Dr. Rafael R. Valdez Vázquez

Infectólogo

Subdirector de Epidemiología e Infectología HGMGG

Miembro del Grupo Nacional Asesor en Fármaco-resistencia en Tuberculosis

CENAPRECE Secretaría de Salud

Mayo 2015

Detección y Manejo de la Tuberculosis

Latente en Pacientes con VIHSIDA

Diagnóstico y Tratamiento TB Latente

(TTBL) en pacientes con VIHSIDA

Asociación entre dos infecciones

Tuberculosis como Carga de Enfermedad en

personas que viven con VIHSIDA

Diagnóstico de Tuberculosis Latente

PPD, IGRAs

Tratamiento de Tuberculosis Latente

Recomendaciones basadas en diferentes niveles

de evidencia

Conclusiones

“Compañeros en la tragedia humana…”

JG Bartlett, JID 2007

La tuberculosis, una de las enfermedades humanas más antiguas; el VIH, una de las más nuevas…

Juntos amenazan el control de ambas infecciones.

Tuberculosis y VIHSIDA

EL ORIGEN DE M. Tuberculosis

Entendiendo la Pandemia más Antigua en la

Historia de La Humanidad

Evidencia de M. Tuberculosis en el Pleistoceno1.8 Millones de años AP

Demostración de M. Tuberculosis en Homo erectus de Borneo antes de su contacto con el hombre europeo

Hallazgos de Mtb en restos del neolítico 9000 años AP

Tuberculosis existe en América desde la época pre-colombina

Tuberculosis se propagó en el antiguo Egipto y Roma

Nefertiti 1360 AC

THE LANCET Infectious Diseases Vol 4 Sept 2004

Tuberculosis y VIH/ SIDA

Tuberculosis

1882: Decubrimiento del agente causal por Robert Koch 1943: Primer anti-TB (STM) 1998: secuenciación el genoma de M. tuberculosis Ha sido una enfermedad curable por 40 años

30% de la población mundial está infectada

Cada segundo, una nueva infección

1.7 millones de muertes/ año

Mayor número de muertes por un solo agente en la Historia de la Humanidad

VIH/ SIDA

Logros científicos impresionantes en poco tiempo (26

años)

1987: primer ARV (AZT)

1996: TARAA

>40 millones de personas infectadas

4.3 millones de nuevas infecciones

2.9 millones de muertes en el 2010

Tuberculosis y VIH/ SIDA

• OMS estima 9 millones casos nuevos

TBTF: 56% Asia y 29% África: India

con 24% y China 11%.

• Mediterráneo 8%, Europa con 4% y

América con 3%.

• 3.3 millones fueron mujeres

• 550,000 niños

• 1.1 millón (13%) son VIH, 75% en la

región de África.

• 480,000 (3.5%) casos nuevos de

MDR-TB.

Tuberculosis en el Mundo, 2013

Fuente: Global Tuberculosis Control/WHO Report 2014

v

Tuberculosis en América, 2013

218,875 casos TBTF notificados

90% en 11 países: BRA., PER., MEX.,

HAI., COL., USA., ARG., BOL., VEN.,

ECU., y Guat.,

129,469 (55.9%) bacilíferos

159,784 (69%) con estatus conocido

de VIH positivos

3,800 multirresistentes

Fuente: Global Tuberculosis Control/ WHO Report 2014

Total:

218,875

90%Brasil

Perú

México

Haití

Colombia

71%v

Casos nuevos de Tuberculosis con Enfermedades Asociadas, México, 2014*

Fuente: Plataforma Única de Información/SUIVE/DGE/SS. *2014 preliminar.

