Corticoides en UCI

Dra. Nadia Ordenes Duffau

Becada Intensivo Pediátrico

Universidad de Chile

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (IS) EN

EL PACIENTE CRÍTICO

• Una adecuada función del eje hipotálamo-

hipófisis-suprarrenal es esencial para una mejor

respuesta del paciente en situaciones críticas

• El nivel basal de cortisol aparentemente normal

puede esconder una “insuficiencia suprarrenal

relativa”, que sólo se hará evidente mediante un

test de estimulación con ACTH

González. Crit care Clin. 2006: 22:: 105-118

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATVA

(ISR) EN EL PACIENTE CRÍTICO

• Esta condición se caracteriza por una

inadecuada producción de cortisol para

las demandas metabólicas que caracteriza

al paciente criticamente enfermo.

Respuesta endocrina al estrés

( + ) Eje H-H

Aumento CRH

Aumento ACTH

Aumento cortisol

Disminuyen transportadores

Aumenta afinidad

de receptores

CK

Disminuir

Respuesta

inflamatoria

Aumentar

Glicemia

Mantener

Tono vascular

Respuesta endocrina al estrésObjetivo

FEED BACK

A H-H

Receptor GC

RGC hsp90

*Unión RGC a complejo proteico para

evitar difusión al nucleo

GC

RGC

hsp90

RGC

FNkB

GC

GC

RGC

ALTERA TASA TRANSCRIPCIÓN EN SECUENCIAS ESPECÍFICAS DE BASES

Y/O PRODUCE CAMBIOS EN ESTABILIDAD DEL RNAm

DE PROTEINAS INFLAMATORIAS

RGCRNAm

FNkB

GC

GC

ELEMENTOS DE

RESPUESTA A GC

TRADUCCIÓN

PROTEICA

• CORTISOL ACTÚA EN TODAS LAS FASES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

• ( - ) SÍNTESIS DE LAS 3 PRINCIPALES CK

• MANTIENE EFECTO DE IL6 A NIVEL HEPÁTICO

• CATECOLAMINAS TIENEN UN EFCTO POTENCIADOR DE LA IL6 QUE ES INHIBITORIA DE LAS OTRAS 2

Chrousos. N Engl J Med 1995; 332:1351-1362

( - )

( - )

Respuesta endocrina al estrés CORTISOL

• Inhibe producción CK y otros mediadores de la

inflamación

• Produce resistencia a CK por efectos a nivel de

membranas celulares

• Estimula apoptosis de eosinófilos y ciertos grupos

de células T

• Inhibe expresión moléculas de adhesión

Con exposición prolongada

a citokinas se altera

esta respuesta adaptativa

y comienza a disfuncionar el eje

H-H-Suprarrenal

Alteración

feedback

STRESS

Receptores

celulares

CRT-ACTHEje H-H-S

Barnes. Clin Science. 1998; 94:557-572

Citokinas

Aumento

NFkBUnión GC-ADN

IS en paciente crítico

• La IS fue implicada en la patogenia del shock séptico luego de los reportes de Waterhouse (1911) y Friderichsen (1918)

• Entre los años 1979 y 1982 se observó un aumento significativo de la mortalidad en pacientes con trauma asociado al uso de etomidato*

• Este efecto fue confirmado con estudio randomizado que lo compara con tiopental

*Inhibición de 11-B-hidroxilasa

IS en paciente crítico

• Asociado a shock hemorrágico post trauma,

a TEC y politraumatismo.

