Post on 01-Jul-2015
ALTO RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Y ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN.
Prof. Dr. Francisco E. GagoTitular GinecologíaUniversidad Nacional de Cuyo
OBEJTIVOS
Identificación de mujeres de alto riesgo.
Como objetivar el riesgo de cáncer de mama.
Cuales deben ser las estrategias de vigilancia y seguimiento.
Cuales son las estrategias de prevención del cáncer de mama.
f.g.
BRCA1 BRCA”
ESPORADICO
FAMILIAR
BRCA2
70-75%
15-20%
5-10%
CANCER DE MAMACANCER DE MAMA
HEREDITARIO
f.g.f.g. King MC et al. Science 2003;302: 643-6
55
CANCER DE MAMA ESPORADICO
70%70%
40
45
40
CANCER DE MAMA HEREDITARIO
5-10%
Herencia autosómica dominante
45
BRCA1BRCA2
55
66
CANCER DE MAMA FAMILIAR
15-20%
5-10%
Riesgo Relativo: 1,8 a 3,8
Silvell S. et al. : Cochrane Database 2007
CANCER DE MAMA FAMILIAR
Existe afectación en una paciente con dos o mas familiares de primer o segundo grado con cáncer de mama.
Se debe probablemente a la interacción de factores medio-ambientales, con factores genéticos (no identificados).
f.g.
CANCER DE MAMA HEREDITARIOFRECUENCIA
• EEUU (1997)
181.600 5% 9.080• ARGENTINA (1994)
18.100 5% 905
f.g.
SERVICIO DE GINECOLOGIA Y MASTOLOGIA HOSPITAL ITALIANO DE MENDOZA
INSTITUTO GINECO-MAMARIO
04 de Junio de 2009.
71%
29%
SIN antecedentes heredo-familiaresCON algún antecedente heredo-familiar
N: 1370 pacientes
400 pacientes
970 pacientes
Mary Claire KING
Science 250:1684, 1990
Mark SKOLNICK
Myriad Genetics
Science 266: 66, 1994
BRCA1 (17q21)
> 1000 mutaciones
BRCA1 (17q21)Gen supresor tumoral
ADN 7,8 kb 24 exones 5.592 nucleótidos
> 1000 mutaciones
BRCA2 (13q12.3)Gen supresor tumoral
ADN 10,4 kb 27 exones 11.385 nucleótidos
Wooster R, et al.
Science 265: 2088, 1994
Nature 378: 789, 1995
f.g.
RIESGO ACUMULATIVO CANCER MAMA
META-ANALISIS DE BRCA 1 Y BRCA 2
Chen S, Parmigiani G. J.Clin. Oncol. 2007; 25:1329-33
A : BRCA -1 CM: 57 % (IC: 47-66). B : BRCA-2 CM: 49% (IC: 40-57)C : BRCA- 1 CO: 40 % (IC: 35-46). D : BRCA-2 CO: 18% (IC: 13-23)
Riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovario hasta los 80 años
81%
7%
BRCA1
Ca mama Ca ovario
< 2%60%
BRCA2
Ca ovarioCa mama
85%
23%
Schwartz GF et al., Breast J 15: 4, 2009
PENETRANCIA
BRCA 2 esófagoestómagomelanoma
meduloblastomatumor de Wilms
BRCA 1 y BRCA 2 próstata páncreas
DESARROLLO DE OTROS TUMORES EN PORTADORES DE MUTACIONES EN BRCA 1 ó BRCA 2
BRCA 1 colon trompa de Falopio
f.g.
BRCA 2 esófagoestómagomelanoma
meduloblastomatumor de Wilms
BRCA 1 y BRCA 2 próstata páncreas
DESARROLLO DE OTROS TUMORES EN PORTADORES DE MUTACIONES EN BRCA 1 ó BRCA 2
BRCA 1 colon trompa de Falopio
f.g.
Fenotipo Asociado a BRCA1 Asociado a BRCA2
Morfología ductal (75%) ductal (75%)medular atípico (10%) medular atípico (<5%)
Carcinoma in situ raro comúnInfiltrado linfocitario presente ausente
Grado alto (75%) mediano (45%)alto (45%)
Receptor estrógenos negativo (75%) positivo (75%)Her-2/neu negativo (95%) negativo (95%)p53 positivo (50%) positivo (40%)Ciclina D1 negativo (90%) positivo (60%)Citoqueratinas basales (CK 5/6, 14 y 17) positivas negativas
CARACTERISTICAS PATOLOGICAS
BRCA1 20 a 40%
BRCA2 10 a 30%
CANCER DE MAMA HEREDITARIO
TP53 < 1%
PTEN < 1%
f.g. y col.