Tuberculosis Todas Formas

Vínculo biológico entre ambas

Epidemiología: ambas concentradas áreas de

pobreza

Limitaciones para el diagnóstico, control y

tratamiento de las infecciones

Representan una falla en las medidas de

salud pública

Tuberculosis y VIH/ SIDAInteracción entre ambas infecciones

Incrementa carga viral

Exacerba la enfermedad por VIH

Incrementa mortalidad (2 veces)

Goletti D, et al. I Immunol 1996; 157: 1271 -1 278

Tuberculosis y VIH/ SIDAInteracción desafortunada: TB VIH

Mortalidad en pacientes con VIHSIDA en tres centros Hospitalarios en el DF

Estudio retrospectivo, observacional

Revisión de expedientes

Pacientes VIH + fallecidos entre 01 enero 2010 al 30 jun 2013

Muertes prevenibles: fallecimientos hospitalarios que ocurrieron en pacientes con menos de 6 meses de TARAA o sin tratamiento y que tuvieran cifras de linfocitos T CD4+ al diagnóstico o al internamiento inferiores a 350 cel/mm3 y/o enfermedades oportunistas como causa de la hospitalización

Resultados

Institución de origen, n(%): N (%)

- INCan 38 (29.7)

- Gea 34 (26.6)

- INCMNSZ 56 (43.7)

Género, n(%):

Hombre 113 (88.3)

Edad al diagnóstico de VIH, mediana (rango): 34 (13-70)

Edad al momento de la defunción 38 (15-70)

Grupo de exposición de VIH:

- heterosexual 28 (22.8)

- homosexual/bisexual 57 (46.3)

- transexual 19 (15.5)

- otros 7 (5.7)

- no especificado 12 (9.8)

Resultados

32

1917.9

10.7

6

4.8

3.6

6

0

5

10

15

20

25

30

35

Linfoma Nohodgkin

Sarcoma deKaposi

Tuberculosis Pneumocystosis Criptococosis Histoplasmosis MAC diseminado Otras infeccionesoportunistas

%

Las condicionantes de crecimiento de Mtb

Favorecen la replicación del VIH?

La replicación del VIH se incrementa en los sitios celulares infectados por Mtb

Niveles elevados de p24 y carga viral en células LBA de pulmones con TB Vs sin TB

Mayor replicación de VIH en macrófagos y CD4 estimulados co-infectados Mtb/VIH que en macrófagos solo infectados con VIH

Macrófago activadoE=Cel epitelioide

L=Cel. Langerhans

Monocito

Activación y agregación de M

Lisis de MTB, necrosis, no proliferación de MTB extracelular

Infección latente Escasas poblaciones de

MTB en status quiescente

Regulación de la TBL por el

sistema inmune

Clin Microbiol Rev.2002;15:294-309

Defecto inmune

CD4/CD8, M, defectos en R

citocinas

Diseminación

hematógena

Reactivación con daño

tisular ej. Cavitación

Transmisión de la

enfermedad

Monocitos

Clin Microbiol Rev.2002;15:294-309

Regulación de la TBL por el

sistema inmune

Proliferación de MTB y diseminación

Linfática local y broncógena

Necrosis y cavitación

C

C

Tuberculosis.2003;83:98-106

Ausencia de activación de M por

las células T (ej. VIH/SIDA)

Diseminación hematógenaTuberculosis.2003;83:98-106

Promueve la reactivación y progresión a TB activa Latente (factor de riesgo mas importante)

Adquisición reciente

Incrementa las tasas de recurrencia Carga bacteriana inestimable

Reinfección exógena

El incremento de los casos de TB en población VIH/SIDA favorece la transmisión a la población general

Mecanismos por los cuales el VIH potencia la epidemia de TB

Riesgo de desarrollar TB activa

VIH/SIDA 170 veces mas

Silicosis 30 veces mas

Diabetes Mellitus 10-20 veces mas

Otras inmudeficiencias 4-16 veces mas

Disminución de la Carga de TB en Personas

que viven con VIH/SIDA

Búsquedaintensiva de

casos

Control de Infección

TX TB Latente con Isoniazida

Abordaje habitual para la prevención de

Tuberculosis en pacientes con VIHSIDA

Objetivos del tratamiento de la Tuberculosis

Latente TTBL

•Prevenir reactivacion de Infección

latente

•Prevenir la progresión rápida de un

infección de adquisición reciente

2011

WHO 2011

Adultos y Adolescentes con VIH/SIDA deben ser estudiados

para TB con un algoritmo clínico

• Que incluya síntomas como tos, diaforesis, pérdida de peso.