• Niveles más altos de cortisol se asocian a

pacientes más graves

– Factor predictivo independiente

• El aumento del cortisol postestimulación

siempre es más bajo en los más graves

Agha. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(10) 4929-36

Dimopoulou Crit Care Med 2004; 32, No. 2

Rothwell Crit Care Med 1995; 23: 78-83

Corticoides en sepsis y shock

séptico

IS en sepsis y shock séptico (SS)

• Durante los cuadros sépticos el nivel de cortisol puede alterarse por otros motivos

– Administración previa de corticoides

– Uso de opiaceos (mec de hipotensión)

– Altas dosis de diazepan y fentanil (disminuyen niveles de ACTH y cortisol)

– Puede haber falla primaria por hemorragia o necrosis

– El metabolismo del cortisol es acelerado por drogas (macrólidos, fenitoína, FBB)

– La sepsis pude exacerbar una condición crónica o latente de autoinmunidad

Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292

Prevalencia

Hasta un 30% de hemorragia o necrosis

suprarrenal postmortem

La frecuencia de IS es dependiente del nivel de

corte usado ( 0 a 99% )

Del 25 al 40% de los pacientes en SS en la

mayoría de los trabajos

Schroeder. Crit Care Med 2001; 29: 310-316

Rothwell. Crit Care Med 1991; 19:589-590

Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292

Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145

Prevalencia

• N = 105

• 50% con nivel alto de cortisol pero

respuesta insuficiente al test de ACTH (<9)

• INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

RELATIVA

Annane. JAMA 2000; 283:1038-1045

Prevalencia

Resistencia periférica a corticoides

Menor actividad del cortisol independiente de

los niveles plasmáticos

• Reducción en la síntesis de enzimas

neoglucogénicas a pesar de altos niveles de

cortisol

• Disminución de la afinidad a receptores

Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145

Resistencia periférica

Mecanismos

Annane. Crit Care 2004; 8:243-252

(+) actividad

11Bhidroxiesteroidedh

Acceso a los tejidos

Nº y afinidad de Receptores GC

Conversión a metabolito

inactivo

Disminución

transportadores

Inmunomodulación

• Estudio doble ciego randomizado cruzado

• N = 40

• Hidrocortisona 100 mg bolo + 240 mg/día

• Disminución dosis NE al recibir hidrocortisona,

• Mejora la FC y el índice cardiaco

• No afecta la respuesta inmune innata (fx fagocitaria)

Inmunomodulación

• Reduccion de CK inflamatorias (IL6-IL8)

asociada a una reducción en activación

endotelial y de neutrófilos

• Disminución de citokinas antiinflamatorias

• Luego de suspender tratamiento se observó

efecto rebote en todos los mediadores

Keh Am J Resp Crit Care 2003;167: 512-520

Efectos cardiovasculares

• La administración de endotoxina en sujetos

sanos es seguida por una disminución en la

respuesta a la NE.

• Al usar HCT simultaneamente o antes

previene la ocurrencia de hipotensión

Barber. J inmunol 1993; 150: 1999-2006

Efectos cardiovasculares

• En varios trabajos la administración de corticoides

en dosis bajas va seguida de un mejor estado

HDN y de disminución de vasoactivos

• En estudio con 299 pacientes

– Hidrocortisona 50 mg c/6 x 7 + fludrocortisona

– Disminución de duración del shock y mayor sobrevida

– Aumento de PAM, IC, FC, RVS (concerniente al tono

vascular)

Annane. JAMA 2002; 288:862-871

Efectos cardiovasculares

Hotchkiss. N Engl J Med. 2003; 348:138-150

Impacto clínico

• 1976 Shumer

– En 172 pacientes con shock séptico

– Mortalidad de 10,4 % v/s 38,4% al usar bolo único de corticoides

• Trabajos posteriores no lograron demostrar lo mismo

– 1995 Cronin: Metaanálisis (n = 9) Ningún beneficio y cierta tendencia a aumentar la mortalidad