MUTACIONES DE OTROS GENES
P53 (Síndrome de Li Fraumeni): mama, adrenal, leucemias, tumores cerebrales, sarcomas óseos de partes blandas.
PTEN (Síndrome de Cowden): mama, Tumores cerebelosos, Ca. no medular de tiroide, endometrio, macrocefalia.
ATM (Ataxia telangiectasica) : mama, leucemias linfomas.
STK11 (Síndrome de Peutz Jeghers): mama, tracto digestivo ginecológicos y urológicos.
f.g.
FACTORES DE RIESGO MENORES
Edad (> 60 años). Maternidad tardía o
nuliparidad. Menarca precoz. Menopausia tardía. Lactancia. Familiares de 2º y
3er grado después de los 60 años.
Obesidad post-menopáusica.
Sedentarismo. THR. Cigarrillo,
alcohol. Alto nivel socio-
económino. Déficit vitamina
D. Enf.mamarias
benignas proliferativas.
Schwartz GF.et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16
Aumento del riesgo igual o menor a 2
FACTORES DE RIESGO MAYORES
Portadoras de mutaciones de alta penetrancia (BRCA 1-2 y otras).
Familiares de primer grado con cáncer bilateral o antes de los 50 años sin mutaciones demostradas.
Radioterapia del tórax antes de los 30 años. Antecedentes de HA, CLIS y atipia plana. Antecedente personal de cáncer de mama. Densidad mamográfica aumentada.
Aumentan el riesgo dos o mas veces
Schwartz GF. et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16
ALTO RIESGO
Riesgo relativoFactor RR
Edad (30 v 60) 10
CLIS – HDA - HLA 2 - 10
Cáncer de mama u ovario previo
2 - 10
Familiar 1er grado antes 60 años
2 - 3
Mutaciones de alta penetrancia
10 - 20
Irradiación pared costal < 30 años
5 - 20
Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16
ALTO RIESGO
Riesgo absoluto por año
BRCA 1-2 > 30 años 2–3 %
CDIS 1–2 %
CLIS 1 %
Atipia + Historia familiar 1 %
Atipia sola 0,5 %
Carcinoma mamario previo
0,75 %
Edad > 60 años 0,33 %
Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16
MODELOS DE RIESGO
TOTAL POBLACION
MUJERES
RIESGO NORMAL
MUY ALTO RIESGORR > 10
RIESGO MODERAD
ORR < 5
ALTO RIESGO
RR >5 < 10
CLISHDAHLA
2 fam. 1er G sin mutación
- Mutaciones BRCA 1-2- PTEN- P53
- Alta probabilidad mutación
- Irradiación pared costal antes 30 años
Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009 15:4-16
2 o mas factores de
riesgo menores
EVALUACION DEL RIESGO
Modelos matemáticos mas usados- -Gail model
- -Myriad
- BRACAPRO
- -Cancer Gene
- -Penn II
- -Manchester
- -BOADICEA
- -IBIS oTyrer- Cuzick
f.g.
Evaluación del riesgoEvaluación del riesgo
Modelos matemáticos:
• VENTAJAS:
• Establecen en forma rápida y objetiva (dato numérico) el riesgo de cáncer de mama de las mujeres.
• El poder objetivar el riesgo permite educar a las pacientes y establecer un manejo racional en la disminución de éste.
• DESVENTAJAS:
• Calculan el riesgo en base a datos poblacionales, existe una variación individual que no se puede calcular.
• No usan todas las variables que se relacionan con el aumento de riesgo.
Modelos matemáticos:
• VENTAJAS:
• Establecen en forma rápida y objetiva (dato numérico) el riesgo de cáncer de mama de las mujeres.
• El poder objetivar el riesgo permite educar a las pacientes y establecer un manejo racional en la disminución de éste.
• DESVENTAJAS:
• Calculan el riesgo en base a datos poblacionales, existe una variación individual que no se puede calcular.
• No usan todas las variables que se relacionan con el aumento de riesgo.
Objetivando el riesgo Gail :
Gail :
1. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81:1879-86, 1989
• Basado en un programa de screening llamado BCDDP (284.780 mujeres)1, incluye:
• Edad, menarca, edad al primer hijo, familiares de primer grado con cáncer de mama, biopsias de mama previas y raza.
• Basado en un programa de screening llamado BCDDP (284.780 mujeres)1, incluye:
• Edad, menarca, edad al primer hijo, familiares de primer grado con cáncer de mama, biopsias de mama previas y raza.
Modificado por Costantino2 (basado en el
estudio NSABP P-1)2, agrega:• Tipo de histología de biopsia (presencia de atipias)• Agrega orígenes étnicos.
Modificado por Costantino2 (basado en el
estudio NSABP P-1)2, agrega:• Tipo de histología de biopsia (presencia de atipias)• Agrega orígenes étnicos.