Si se ha descartado TB se les debe ofrecer TTBL

Recomendación de alto nivel de evidencia

•PPD no es un requerimiento para iniciar TTBL

Recomendación de alto nivel de evidencia

•Personas con VIH/SIDA y tienen un PPD + se benefician mas

de TTBL

WHO 2011

Adolescentes y adultos con VIH en quienes se desconoce suestaus de PPD y es improbable que tenga Tb activa deberíanrecibir al menos 6 meses de TTBL, independientemente del gradode inmunosupresión. (Recomendación Sólida basada en alto nivelde evidencia).

Adolescentes y adultos con VIH en quienes se desconoce suestaus de PPD y es improbable que tenga Tb activa deberíanrecibir al menos 36 meses de TTBL, independientemente del grado de inmunosupresión en regiones con alta prevalencia y alto riesgo de Re-infección (Recomendación codicionada basada en mediano nivel de evidencia)

La presencia de Tos de cualquier Duración

Fiebre de cualquier Duración

o Sudores Nocturnos en 3 de las últimas 4

Semanas

93% Sensible y 36% Específico para

Tuberculosis.

Manifestaciones clínicas TB en

pacientes con VIH

Con CD4 >200-300 Síntomas similares al resto de

la población

Con CD4 < 200 Cuadro clínico más inespecífico

Síntomas generales (fiebre, astenia, perdida de peso)

Linfadenopatía

Hepato-Espelenomegalia

Afectación pulmonar “atípica”

Diseminación rápida

60% formas extrapulmonares

Performance of the Best Rule (one of the current cough, fever, night sweats

or weight loss)

Setting

Sen

(%)

Spe

(%)

LR-

(%)

NPV (95% CI)

5% TB prevalence

Community 76 61 0.39 98.0 (97.4 - 98.4)

Clinical 89 38 0.50 97.4 (96.7 - 98.8)

CD4 < 200 94 27 0.45 97.7 (95.8 - 99.5)

CD4> 200 83 34 0.49 97.6 (95.3 - 98.7)

CC: cough in the last 24 hours; F: Fever; H: Haemoptysis; NS: Night sweats; WL: Weight loss

Top 5 Best Performing Rules (1 of m) in all

subjects with abnormal CXR ( n = 2805)

Combination

Rule

Sen

(%)

Spe

(%)

LR-NPV (95% CI)

5% TB prevalence

CC, F, NS, WL, X 93 40 0.17 99.1 (98.4 - 99.5)

CC, F, NS, X 92 50 0.16 99.2 (98.5 - 99.5)

H, F, NS, WL, X 92 43 0.2 99.0 (98.2 - 99.4)

H. F, NS, WL, X 91 44 0.2 99.0 (98.2 - 99.4)

CC, NS, W, LX 91 45 0.2 99.0 (98.2 – 99.4)

CC: cough in the last 24 hours; F: Fever; H: Haemoptysis; NS: Night sweats; WL: Weight loss

Tuberculosis y VIH/ SIDADiagnóstico

Síntomas

Dependen del grado de inmunosupresión

Pulmonar: 70-90%

Extrapulmonar: 40-80%

Bacteriemia por M. tuberculosis: 20-40%

SNC: 5-10%

Wendel K, Sterling TR. AIDS Clin Care 2002;14: 9-18

Aarón L. Clin Microbiol Rev 2004;10(5):388-398

De Jong B.D. Annu Rev Med 2004:55: 283-301

Tuberculosis y VIH/ SIDADiagnóstico

LiLiLinfadenopatía generalizada

Diagnóstico de Tuberculosis

Latente

PPD

Pruebas de Liberación de Interferon

Gamma (IGRA´s)

Combinación de pruebas

Prueba de la Tuberculina

PPD (Derivado proteico purificado)

Es una manifestación de hipersensibilidad frente a proteínas de M. tuberculosis

Puede ser ocasionada por BCG y micobacterias ambientales

El PPD representa una reacción inflamatoria de la dermis, en donde se aplica la tuberculina

Pruebas para detectar ITL

¿Tuberculina (PPD) ? ¿IGRA’s?