Impacto clínico

• 41 pacientes en SS

• Hidrocortisona 100 mg c/ 8 x 5

• Mayor sobrevida a los 28 dias al comparar

con placebo

– 63% v/s 32%

• No hay diferencia entre los que responden o

no al test de ACTH

Bollaert. Crit care Med 1998; 26: 645-650

Impacto clínico

• Mayor riesgo de fallecer con niveles de cortisol

< 15

– En 19 UCIs francesas

– Estudio randomizado doble ciego. N = 299

– Hidrocortisona 50 mg c/6 + fluorocortisona

50 mg/día

– ACTH 250 ug con medición de cortisol a los

30 y 60 min

Annane. JAMA 2002; 288:862-871

Impacto clínico

– Con nivel < 9 ug/dl

(no respondedores)

se observó mejor sobrevida

y más rápido retiro de

drogas vasoactivas (NNT 7) al

tratar con corticoides

Mortalidad al día 28

63% grupo placebo

53% grupo tratado p= 0,02

– Mejoría parámetros

hemodinámicos.

• Aumenta sensibilidad a la

NE?

Impacto clínico

•Metaanálisis

•Se dividieron en 2 grupos según dosis de corticoides

• Disminución significativa de la mortalidad en el grupo de baja dosis con NNT = 9

Annane. BMJ.2004

Todos los estudios

Sin impacto en sobrevida

Estudios con bajas dosis de

corticoides y por tiempo prolongado

Estudios con cursos cortos

de altas dosis de corticoides

Mortalidad general al día 28

Trials con cursos largos de corticoides en bajas dosis

Reducción estadísticamente significativa en mortalidad en UCI

50% v/s 60% p = 0,02

El mismo grupo mostró reducción mortalidad hospitalaria

y mayor % de shock resuelto al día 7

50% v/s 31% p = 0,0001

No hubo diferencias en efectos adversos como

hemorragias, mayor infección o hiperglicemia

entre los tratados y los controles

Impacto clínico

SDRA

• Randomizado,

prospectivo, doble ciego

• N = 299

• Criterio inclusión:

– Shock séptico con y sin

criterios de SDR (RxTx,

PaFi< 200, POAP < 18)

Annane. Crit care Med. 2006; 34 (1)

Impacto clínico

SDRA

• 177 con SDRA– 129 no respondedores al test

de ACTH

– La mitad recibió corticoides

• 120 sin SDRA– 99 no respondedores al test de

ACTH

– La mitad recibió corticoides

Los con buena respuesta a la ACTH también se dividieron para recibir o no corticoides

• Mortalidad a los 28 días

– No se encontró diferencia

en el grupo sin SDRA

independiente de si son

respondedores o no

– En el grupo con SDRA no

hay diferencias en el grupo

con respuesta a ACTH

– En el grupo no respondedor

la mortalidad es 75% en

grupo placebo v/s 53%

grupo tratado

Impacto clínico Neumonia

• Randomizado,doble ciego

• Con evidencia clínica y

radiológica a su ingreso a

UCI

• Excluidos: Asma o EBOC,

uso de corticoides, mal

pronóstico a corto plazo...

• Hidrocortisona bolo de 200

mg + BIC de 10 mg/hora

por 7 días

• Al analizar primeros 46

pacientes suspendieron el

estudio

• Se encontró una diferencia

significativa en el

mejoramiento de la PaFi

al día 8 (p=0,002) y de la

mortalidad hospitalaria

(p=0,009) en el grupo

tratado con corticoides

Impacto clínico Neumonia

• Problema randomización

El grupo randomizado a

HCT tiene mayor PaFi al

ingreso y recibieron en

mayor proporción VMNI

(8 v/s 3)

Confalonieri. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 242-248

Impacto clínico

• Estudio CORTICUS

• 1000 pacientes

• Hidrocortisona

• 50 mg c/6 x 5 dias, c/12 x 3, c/24 x 3

(11 dias en total)

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL

PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL

PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

• Hay reportes que muestran una prevalencia de 25

al 52% de IS en niños de UCI.

• Estudios con pocos casos.

• Existe mucha variabilidad para definir falla SR en

el paciente crítico. No hay cifras precisas.

