Arturo Barbero

METASTASICOMETASTASICO

IntroducciónIntroducción EEUU:

Incidencia: 3er lugar en ambos sexosMortalidad: 3ra causa de muerte x Ca.

Entre el 50 y 70% casos de Ca. colon se diagnostican con metástasis (locoregional o a distancia)

Avance en el desarrollo de nuevos agentes QT: mayor numero de combinaciones de agentes nuevos desafíos para el medico oncólogo

BOND

1º 1º LíneaLínea

““ViejasViejas”: 5-Fu, Lv y Capecitabina”: 5-Fu, Lv y Capecitabina

Las tasas de Rta con 5-fu no excedían el 11% con una sobrevida global de 10 meses

El agregado de Lv duplicó las tasas de Rta

Capecitabine se mostró “equivalente”… a 5-Fu/Lv en primera línea de CCRM

Esquemas con 5-Fu /LvSin BOMBASin BOMBA Mayo Clinic Regimen

5fu: 425 mg/m2

Lv: 20 mg/m2

Roswell Park RegimenLv: 500 mg/m2 en 2 hs5fu: 500 mg/m2 en 1 hs

Con BOMBACon BOMBA AIO

Lv: 500 mg/m2 en 2 hs5fu: 2.600 mg/m2 en 24 hs

De Gramont Regimen LV5FU2Lv: 200 mg/m2 en 2 hs5fu: Bolo 400 mg/m2 600 mg/m2 en 22 hs

1 a 5 c/28 d x 6 ciclos

Semanal x 6 Sem c/8 Sem x 4 ciclos

Semanal x 6 Sem c/8 Sem x 4 ciclos

1 y 2 c/14 d

Oral vs EV

TTPTiempo a la Progresión

OSSobrevida Global

Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 8 (April 15) 2001

Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 8 (April 15) 2001

Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 8 (April 15) 2001

Eventos Adversos

Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 21 (November 1) 2001

TTPTiempo a la Progresión

OSSobrevida Global

Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 21 (November 1) 2001

Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 21 (November 1) 2001

Eventos Adversos

Resumiendo “viejos” Resumiendo “viejos” esquemas…esquemas…

RR

Tasa de Rta

O.S

Sv Global

EA

Eventos Adversos

5-Fu 11% 10.5 m Diarrea, estomatitis, nauseas, alopecia5-Fu + Lv 21% 11.7 m

Capecitabine 25% 12.5 m + Sind. Mano-pie

P:0.004

Tanto 5-Fu/Lv como capecitabine…

Discutir eventos adversos con el paciente

Regimenes combinadosRegimenes combinados Combinaciones con Irinotecan

Combinaciones con oxaliplatino

Combinación Irinotecan con oxaliplatino

Combinación con nuevos agentesBevacizumab (Avastin) Anti VEGF, HumanizadoCetuximab (Erbitux) anti EGFR, Quimérico

Esquemas combinados con IrinotecanSin BOMBASin BOMBA IFL (Saltz Regimen)

Irinotecan: 125 mg/m2 en 90 min 5fu: 500 mg/m2 bolo Lv: 20 mg/m2 bolo

mIFL (Saltz Modificado) Irinotecan: 125 mg/m2 en 90 min 5fu: 500 mg/m2 bolo Lv: 20 mg/m2 bolo

CapIri Irinotecan: 100 mg/m2 d 1 y 8 Capecitabine: 2000 mg/m2/d x 14 d

XELIRI Irinotecan: 250 mg/m2 d 1 Capecitabine: 2000 mg/m2/d x 14 d

Con BOMBACon BOMBA FOLFIRI

Irinotecan: 180 mg/m2

5fu: 400 mg/m2 bolo 2.400 mg/m2 en 46 hs Lv: 200 mg/m2 bolo

1 c/14 d

Semanal x 4 Sem c/6 Sem

c/21 días

Semanal x 2 Sem c/3 Sem

c/21 días

N Engl J Med 343:905, September 28, 2000 Original Article

N Engl J Med 343:905, September 28, 2000 Original Article

Lancet. 2000 Mar 25;355(9209):1041-7

Lancet. 2000 Mar 25;355(9209):1041-7

JCO Oct 20 2007: 4779-4786.

JCO Oct 20 2007: 4779-4786.