2. Costantino JP, Gail MH, Pee D, et al: Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 91:1541-8, 19993 Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90:1371-88, 1998
Gail modificado :
1 Morrow M, Jordan: Managing Breast Cancer Risk. BC Decker Inc., 2003
Variables que influían en mala predicción de riesgo individual1
• Edad <35 años• Historia sugerente de mutaciones genéticas• Historia previa de cáncer de mama• CDIS• Mujeres que no estaban en un programa de screening
LIMITACIONES MODELO DE GAIL
No considera la edad del diagnostico de los familiares con cáncer de mama .
No considera a los familiares de segundo grado con cáncer de mama ni los bilaterales.
No considera el antecedente de cáncer de ovario en la familia.
Sobreestima en 30 % el riesgo de mujeres que no estan en un programa de screening.
No es sensible para menores de 35 años, historia previa de cáncer de mama, CDIS o CLIS.
f.g.
Gail modificado Gail modificado
Sin embargo
• Es un modelo rápido y fácil de usar
• Es el modelo que ha sido usado y que se está usando en los trabajos más grandes de prevención (del grupo norteamericano NSABP (P1 y STAR Trial)
Sin embargo
• Es un modelo rápido y fácil de usar
• Es el modelo que ha sido usado y que se está usando en los trabajos más grandes de prevención (del grupo norteamericano NSABP (P1 y STAR Trial)
f.g.
MODELO DE GAIL
En nuestro país se utilizó en 211 pacientes con cáncer de mama: solo 61 (29 %) tuvieron un valor mayor de 1,7
Debonis D. Rev. Arg Mast. 2000; 19:270-76
Bernardello y col. evaluaron tres grupos de pacientes, en el grupo que hizo un cáncer posterior (531), el 39,3 % del riesgo no llegaba a 1.
Rev. Arg. Mast 1999 18 210-17
SISTEMA DE PUNTAJE DE MANCHESTER
BRCA 1 BRCA 2CMM < 30 6 5
CMM 30-39 4 4
CMM 40-49 3 3
CMM 50-59 2 2
CMM> 59 1 1
CMH < 60 5 (si BRCA 2 testeado)
8
CMH > 59 5 (si BRCA 2 testeado)
5
Ovario < 60 8 5 (si BRCA 1 testeado)
Ovario > 59 5 5 (si BRCA 1 testeado)
Pancreático 0 1
Próstata < 60 0 2
Próstata > 59 0 1James PA et al. J Clin Oncol 2006; 24:707-715
MODELOS ESTADISTICOS
MODELOS MATEMÁTICOS
VENTAJAS: Establece en forma
rápida y objetiva el riesgo de cáncer de mama.
Permite objetivar el riesgo, informar a las pacientes y establecer un manejo racional del mismo.
DESVENTAJAS: Calcula el riesgo en
base a datos poblacionales.
No utilizan todas las variables relacionadas con el riesgo.
f.g.
CANCER DE MAMA HEREDITARIOCRITERIOS CLINICOS
Tres familiares de primer grado con cáncer de mama.
Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno diagnosticado antes de los 40 años.
Dos familiares con cáncer, uno de mama y otro de ovario.
Dos familiares con cáncer de mama, uno de ellos en el hombre.
f.g.
CANCER DE MAMA HEREDITARIOCRITERIOS CLINICOS
Familiar con cáncer de mama bilateral.
Familiar con cáncer de mama antes de los 35 años.
Familiar con cáncer de mama y ovario
Familiar con cáncer de mama antes de los 35 años y triple negativo. f.g.
CONSEJO GENETICO
Es esencial que el médico que indique el test esté correctamente informado.
Saber quienes pueden ser sometidas a este test.
Evaluar si el esfuerzo emocional y económico vale la pena.
Informar cuales son los riesgo de tener una mutación.
De poseerla cuales son los riesgos de enfermar y morir por cáncer.
f.g.
CONSEJO GENETICO
Saber cuales son los posibles resultados y que significan.
Cuales son los beneficios y riesgos de los procedimientos que pueden realizarse para disminuir el riesgo.
Que caminos se tomarían si se decide no efectuarlo.
Se indicará el test, cuando el mismo produzca un cambio en el manejo de la paciente.
f.g.
CANCER DE MAMA HEREDITARIOESTUDIO GENETICO
Importante historia familiar de cáncer de mama a edades tempranas.
Cuando el resultado del estudio es correctamente interpretado.
Cuando el resultado influirá en el manejo clínico de la paciente o de los familiares.