Razones para no asumir que un PPD es

por efecto de BCG en adolescentes y

adultos

Las tasas de PPD + (>10mm) por efecto de

BCG no son del 100%

El tamaño promedio del PPD después de 5

años post-BCG es menor a 10mm

La reacción al PPD por efecto de BCG

disminuye con la edad

Targeted Tuberculin Testing and Treatment of

Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL

161 2000

Se comparó la respuesta al PPD en niños vacunados al nacer vs. no

vacunados

A los 4.5 meses de edad, casi la mitad de los niños vacunados

presentaron una reacción de >5 mm vs. 0 mm en los no vacunados

Se confirma que la vacunación reciente con BCG afecta la

reactividad al PPD

PLoS ONE, 2010; 5: e12287

Los IGRAs por el contrario tienen una alta especificidad y no se afectan por la aplicación de la BCG

Utilizan los antígenos micobacterianos culture filtrate product 10 (CFP10) y el early secretory antigen target-6 (ESAT-6). El QFT-GIT incluye un tercer antígenotuberculoso, el TB7.7

Estos antígenos sólo se encuentran en 4 especies de micobacterias: tuberculosis, szulgai, kansasii y marinum

ATS/CDCAMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL

161 2000

¿EN QUE CONSISTEN LOS

ENSAYOS PARA DETECCIÓN

DE LIBERACIÓN DE

INTERFERÓN- (IF-)?

Hasta hace relativamente poco, la única

prueba disponible para detectar la ITL era la

prueba de tuberculina

Actualmente existen tambien los ensayos para

detección de liberación de interferón- (IF-)

Ensayos para liberación de interferón-

(IGRA’s)

Ensayos de interferón- (IFN-)

Las células T de las personas infectadas

liberan IFN- cuando se exponen a los

antígenos micobacterianos

Eur Respir J 2006; 28:1-3

Ensayos para liberación de interferón-

(IGRA’s)

Los genes que codifican para dos sitios

antigénicos, el ESAT6 y el CFP10 no existen

en M. Bovis, BCG y la mayoría de las MNT

Estos antígenos pueden estar presentes en

algunas MNT patógenas:

M. kansasii

M. marinum

M. szulgai

Ensayos para liberación de interferón-

(IGRA’s)

Durante esta última década se han

comercializado dos pruebas para el

diagnóstico de la ITL:

QuantiFERON-Gold TB (Cellestis, Victoria,

Australia)

T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Oxford, United

Kingdom)

Ensayos para liberación de interferón-

(IGRA’s)

QFT utiliza un ensayo de ELISA para medir la

producción de interferón-γ (IF- γ) por las

células T circulantes en sangre total, ante

estímulo antigénico específico

T-SPOT.TB utiliza la técnica de Elispot para

medir el número de células mononucleares de

sangre periférica que producen IF- γ ante

estímulo antigénico específico

Los IGRA’s son más

específicos que la prueba

tuberculínica en poblaciones

inmunizadas con BCG

COSTO

Necesidad de un laboratorio específicamente

equipado

Manejo cuidadoso de la muestra para

mantener la viabilidad de los linfocitos

Desventajas de los IGRA’s

¿CUAL ES SU DESEMPEÑO

EN INFECCIÓN

TUBERCULOSA LATENTE?

Ann Intern Med. 2007;146:340

Ann Intern Med. 2007;146:340

IGRA’S E INFECCIÓN

POR VIH

201 pacientes con VIH y sospecha de TB o riesgo de ITL

El VPN del TB ELISPOT fue de 98.2%

59 estudios (QF-T y T-Spot.TB)

Ninguna de las pruebas puede distinguir (hasta el momento) entre TB activa e ITL

Ninguna prueba tiene una elevada sensibilidad

Los IGRA’s son más específicos que la prueba tuberculínica en poblaciones inmunizadas con BCG

Los resultados entre los IGRAS y el PPD suelen ser discordantes

Ann Intern Med. 2007;146:340

PLoS ONE 2011; 6:e17984

Ann Intern Med. 2007;146:340

Se debe ser cauto en la interpretación de estos

resultados pues no existe un estándar de oro

para ITL

v

Disminución de la Carga de TB en Personas

que viven con VIH/SIDA

Búsquedaintensiva de

casos

Control de Infección

TX TB Latente con Isoniazida

Eficacia del Tratamiento de la TBL,

“Reducción de la incidencia”

PPD Status RR (95% CI)

Positive 0.38 (0.25, 0.57)

Negative 0.89 (0.64, 1.24)

TOTAL 0.68 (0.54, 0.85)

Cochrane Review 2010

- 11,026 VIH +

- Incidencia Promedio : 2.28 casos/100 person-año (PA)

- Entre los pacientes que no recibieron TARAA ni TTBL la

incidencia fue de 4.01/100 PY.

