Carbapenémicos

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Estructura químicaLos carbapenémicos, son antibióticos b-lactámicos que difieren de las peni-cilinas por la sustitución de un átomo de carbono por un átomo de sulfuro, así como por la adición de un doble enlace al núcleo pentacíclico de la penicilina. Estos antibióticos derivan de la tiena-micina: el imipenem es un derivado N-formimidoil, el meropenem es dimetil carbamoil-pirolidinil y el ertapenem un b-metil carbapenem. El imipenem como todas las tienamicinas, es rápidamente metabolizado e inactivado en el riñón por la enzima dehidropeptidasa-I; para evitar esta degradación se administra combinado con la cilastatina sódica, un inhibidor competitivo específico y reversible de dicha enzima, con una far-macocinética similar pero sin actividad antimicrobiana. La estructura química del meropenem y el ertapenem son más estables a la acción de las dehidro-peptidasas renales (Figura 1).

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IntroducciónLos carbapenémicos son antibióticos b-lactámicos bicíclicos que poseen un núcleo común llamado carbapenem. Estos antibióticos derivan de la tienamicina que es producida por el hongo Streptomyces cattleya. En nuestro medio se comercializan el imipenem (desarrollado en 1985), me-ropenem y el ertapenem.

Figura 1Estructura química del ertapenem, meropenem e imipenem.

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Mecanismo de AcciónLos derivados de la tienamicina tienen un mecanismo de acción similar al de las penicilinas. Los carbapenémicos se fijan a la mayor parte de las proteínas que ligan penicilinas (PBP). Imipenem tiene mayor afinidad por PBP 1 y 2, me-ropenem a la PBP 2 y 3 de Pseudomona aeruginosa y ertapenem a la PBP 2 de Escherichia coli. Estos antibióticos son altamente estables a la acción de la ma-yor parte de b-lactamasas como las pe-nicilinasas y cefalosporinasas. Además, estos antibióticos tienen una estructura molecular pequeña que les permite in-gresar fácilmente al espacio periplásmi-co de los bacilos Gram negativos, pasan-do a través de las porinas cual si fuesen nutrientes esenciales. Esta capacidad de ingreso, añadida a la alta fijación a las PBP y la estabilidad frente a las be-talactamasas, les confiere su amplio es-pectro antimicrobiano.

Espectro antimicrobianoTodos los carbapenémicos tienen exce-lente actividad contra la mayor parte de las bacterias aerobias y anaerobias Gram positivas y Gram negativas. Su es-pectro cubre a microorganismos Gram negativos resistentes a la mayor parte de otros antibióticos. Su cobertura in-cluye: Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MS), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium spp, Neisseria gonorrhoeae. Neisseria meningitidis, Haemophilus in-fluenzae, Escherichia coli, Klebsiella spp. Enterobacter spp, Proteus mirabilis. Pro-

teus vulgaris, Salmonella spp, Shigella spp, Serratia marcenses, Citrobacter spp, Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter spp, Bacteroides fragilis.

En términos generales, en relación a la cobertura de P.aeruginosa, doripenem > que meropenem > que imipenem > que ertapenem. Doripenem tiene mayor ac-tividad frente a Pseudomona y Acineto-bacter. El meropenem tiene menor acti-vidad que imipenem frente a bacterias Gram positivas.

Mecanismos de resistenciaAlgunas bacterias en especial Pseudo-mona aeruginosa producen carbape-nemasas que inactivan al imipenem, ertapenem y de menor manera a me-ropenem. La bacterias resistentes a los carbapenémicos son: Enterococ-cus faecium, Staphylococcus aureus y Streptococcus epidermidis resis-tentes a Oxacilina. Corynebacterium spp, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia y Aeromonas. Pseudomona aeruginosa es resistente a ertapenem. El uso de carbapems puede inducir la producción de b-lactamasas.

FarmacocinéticaTodos los carbapenémicos no son absor-bidos por vía oral debido a que tienen cargas eléctricas a un pH fisiológico. Su volumen de distribución se lo realiza exclusivamente en el espacio extracelu-lar. Tienen buena distribución en el LCR de meninges inflamadas. El doripenem tiene un alto volumen de distribución que le permite penetrar en muchos tejidos. No presentan metabolismo

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hepático y su eliminación es predomi-nantemente renal. El imipenem se me-taboliza de manera aislada por acción de la dehidropeptidasa-I en el borde en cepillo de las células del túbulo renal proximal. Por lo que se administra en combinación con la cilastatina, un inhi-bidor selectivo de esta enzima, en con-centraciones equivalentes 1:1 para pre-venir la ruptura del anillo b-lactámico del imipenem (Tabla 1).

Efectos Adversos En general los efectos secundarios de los carbapenémicos son escasos. Inclu-yen náusea, vómito, diarrea, exantemas, prurito, elevación transitoria de las ami-notransferasas y la fosfatasa alcalina. La presencia de trastornos convulsivos se ha reportado con el uso de imipenem/cilastatina del 1 al 10% de los pacien-tes, con dosis de 0,5 a 1g IV q6h res-pectivamente. Los pacientes ancianos,

con deterioro de la función renal y an-tecedentes de convulsiones o patología cerebral, tienen mayor riesgo de sufrir procesos convulsivos con la adminis-tración de imipenem/cilastatina.