• No hay claridad en el impacto que puede tener en

la mortalidad

Singhi. Pedistr Crit Care Med. 2002;3 : 200-201

Menon. Pediatr Crit Care Med. 2002;3:112-116

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL

PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

• Estudio cohorte retrospectivo

• Sepsis severa + VM y vasoactivos

• 2001-2002 27 hospitales

• N = 6693

• Mortalidad general de 24%

Markovitz. Pediatr Crit Care Med 2005 6 : 270-274

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL

PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

• 47,9% recibieron corticoides

– Uso iv o im de Hidrocortisona, metilprednisolona o dexametasona

• Los con diagnóstico oncológico recibieron más corticoides que pacientes con otro diagnóstico (76% v/s 47%)

• El uso de corticoides es mayor mientras mayor Nº de casos de sepsis tiene la institución

• Analisis univariado para factores predictores de mortalidad

• Correlación con uso de corticoides, mayor edad, diagnóstico oncológico, volumen de casos

•Al hacer análisis multivariado

permanecen como factores predictivos de

mortalidad

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL

PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

• Los resultados fueron similares al evaluar

sólo a los que recibieron más de 2 días de

corticoides

• Al analizar separadamente al grupo

oncológico, no se encontró diferencia en la

mortalidad entre los que recibieron

corticoides o no

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL

PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

• Para lograr una reducción en la mortalidad según

lo reportado en la literatura (10%), en esta

población pediátrica se requeriría un tamaño

muestral de 4669 niños en cada grupo

• Es una recolección de datos no temporal

• No hay ajuste de datos según gravedad ni

corticoide usado ni la dosis ni la indicación.

• Tampoco hay otros antecedentes clínicos

(postoperados con infección secundaria, uso de

corticoides por enfermedad subyacente, etc)

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL

PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

Crit Care Med 2005 Vol 33 Nº 4

IS en niños con shock séptico

• Enero 2001 a junio 2003

• Criterios según guías publicadas en el año 2002 para soporte hemodinámico en niños y neonatos con shock séptico (American College of Critical Care Medicine ACCM )

– Hipertermia o hipotermia

– Signos hipoperfusión (estado mental, llene capilar, pulsos, diuresis...)

• Excluidos : HIV, antecedentes de IS, tto corticosteroidal, uso de etomidato.

• 57 niños (1-213 meses)

– 60% niñas

– 74% enfermedad crónica

– 39% mortalidad global: 54% en shock resistente a

catecolaminas (20 de 37 niños)

• Primeras 24 hrs, cortisol basal y post 250 ug ACTH

ISR en niños con shock séptico

Clasificación del shock:

Respuesta a fluidos : 60 cc/k en 1 hora

Refractario a fluidos : 60 cc/k de volumen y < 19 ug/k/m Dopa o

Dobuta

Resistente a catecolaminas: Shock que persiste a pesar del uso de

Epi o NE

Grupos Cortisol basal (ug/dl)

Cortisol post ACTH (ug/dl)

1.- IS absoluta < 20 9

2.- IS relativa 20 9

3.- Respuesta adecuada con elevado cortisol(b) 20 > 9

4.-Respuesta adecuada con cortisol (b) bajo

< 20 > 9

Los pacientes fueron agrupados en 4 categorías

RESULTADOS

• IS 44% (respuesta < 9 ucg post test)

– IS absoluta 18% IS relativa 26%

• No hubo diferencias entre los grupos en relación a otros parámetros bioquimicos, dias de VM, estadía UCI.

