¿COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS?

EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

Dr. Iñaki Lekuona

Cardiología-HGU

Osakidetza

SUMARIO

1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol

2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos

3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera

4.-Opciones de tratamiento

5.-El tratamiento combinado: fundamento teórico

6.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer

3

Estructura básica de una lipoproteína

Fosfolípido (fosfatidiletanolamina,fosfatidilcolina, fosfatidilserina,esfingomielina)

Colesterol libre

Éster de colesterol

Triglicérido

Apo

lipop

rote

ína

Meisenberg G, Simmons WH. In: Principles of Medical Biochemistry. St. Louis, MO: Mosby; 1998:399–420

Principal contenido proteico de lipoproteínas

Funciones: Facilitan el transporte lipídicoRegulan el metabolismo de lipoproteínas•lecitin colesterol acyltransferasa (LCAT)•lipoprotein lipasa (LPL)•hepatic triglyceride lipase (HTGL)

APOLIPOPROTEÍNAS

Vectorizan lipoproteínas y su unión a receptores específicos de la superficie celular

CTG

B 100

LIPOPARTÍCULAS

Cada partícula de LDL contiene 1.500 moléculas de ésteres de colesterol en un core lipídico. El core está rodeado por una capa que contiene 500 moléculas de colesterol, 800 moléculas de fosfolípido y una molécula de apolipoproteína B100

LDL-colesterol

Fosfolípido Colesterol

Ésteres de

colesterol Apolipoproteína B100

7

Ateroma

Sangre

HígadoIntestino

METABOLISMO DEL COLESTEROL

Depósitos de colesterol (micelas)

33%Col. de dieta

NPC1L1

Ácidos biliares

Col.libre

Esterolesfecales

Col.

Acetil-CoA

Receptoresde restos

Apo B100

hepática

Apo B48 intestinal

LDLR

67% Col.biliar

Depósitos de colesterol

CMR

CM

VLDL

lDL

LDL

Tejidos periféricos

8

Luz intestinal

Enterocito (yeyuno) Linfa

El colesterol y los triglicéridos absorbidos se empaquetan en quilomicrones y se secretan hacia la linfa

NPC1L1

Colesterol Éster de colesterol

ACAT

2 ácidos grasos

Monoglicérido+

DGATTriglicérido

Quilomicrón

Apo B48

ACAT=acil-Co-A:colesterol-aciltransferasa; DGAT=diacilglicerol-aciltransferasa; MPT=proteína microsomal para la transferencia de triglicéridos.

MTP

ABCG5/8

Colesterol libre

Triglicérido

Lipasa

¿Por qué LDL-c <70 mg/dl ?

LAS ESTATINAS SON LOS FÁRMACOS DE ELECCIÓN

Los objetivos de c-LDL <70 mg/dl pueden necesitar un tratamiento más intensivo

• En los pacientes de alto riesgo que precisen reducciones del c-LDL

<70 mg/dl que las que puede lograr una dosis alta de estatina, las opciones posibles son

Aumentar la dosis de estatina, cambiar a una estatina de mayor potencia

Administrar al mismo tiempo otro hipolipemiante, como ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares o niacina

NIACINA

NIACINA

RESINAS

Fundamento Teórico para la Terapia de Coadministración

050

100150200250300

Síntesiscolesterol

Receptor LDL

C-LDL

Cam

bio

%

(teór

ico)

Inhibición síntesis colesterol

Inhibición absorción colesterol

Inhibición síntesis +Inhibición absorción

Absorciónintestinal colesterol

AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL CON ESTATINAS

Miettinen et al J Lab Clin Med 2003

Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos

Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948

Mea

n %

cha

nge

from

ba

selin

e at

2 w

eeks

PlaceboEzetimiba

C-LDL C-HDLTG*Colesterol Total

–25

–20

–15

–10

–5

0

5

–1.9

–15.1**

1.9

–5.2

2.70.5

–7.9

–20.4**

QUÉ DEBE DEMOSTRAR LA ASOCIACIÓN

• demostración mecanística• hace el efecto que se espera según su mecanismo de

acción ?• sumación o sinergia

– reducir el LDLc– otros efectos: HDLc, TG, ApoLp,

• efecto sobre el riesgo• reduce el riesgo cardiovascular• no incrementa otros riesgos

– hepáticos, musculares– carcinogénesis

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS

• n=618, t=6 semanas– P1 dislipemia – elevado riesgo, no controlados– rosu10 vs simva20+eze10– On...