- Pacientes que recibieron TARAA la incidencia fue de

1.90/100 PA

- Aquellos Tratados TTBL la tasa fue 1.27/100 PY

- La inciecnia de los que recibienron TARAA y TTBL la

incidencia fue 0.80/100 PA

TTBL y TARAA tiene efectos aditivos

Brazil (N=9502)1 South Africa (N=2778)2

HRadj (95% CI) HRadj (95% CI)

Naïve 1 1

ART only 0.55 (0.45 - 0.68) 0.36 (0.25 – 0.51)

IPT only 0.36 (0.15 - 0.89) 0.87 (0.55 – 1.36)

ART and IPT 0.23 (0.12- 0.45) 0.11 (0.02 – 0.78)

1Golub, AIDS 2007; 2Golub AIDS 2009

TARAA es la prioridad

RH mejor que RZ en disminuir BK en ratones

2RZ = 6H = 12H = 3RH en VIH +

3RH = 2RZ = 6H en VIH +

3RH = 6H en VIH –

2RZ peor tolerado que 3RH

TTBL con 3 RH. Argumentos BTS

BTS. Thorax 2000.

3RH es igual de efectivo y mejor tolerado y más cómodo que 2RZ

Tolerability among HIV-positive persons of three months of once-

weekly rifapentine + INH (3HP) versus 9 months of daily INH (9H)

for treatment of latent tuberculosis infection: the PREVENT TB Study

(TBTC Study 26/ACTG 5259) T. Sterling1, C. Benson2, N. Shang3,

J. Miro4, B. Grinsztejn5, R. Chaisson6, A. Lucchetti7, J. Sanchez8, N.

Scott3, E. Villarino3, AIDS Clinical Trials Group, Tuberculosis Trials

Consortiu

- 393 pacientes VIH +

207 3HP ; 186 9H

- 89% 3HP completaron Tx VS 65% 9H (P<0.001)

- Eventos adversos graves 4 Vs 11% 3HP VS 9H

Ensayos clínicos controlados has

demostrado la Eficacia de TTBL en

reducir la incidencia

de TB en pacientes que viven con

VIH/SIDA infectados con TB

2011

TB screening and IPT algorithm

Buscar TB en cualquiera de los siguientes

casos** Tos, Fiebre, Pérdida de peso,

Sudoración nocturnaS

Si

Investigar TB u otras enfermedades

No

Evaluar contraindicaciones para TTBL

Personas que viven con VIH

No

TTBL

Evualción para Tb activa regularmente

Si

Diferir

TTBL

Otro Diagnóstico

Tx específico y

considerar TTBL

No TB

Seguimiento y

considerar TTBL

TB

Tratamiento

para TB

Activa

Risk of INH Resistance with IPT

1Balcells ME, Emerg Infect Dis 2006

• 13 studies

• N=18,095 IPT

• N=17,985 ctrl.

• Similar results

HIV+ and HIV-

ESTUDIO Thibela TB 1:

126 mineros desarrollaron TB después de TTBL

89/103 con HIV

Media de CD4 196 cells/mm3

Pruebas de susceptibilidad disponibles en 71 (58 casos

nuevos y 13 retratamientos)

1 -Van Halsema, AIDS, 2010

RESISTENCIA A INH DESPUES DE TTBL

RESISTENCIA A INH DESPUES DE TTBL THIBELA STUDY

Las tasas de resistencia a INH y de MDR no fueron

mayores en los pacientes que recibieron TTBL

Van Halsema, AIDS 2010

Recomendaciones Guías México

Esquemas Recomendados

H 300mg diarios x 9 meses es óptimo

H 6 Meses Aceptable

R 4 meses Aceptable

HR 3 meses Aceptable

ZR No recomendable

Toxicidad Hepática grave

Requiere de monitoreo estrecho

Recordar que es muy eficaz

¿Por qué INH 6 ó 9 meses?