• Diferencias significativas entre los grupos se encontró con la presencia de falla multisistémica (> score > IS)

• Test Χ² muestra significativa asociación entre

requerimientos de inótropos/vasopresores e IS

Los niños con SS que respondió a volumen tuvieron un

cortisol > a 9 post ACTH

• Test Χ² muestra una tendencia no significativa entre IS y mortalidad. Este resultado se mantiene

al comparar grupo 1y 2 con grupo 3 y 4

El análisis de regresión logística muestra que la no respuesta

a ACTH y la presencia de FOM en forma independiente

predicen el shock resistente a catecolaminas

Las variables asociadas con la posiblidad de muerte son la presencia de enfermedad crónica, FOM y

shock resistente a catecolaminas

CONCLUSIÓN

IS es hallazgo frecuente en UCI pediátrica y puede

estar contribuyendo al desarrollo de shock

refractario, pero su real impacto en la mortalidad

y/o en el tratamiento aún es tema de futuras

investigaciones

Preguntas para responder

• Cuál es el nivel adecuado de cortisol en el paciente

crítico?

• Cuál es la dosis ideal para estimular con ACTH?

• Cuál es la dosis ideal de corticoides en los

distintos cuadros clínicos y a nivel individual?

• Cuál es la importancia de los otros efectos de los

corticoides?

– Disminución producción de óxido nítrico

– Inhibición producción de NFkB

– Participación en respuesta inflamatoria sistémica

Preguntas para responder

• El pick cortisol obtenido luego de ACTH 250 ug

se correlaciona bien con el test de hipoglicemia

inducido con insulina

• Dosis menores tienen respuesta similar e incluso

pueden hacer evidente un grado leve de IS no

detectada con dosis standar

Pick cortisol con dosis bajas y

estándar de ACTH v/s

test toletancia a la insulina

Abdu. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 838-43

Cortisol dosis pequeñas v/s dosis standar

Dosis estándar ACTH v/s TTI

N = 64 pacientes

endocrinológicos

3 no responden a ninguno de los 2 test 8 pacientes que no responden al test con menor dosis y si al de mayor dosis. 3 fueron tratados con buena respuesta clínica

La dosis menor no está comparada con el TTI

Agwu. ArchDis Child 1999; 80: 330-333

Dosis estándar v/s dosis baja ACTH

PICK CORTISOL INCREMENTO DE CORTISOL

DESDE NIVEL BASAL

A quiénes tratar con corticoides?

• ACCM/PALS

• Recomienda ya que no hay evidencia suficiente en términos de sobrevida, estudiar a todos y tratar a los que presenten:

• ISR absoluta (cortisol basal < 5 con pick post ACTH < 18)

• ISR relativa (cortisol basal > 18 con incremento < 9) o

• Cortisol basal < de 18 estando con requerimientos de EPI o NE.

• Los que tengan cortisol > a 18 no se tratan

Cuánta dosis de corticoides?

• Desconocida.

• Pareciera ser alta como en otros cuadros clínicos (asma, laringitis, shock espinal)

– Por resistencia al cortisol en el shock séptico?

– Por depresión de globulinas? (unión y transporte de

cortisol)

– Por depresión de receptores de glucocorticoides?

– Por aumento de factores antiglucocorticoides?

Recomendación : 2 mg/k/día (50 mg)

CORTICOIDES Y TRAUMATISMO

RAQUIMEDULAR

Corticoides y traumatismo

raquimedular

• La injuria mecánica estimularía una serie de

eventos secundarios que incluyen inflamación e

isquemia, con daño celular secundario mediado

por calcio.

• Estudios en animales mostraron un posible rol

neuroprotector de la metilprednisolona al inhibir

peroxidación lipídica y flujo de calcio

Corticoides y traumatismo

raquimedular

• 1984

• NASCIS I (National Acute Spinal Cord injury Study)

• Prospectivo, randomizado, doble ciego

• 9 hospitales N = 330

• Grupos

– 100 mg metilprednisolona (MPS) + 25 mg c/6 h por 10 dias

– 1000 mg MPS + 250 c/6 por 10 dias

No mostró beneficios.