1. []% LDLc2. % ptes <100mg/dL o <70mg/dL3. []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apoB, PCR4. reacciones adversas

The IN-CROSS Study. Int J Clin Pract 2009;63(4):547–559

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS– Objetivo...desplazamiento de curva de eficacia de

simvastatina al asociarla con ezetimiba

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS

cambios en [] lípidosmg/ dL

-10,3

-16,9

3,0

-5,3

-9,8

0,0

-15,5

-27,7

2,1

-11,0

-17,9

-8,3

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

COL LDLc HDLc TG ApoB PCRus

rosu 10simva 20 + eze 10

p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

p=NS

p=NS

COL LDL-c HDL-c TG Apo B PCRus

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS

Episodio adverso rosu20 simva20+eze10

significación

transaminasas [3n] % 0 0,7 NScreatinkinasa [5n] % 0 0 NSinterrupción tto, causada x farmaco % 1,0 2,2 NS

>1 efecto adverso 11,2 7,1 NS

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS

– n=182(618), t=6 semanas– DM2, P1, dislipemia – elevado riesgo, no

controlados– rosuvastatina10 vs simva20+eze10– On...

1. []% LDLc2. % ptes <100mg/dL o <70mg/dL3. []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apoB, PCR4. reacciones adversas

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA +EZETIMIBA

• IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS

LDLc

HDLc

TG

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• VYTELD– n=1289, t=12 semanas– dislipémicos, P1 o P2, >65 años– atorva10/20 vs simva20+eze10– atorva40 vs simva40+eze10– On...

– eficacia (objetivo mecanístico)– seguridad (ef2)

Foody J. Am J Cardiol 2010;106:1255–1263

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

SEGURIDAD DE LA ASOCIACIÓN

Condición STA EZE Ef 2ºhepatopatíatransaminasas x mismo nivel de seguridad

que STAmialgiamiopatía x mismo nivel de seguridad

que STA

cáncer(ENHANCE-SEAS)

x no se ha demostrado incremento

insuficiencia renal(SHARP)

x x no se ha demostrado incremento

la asociación es segura

Farnier M et al Atherosclerosis 2013;229:415-422

EFECTO DE EZETIMIBA, SIMVASTATINA y LA COMBINACIÓN SOBRE LAS LIPOPARTÍCULAS

ATEROGÉNICAS

ESTATINA vs ESTATINA+EZETIMIBAcomportamiento a largo plazo

ESTATINA+EZETIMIBA

• La asociación es eficaz• reduce las concentraciones de LDL-c

adecuadamente• hay datos que sugieren que en grupos de alto

riesgo reduce la incidencia de enfermedad cardiovascular

• La asociación es segura• los datos de efectos secundarios no son

distintos de sus componentes por separado• no se demuestra mayor incidencia de cáncer

u otra enfermedad intercurrente o cocausal

ENHANCE

Kastelein et al NEJM 2008

SEAS

Rossebo et al NEJM 2008

IMT EAo

SHARP ERC

EZETIMIBA ENSAYOS CLÍNICOS

Baigent et al Lancet 2011

EZETIMIBA UN FÁRMACO CONTROVERTIDO

Green et al Renal Care 2012;38:138-46

IMPROVE-IT

CIFRA DE EVENTOS IMPROVE-IT

PROVE-IT

Cannon CP eta al NEJM 2004LDL 66 VS 52 ?

Ezetimiba efecto protector similar a estatinas en eventos CV

HPS2 THRIVE

Masana L. et al Atherosclerosis 229 (2013) 449e450

Ezetimiba añadido a dosis óptimas de estatinas incrementa de forma sustancial el % de pacientes en objetivos

CONCLUSIONES

Ezetimiba

Reduce lipoproteínas proaterogénicas, reduce la aterosclerosis en modelos animales y el hígado graso

Valor clínico

Uso coadyuvante en HF junto con altas dosis de estatinas

Consigue alcanzar objetivos LDL en prevención secundaria

Reduce eventos CV en pacientes con ERC

Eficacia y seguridad, escasos efectos secundarios

Ensayos controvertidos

IMPROVE-IT?