ASCO, Vogel VG: Surg. Clin North Am 2003; 83: 7
RIESGO FAMILIAR
FACTOR DE RIESGO – Historia familiar RIESGO
RELACION DE PRIMER GRADO. Diagnóstico premenopáusico OR 3,0. Enfermedad bilateral OR 5,0. Diagnóstico premenopáusico y enf. Bilateral OR 9,0. Diagnóstico post-menopáusico OR 1,5
RELACION DE SEGUNDO GRADO. Diagnóstico premenopáusico OR 1,2. Diagnóstico post-menopáusico sin riesgo aumentado
MUTACIONES GERMINALES. BRCA 1 / BRCA 2 60%- 80% riesgo durante la vida. TP53 30%- 40% riesgo durante la vida. CHEK2 OR 2,2
Abeloff: Clinical Oncology, 3er ed.2004. Churchill Livingstone.
COMITÉ ALTO RIESGO DE CÁNCER DE MAMA (28 de febrero 2009)
INTEGRANTES: Mastólogos: Dr. Francisco E. GAGO (Presidente)
Dra. Bárbara MENDIONDODr. Javier OROZCODra. Paola SPURI
Médica Genetista: Dra. Ana Lía VARGAS Psico-oncóloga: Lic. Noelia CENTENO Cirujano plástico: Dr. Mariano URQUIZU Investigadores-Biología molecular: Dr. Daniel R. CIOCCA
Dra. Laura M. VARGAS ROIG
Comprobar criterios de indicación
Medidas de prevención Elaboración del árbol familiar
Información sobre objetivos y limitaciones del consejo
genético
FAMILIAS DE ALTO RIESGOFamilias de bajo riesgo
Estimación individual y fliar del riesgo de ca hereditario
SÍNO
1era VISITA
Medidas de prevención
Informe al remitente
FAMILIAS DE ALTO RIESGOFamilias de bajo riesgo
S. Hereditario identificado
SÍ
Seguimiento
Ofrecer estudio genéticoValoración emocional
ESTUDIO GENÉTICO
Acepta estudio genético
SÍ
SÍ
SÍ
NO
NO
2da VISITA
SÍ
Estimación individual del riesgoMedidas de prevención
Seguimiento Cita posterior si se producen
avances científicos asociados a la identificación de una mutación o a la clasificación de una variante de
significado incierto
Comunicación de resultados
ESTUDIO GENÉTICO
Mutación
SÍ
NO
SÍ
Estimación individual del riesgo
Medidas de prevención específicas
Seguimiento en hospitalOfrecer estudio a otros miembros de la familia
3era VISITA
RESULTADOS DEL TEST GENETICO
Positivo. Verdadero negativo. Indeterminado o no
informativo. Variantes de significado
incierto.
f.g.
CARACTERISTICAS NUMERO
Familias estudiadas 31Quiénes consultaron
Con cáncer de mama 14Sanas 17
Individuos afectadoscáncer de mama 76 (en las 31 flias)
bilateral 12<40 años 16<50 años 44hombre 1
Individuos no afectados que consultaronPatologías benignas de mama 13/17 (76.4%)Quistes de ovario 4/17 (23.5%)Con criterios para hacer el test
Myriad 24/31 (77%)
Cáncer de mama familiar en Mendoza
f.g. y col.
ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO
Autoexamen mamario.
Examen médico.
Mamografía y ecografía.
RMN
f.g.
RESONANCIA MAGNETICA
En mujeres de muy alto riesgo.
Parientes de primer grado con BRCA no estudiadas.
Síndrome de Li-Fraumeni y de Cowden
f.g.
Warner E et al. Ann Int. Med 2008; 178:641-49
MAMOGRAFIA Y RESONANCIA MAGNETICA
ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN
Cambios de estilo de vida.
Quimioprevención.
Cirugías de reducción de riesgo.
Ecografía pelviana y Ca 125 c/6 meses desde los 35 años.
NCCN/2008. CA Cancer J. Clin. 2007;57(2):75-89
CONCLUSIONES
El Sindrome de CM/CO es una entidad de gran relevancia por las múltiples implicancias que posee.
La detección y manejo de estas familias tiene como objetivo general la prevención.
Requiere de una adecuada información de los profesionales.
Requiere de la formación de un equipo de profesionales especializados.
f.g.
“Muchas gracias”
ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO
Auto-examen mamario (18 a 21 años)
Examen clínico (25 años) semestral o anual
Cancer Genetics Studies Consortium Burke W et al. JAMA 1997; 277:997-1003
Nivel de evidencia 5
MAMOGRAFIA
Muy alto riesgo: desde los 20-25 años (BRCA 1-2 mutado). Desde los 25 años u 8 años de finalizada la radioterapia.
Alto riesgo: 10 años antes, con un tope de 30 años. Antecedentes personales a cualquier edad.
Ecografía complementaria.