Mayor % de infecciones secundarias 9,3 v/s 2,6%

Corticoides y traumatismo

raquimedular• 1990-92

• NASCIS II 10 hospitales N = 487– 3 grupos

– MPS 30 mg/k bolo + 5,4 mg/k/h // Naloxona-placebo

• No hay diferencias en resultado global pero hubo una ganancia en el score sensitivo y motor al analizar primeras 8 horas y es mayor en pacientes con menos lesión

• 3 estudios de similar diseño fueron realizados a continuación de éste: uno se descarta por fallas en la randomización y los otros 2 no encontraron diferencias entre los tratados y no.

Corticoides y traumatismo

raquimedular

• NASCIS III

• Terapia por 24 o 48 hrs

• No hay beneficios al extender el tto más allá de 24

horas

Corticoides y traumatismo

raquimedular

• Seguimiento no es completo

– Se pierden más los mayormente

secuelados?

• No hay claridad en el parámetro usado para

evaluar mejoría neurológica

• Se refiere a grupos musculares que no

necesariamente impactan el resultado clínico

Corticoides y traumatismo

raquimedular

• El grupo tratado muestra mayor incidencia de

sepsis y neumonioa (NASCIS I y II tendencia,

NASCIS III significativo)

• Varios trabajos han intentado reproducir los

resultados, la mayoría sin éxito.

• Al estudiar los factores asociados al pronóstico

neurológico el uso de MPS no marca diferencia

Corticoides y traumatismo

raquimedular

• Recomendación

• Tratamiento opcional con un nivel de evidencia

II-III, que debe ser evaluado según cada

institución.

Hurlbert. Spine 2001;26:39-46

Hugenholtz. CMAJ 2003;168: 1145-46

ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y

REINTUBACIÓN

ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y

REINTUBACIÓN

• Hasta un 37% estridor postextubación

• 22% reintubación

• Factores de riesgo

– Menor edad

– Intubación prolongada

– Intubación traumática

– Ausencia de filtración desde TET al momento de

extubar

Kemper. Crot care Med..1991; 19: 352-5

Meade.CHEST. 2001;120: 464-58

7 de 32 pacientes que no recibieron

corticoides requirieron reintubación

v/s 0 de 31 que sí recibieron corticoides.

4 de 77 sin corticoides;

9 de 76 con corticoides

Tellez. Jpediatr.1991; 118: 289-294

Anene. Crit care Med. 1996;24: 1666-1669

Al agrupar los trabajos se ve que significativamente

disminuye el estridor postextubación

Meade.CHEST. 2001;120: 464-58

6 estudios controlados

3 neonatales

ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y

REINTUBACIÓN

• Reducción de reintubación en grupos tratados

profilácticamente con dexametasona

ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y

REINTUBACIÓN

• Reducción del estridor postextubación en

pacientes tratados con dexametasona

ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y

REINTUBACIÓN

• N = 60

– 23 tratados con dexametasona

– 37 no tratados

• Estudio retrospectivo

ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y

REINTUBACIÓN

• Grupo control

– 9 estridor

postextubación

(6 reintubados)

• Grupo tratado

– No hubo estridor

significativo

ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y

REINTUBACIÓN

• N =128

• Criterios de weaning

• Randomizados en 3 grupos

– 4 dosis de metilprednisolona (40 mg)

– 1 dosis de metilprednisolona y 3 de solución salina

– 4 dosis de solución salina

• Extubación se realizó una hora posterior a la

última dosis recibida

Cheng. Crit care Med 2006; 34 (5)

ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y

REINTUBACIÓN

• Estridor

postextubación

– 7,1% (4 dosis)

– 11,6 % (1 dosis)

– 30,2% (placebo)

• La diferencia entre los

2 grupos tratados no es

significativa

• Tratamiento con dosis

única o múltiple de

corticoides disminuye la

ocurrencia de estridor

postextubación

En resumen...

Queda mucho por investigar pero pareciera que los corticoides quieren quedarse con nosotros

.... O nosotros con ellos

F i n