del Cl- es mayor a la del plasma por la impermeabilidad del LCR a la proteínas el efecto Gibbs-Donan.

• 20 a 40 mg/100ml de LCR es la cantidad de proteínas

• Glucosa es el 60% de la [ ] plasmática

• El LCR es un líquido límpido, incoloro, de aspecto similar al agua y prácticamente no tiene células (hasta 8 linfocitos/mm3)

Composición del LCR

LCR

• Estudios sugieren que la producción de LCR se mantiene estable en el rango de presiones de perfusión de 50-60mmHg.

• Las células del plexo coroideo se encuentran inervadas por el sistema nervioso autónomo:

— La actividad simpática actúa como inhibitoria

— La señal parasimpática estimula la producción

• Es reemplazado en su totalidad 3 veces al día, es decir cada 8 horas

• En situaciones normales solo 25 mL de líquido se encuentran en el sistema ventricular

Circulación del LCR

Funciones del LCR

• El LCR tiene varias funciones:

— Amortiguadora: el cerebro y el LCR tienen prácticamente la misma densidad, de ahí que el cerebro flota en el LCR. Pasa de pesar 1500g a 50g.

— Protección física ante impactos directos o indirectos.

— Impide cambios en la dinámica cerebral cuando se alteran la postura corporal, la respiración o cuando la tensión arterial fluctúa.

— Transporta diferentes sustancias como los neurotransmisores, hormonas, etc.

— Participa activamente en el equilibrio iónico del SNC.

— Excretora: el cerebro carece de sistema linfático, de manera que el LCR contribuye a eliminar desechos.

Acuaporinas (AQP)

• El cerebro está compuesto en un 70% por agua.. El cerebro tiene 4 tipos de acuaporinas

AQP 1:

Localizadas en la membrana apical

de las células epiteliales del plexo

coroideo. Participan en la formación

del LCR.

AQP 4:

Se encuentran en los astrocitos y

células ependimarias. Participa en la

formación de LCR, control

homeostático del agua en el LEC,

amortiguación del K+ extracelular, etc.

AQP 9:

Trabajos experimentales la ubican en

los pies chupadores de los astrocitos,

en íntimo contacto con los capilares

principalmente de la región

periventricular.

AQP 3-5-8:

Expresadas en cultivos neuronales,

astrocitos, Oligodendrocitos

respectivamente.

COMPARTIMENTOSINTRACRANEALES

CONTINENTEPARENQUIMA

CEREBRALTEJIDO

VASCULARLCR

80% 10% 10%

VALORES DE REFERENCIA

• ADULTOS: 5 – 10 mmHg.

hasta 15 mmHg.

• NIÑOS: 3 – 7 mmHg.

• NEONATOS: 1.5 – 6 mmHg.

Presión Intracraneal

Mecanismos Compensatorios

• Cuando se agrega una masa al espacio intracraneal, tenemos:

— Desplazamiento de LCR desde los ventrículos, surcos y cisternas perimesencefálicas al espacio subaracnoideo espinal distensible

— El desplazamiento de sangre intravascular o la reducción del volumen sanguíneo cerebral, previo a la reducción del FSC

— El desplazamiento del tejido cerebral, también conocido como herniación cerebral.

Ley de Monro-Kellie

Curva Presión-Volumen de Langfitt

P

R

E

S

I

Ó

N

VOLUMEN

Punto de

descompensación

(aprox. 18-22mmHg)

El factor descompensante:El Volumen Arterial

GRACIASjesus_yaringano@usmp.pe