Usos ClínicosEstos antibióticos son los más potentes disponibles en el mercado. Se reco-miendan especialmente en infecciones graves que pongan en peligro la vida del enfermo. Se debe reservar su uso a pacientes en quienes se sospecha sean portadores de infecciones por gérmenes multiresistentes. Los carbapenémicos se recomiendan en :

Bacteremia: toda infección grave que provoque invasión hematógena por bacterias como en sepsis de foco desconocido, infecciones intrahos-pitalarias por gérmenes multiresis-tentes.

CARBAPENEMICOS

Imipenem/Cilastatina Meropenem Ertapenem Doripenem

Pico Sérico 40mg/L (0,5g) 25-55mg/L(0,5-1g) 150 mg/L (1g) 23mg/L (0,5g)

Vida Media 1 h 1h 3,8-4,4 h 1,6 h

Fijación Pro-teica 10% < 20% 95% 8,1 %

Volumen de Distribución 0,20 L/kg 0,20 L/kg 0,20 L/kg 16,8 L/kg

Metabolismo Biotransforma-ción tisular 20%

Biotransformacióntisular 20%

Biotransforma-ción tisular 10%

Biotransfor-mación tisular Dehidropepti-

dasa

Eliminación Renal 70% Renal 70% Renal 80% Renal 71%

Tabla 1.Características farmacocinéticas de los carbapenémicos.

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Neumonía: se recomiendan en neumo-nías comunitarias severas y en neu-monía nosocomial asociada al uso de ventilador.

Infecciones urinarias complicadas: en pielonefritis o abscesos renales causados por bacterias multiresis-tentes.

Neutropenia febril: como tratamiento empírico previo a los hallazgos mi-crobiológicos.

Infecciones intrabdominales: en in-fecciones polimicrobianas causa-das por gérmenes aerobios y anae-robios.

Osteomielitis: luego de la identifica-ción de gérmenes intrahospitalarios sensibles al carbapenémico.

Meningitis: causada por patógenos resistentes. Tomar precaución con imipenem/cilastatina.

Infecciones de piel y tejidos blandos

graves: causadas por flora polimi-crobiana.

ContraindicacionesSe contraindica su uso en pacientes con alergia a los carbapenémicos.

Interacciones MedicamentosasLos carbapenémicos tiene acción si-nérgica con los aminoglucósidos, glu-copéptidos y rifampicina. No se re-comienda la combinación con otros b-lactámicos ya que estos son induc-tores de b-lactamasas. El probenecid puede aumentar los niveles séricos de los carbapenémicos.

Dosis, preparados y vías de administraciónLos carbapenémicos se administran por vía parenteral a intervalos variados para cada de sus representantes (Tabla 2).

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CARBAPENEMICOS

Imipenem/Cilastatina Meropenem Ertapenem Doripenem

Pico Sérico 40mg/L (0,5g) 25-55mg/L(0,5-1g) 150 mg/L (1g) 23mg/L (0,5g)

Vida Media 1 h 1h 3,8-4,4 h 1,6 h

Fijación Pro-teica 10% < 20% 95% 8,1 %

Volumen de Distribución 0,20 L/kg 0,20 L/kg 0,20 L/kg 16,8 L/kg

Metabolismo Biotransforma-ción tisular 20%

Biotransformacióntisular 20%

Biotransforma-ción tisular 10%

Biotransfor-mación tisular Dehidropepti-

dasa

Eliminación Renal 70% Renal 70% Renal 80% Renal 71%

Tabla 1.Características farmacocinéticas de los carbapenémicos.

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CARBAPENEMICOSAntibiótico Presentación Grupo Dosis Intervalo Vía

Imipenem/ CilastatinaTienam®MSD

Frascos 500mg y 1 g

Adultos 0,5-1g q 6-8 h IV

Niños 40-60 mg/kg/día q 6-8 h IV

Insuficencia RenalFG > 50FG 10-50FG < 10

0,5g1g0,5g

q 8 hq 12 h q 24 h

IV IV IV

Insuficiencia Hepática No realizar modificaciones

MeropenemMeronem®Astra-Zeneca

Frascos de 500mg y 1 g

Adultos 0,5-1g q 6-8h IV

Niños 6-12 años 10-20mg/kg/día q 6-8 h IV

Insuficiencia RenalFG >50FG 10-50FG <10

0,5-1g1g0,5 g

q 8 hq 12hq 24h

IV IV IV

Insuficiencia Hepática No realizar modificaciones

ErtapenemInvanz®MSD

Frascos de 1 g

Adultos 1 g q 24h IV o IMNiños No se recomienda su administraciónInsuficencia RenalFG > 30FG < 30

1 g0,5 g

q 24hq 24

IV o IMIV o IM

Insuficiencia Hepática No realizar modificaciones

DoripenemDoribax®

Jannsen -Cilag

Frascos de

500 mg

Adultos 500 mg q 8h IV

Niños No se recomienda su administración

Insuficencia RenalFG > 30FG < 30

250mg 250mg

q 8hq 12

IV IV

Insuficiencia Hepática No realizar modificaciones

Tabla 2.Dosis, preparados y vías de administración de los carbapenémicos.