Recomendación surgida de un estudio clínico aleatorizado

para comparar la efectividad de INH a 3, 6 y 12 meses

INH es más efectiva a 12 meses comparado con 6 meses

El sub análisis no mostró diferencia alguna entre 9 y 12

meses

El costo efectividad y adherencia es mejor 6 meses

comparado con 12 meses

Efecto de INH en pacientes con infección

por VIH y TBL

Isoniacida versus placebo evita el desarrollo de tuberculosis

Riesgo de TB en pacientes con VIH

7.5 por 100 personas año (placebo)

2.2 por 100 personas año (INH)

El riesgo de desarrollar tuberculosis en pacientes con VIH y sin

tratamiento con IHN es 2.4 veces mas (RR 3.4 IC 95% 1.1 –

10.6)

Pape, Lancet 1993

Las 4 “Is” para reducir la carga de

enfermedad por TB en pacientes con

VIHSIDA

Intesificar el Dx temprano de TB en pacientes con VIHSIDA

Isoniazida como tratamiento preventivo

Incorporar medidas para evitar la transmisión de Tb en los diferentes escenarios en que se encuentre el paciente con VIHSIDA

Immediato aceso a TARAA

Información al paciente Asegurar que el paciente comprenda los beneficios del

TTBL (reducción de +50% de posibilidad de desarrollar la

enfermedad)

Reforzar dicha información en cada visita

Promover el apego al tratamiento

El paciente debe reconocer los signos de alarma

relacionados a Tb activa

Informar sobre potenciales efectos adversos y dar apoyo

en caso de que ocurranUnit 5: Infection Control and Prevention of

TB

Hipertensión Arterial

Condición asintomática

Muchas complicaciones

graves

Muerte Discapacidad

Tratamiento por años

Tratamiento Costoso

Potenciales efectos

adversos graves

Requiere Monitorización y

seguimiento

No hay debate de que

debe recibir TX

Tuberculosis Latente Condición asintomática

Muchas complicaciones graves

Muerte Discapacidad

Tratamiento x 6-9 meses

Tratamiento muy barato

Potenciales efectos adversos graves

Requiere de Monitoreo y seguimiento

¿PORQUE HAY DEBATE DE DAR TRATAMIENTO PARA TBL?

GRACIAS

rafaelvaldez@yahoo.com

Las tasas de Fracaso y Recaidas son menores en tratamiento

diario mas que tres veces por semana en paciente con

VIH/SIDA

Adjusted Risk Ratios (95% CI)

Initial Phase

schedule

Failure Relapse Death during

treatment

Daily 1 (reference) 1 (reference) 1 (reference)

Thrice weekly 4.0 (1.5 – 10.4) 4.8 (1.8 – 12.8) 1.3 (0.7 – 2.3)

P value 0.02 0.002 0.42

Meta-analysis of 6 RCTs and 21 cohort studies in PLVIH with

microbiologically confirmed TB

Khan et al, Clin Infect Dis 2010

Adjusted for treatment schedule, receipt of ART, age,

proportion with drug resistance

Cambios Futuros ?

Diario mejor que 3 x semana

8 meses con Rifampicina mejor que 6

Clinical Infectious diseases May 2010:

Recomendaciones OMS 2010

Siempre que sea posible, la frecuencia

óptima en las dosis para casos nuevos con

tuberculosis pulmonar es diaria durante

todo el curso del tratamiento

TB patients with known HIV+ status and those in HIV prevalent settings should receive daily TB treatment at least during the intensive phase

For the continuation phase, the optimal dosing frequency is daily for these patients

Strong/High grade of evidence

HIV prevalent settings: countries, administrative units, or facilities where HIV prevalence >1% among adult pregnant women, > 5% among TB patients

HIV WHO 2010 Guidelines

Recomendaciones OMS 2010

Pacientes con VIH y en aquellos escenarios

donde la prevalencia de VIH es alta,

deben recibir tratamiento anti-TB diario al

menos durante la fase intensiva.

Para la Fase de continuación, la frecuencia

óptima es diaria para estos pacientes