Autor

RR

Tasa de Rta

TTP

Tpo a PE

O.S

Sv Global

IFL Vs 5-Fu/Lv Saltz 39 vs 21% 7 vs 4.3 m 14.8 vs 12.6 m

FOLFIRI vs 5-Fu/Lv Douillard 35 vs 22% 6.7 vs 4.4 m 17.4 vs 14.4 m

FOLFIRI vs mIFL vs CapIri

Fuchs 46 vs 42 vs 38%

8.2 vs 6 vs 5.7 m

23.1 vs 17.6 vs 18.9 m

FOLFIRI es mejor en:Tasa de RtaTiempo a la ProgresiónSobrevida Global

Entonces…Entonces…

Esquemas combinados con OxaliplatinoSin BOMBASin BOMBA B-FOL

5fu: 500 mg/m2 bolo 1,8,15 Lv: 20 mg/m2 bolo 1,8,15 Oxali:85 mg/m2 1 y 15

CapOx Oxali: 70 mg/m2 d 1 y 8 Capecitabine: 2000 mg/m2/d x 14 d

XELOX Oxali: 130 mg/m2 d 1 Capecitabine: 2000 mg/m2/d x 14 d

Con BOMBACon BOMBA FUFOX

5fu: 2000 mg/m2 en 24 hs Lv: 500 mg/m2 bolo Oxali: 50 mg/m2

FOLFOX-4 5fu: 500 mg/m2 bolo 600 mg/m2 en 22 hs d 1y2 Lv: 200 mg/m2 bolo d 1y2 Oxali: 85 mg/m2 d 1

FOLFOX-6 5fu: 400 mg/m2 bolo 2.400 a 3.000 mg/m2 en 46 hs Lv: 200 mg/m2 en 2 hs Oxali: 100 mg/m2

d 1 c/14 d

Cada 28 d

c/21 días

c/21 días

Semanal x 4 Sem cada 6 Sem

c/14 d

Journal of Clinical Oncology, Vol 18, 2000

Cronoterapia: administrar Qt de acuerdo a los distintos ritmos biológicos durante las 24 hs diarias a fin de mejorar la tolerabilidad del paciente y eficacia antitumoral

Autor

RR

Tasa de Rta

TTP

Tpo a PE

O.S

Sv Global

FOLFOX4 vs LV5FU2 De Gramont

50 vs 21% 8.2 vs 6m 16.2 vs 14.7 m

Chr FOLFOX vs Chr 5FU

Giacchetti 53 vs 16% 8.7 vs 6.1 m

19.1 vs 19.4 m

FUFOX vs Mayo Grothey 49 vs 22% 7.8 vs 5.3 m

21.4 vs 16.1

FOLFOX es mejor en:Tasa de RtaTiempo a la ProgresiónSobrevida Global

Entonces…Entonces…

Todos P<0.001

Si FOLFOX es mejor en:Tasa de RtaTiempo a la ProgresiónSobrevida Global

Pero…Pero…

… y FOLFIRI es mejor en:Tasa de RtaTiempo a la ProgresiónSobrevida Global

…Por que no Combinarlos???

Esquemas IROXIrino:200 mg/m2 Oxali:85 mg/m2

c/21 días

IROXFOLFIRI vs

The FIRE TrialPhase III trial of irinotecan plus oxaliplatin (IROX) versus irinotecan plus 5Fu/Lv (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer.Schalhorn et al

Resultados

FOLFOXMayor TRR (42 vs 35) p:0.0075Sin diferencias entre IFL e IROXAmbas ramas de Oxali mostraron ventajas en sobrevida estadisticamente significativas

Porque??? “Factores confundidores”

IRINO estaba aprobado por FDA

OXALI solo bajo investigación

Simil ERIBULIN???

Tournigand Study & Colucci et al.

FOLFOX

FOLFOX

FOLFIRI

FOLFIRI

Hasta PE

Resultados

Sin diferencias en TRO

Sin diferencias en TTP

Sin diderencias en OS

Diferencias en EA Grado 3-4

FOLFOX

+ Neutropenia

+Trombocitopenia

+ Neuropatias

FOLFIRI

+ Neutropenia febril

+ Nauseas y Vómitos

+ Diarrea G 1 y 2

+ Alopecia

IGUAL DIARREA GRADO 4 !!!

Agentes Dirigidos

BevacizumabAprobado en 1ra línea CCRM en combinación con quimioterapia basada en 5-Fu

The TREE TrialResults of the TRRE-2 cohort: safety, tolerability and efficacy of bevacizumab added to three oxaliplatin/fluoropirimidine regimens as first-line treatment of metastatic colorectal cancer.Hochster et al

CapOx-B

bFOL-B

vs

FOLFOX-B

vs

Mayor neutropenia

Mayor vomitos y diarrea

TRO 52%

TRO 34%

TRO 45%

Conclusión:Conclusión: los 3 son tolerables y efectivos !!!

Bv + FOLFIRI

TRO 54.4 % 53.3%

PFS 9.9 m 8.3 m

OS 18.7 mPendiente

Agentes Dirigidos Cetuximab

Aprobado en 2ra línea CCRM en combinación con quimioterapia basada en 5-Fu

Aun está siendo evaluado junto a FOLFOX y FOLFIRI

En curso Fases II

Resumen de 1º línea

2º 2º LíneaLínea

BOND

…Frase utilizada para justificar la Frase utilizada para justificar la disparidad de criterio en el cumplimiento disparidad de criterio en el cumplimiento de un mismo objetivo…de un mismo objetivo…

Cada maestrito con su librito!!!Cada maestrito con su librito!!!

““...En la vida, todos tenemos un método ...En la vida, todos tenemos un método para desarrollar nuestras actividades…”para desarrollar nuestras actividades…”