Post on 29-Jun-2015
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UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA
Centro Universitario de Ciencias de la Salud
DIABETES MELLITUS TIPO II
Trinidad Ortiz Úrsula Daniela Martínez Marínez Carlos Arturo
Definición de diabetes
La Diabetes Mellitus está constituida por un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, consecuencia de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina.
•La hiperglicemia crónica de la diabetes se asocia a largo plazo a daño, disfunción o insuficiencia de diferentes órganos especialmente de los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.
Tipos de diabetes Existen varios tipos diferentes de DM
debidos a una compleja interacción entre genética, factores ambientales y elecciones respecto al modo de vida.
La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en Hiperglucemia.
Clasificación DM
1) Diabetes Mellitus tipo 12) Diabetes Mellitus tipo 23) Diabetes gestacional4) Diabetes tipo MODY
Diabetes Mellitus tipo 1
Caracterizada por una destrucción de las células beta pancreáticas
Deficiencia absoluta de insulina Tendencia a la cetoacidósis Necesidad de tratamiento con insulina para vivir
(insulinodependientes). Habitualmente se desarrolla antes de los 30 años.
Subgrupos DM tipo 1
Diabetes autoinmune: con marcadores positivos en un 85-95% de los casos, especialmente anticuerpos antiislotes. Esta forma también se asocia a genes HLA específicos.
Diabetes idiopática: Con igual comportamiento metabólico, pero sin asociación con marcadores de autoinmunidad ni de HLA.
Diabetes Mellitus tipo 2
Caracterizada por insulinoresistencia y/o deficiencia (no absoluta) de insulina. Ambos fenómenos deben estar presentes en algún momento para que se eleve la glucemia.
El peso y la DM tipo 2
El exceso de peso sugiere la presencia de resistencia a la insulina mientras que la pérdida de peso sugiere una reducción progresiva en la producción de la hormona.
Aunque este tipo de diabetes se presenta principalmente enel adulto, su frecuencia estáaumentada en niños y adolescentesobesos.
Subdivisión DM tipo 2
Desde el punto de vista fisiopatológico, la DM2 se puede subdividir en:
a) Predominantemente insulinorresistente con deficiencia relativa de insulina.
b) Predominantemente con un defecto secretor de la insulina con o sin resistencia a la insulina.
Características de pacientes con DM 2
En general es un grupo heterogéneo de pacientes, la mayoría obesos y/o con distribución de grasa predominantemente abdominal, con fuerte predisposición genética no bien definida (multigénica).
Con niveles de insulina plasmática normal o elevada, sin tendencia a la acidosis, responden a dieta e hipoglicemiantes orales, aunque muchos con el tiempo requieren de insulina para su control, pero ella no es indispensable para preservar la vida (insulinorequirentes).
Características de pacientes con DM 2
La DM de tipo 2 es precedida por un período de homeostasis anormal de la glucosa clasificado como trastorno de la glucosa en ayunas (GAA) o trastorno de la tolerancia a la glucosa (IGO).
Diabetes gestacional
Se caracteriza por una alteración de la regulación de la glucosa, que aparece en el curso del embarazo.
Se asocia a mayor riesgo en embarazo y parto y de presentar diabetes clínica (60% después de 15 años).
La diabetes gestacional puede desaparecer al término del embarazo o persistir como intolerancia a la glucosa o diabetes clínica.
Diabetes MODY
Del inglés Maturity Onset Diabetes of the Young. En español: diabetes de tipo adulto de comienzo en la juventud.
Es un subtipo de DM que se caracteriza por herencia autosómica dominante, para la cual se han descrito por lo menos siete genes, de presentación variable
en distintos grupos étnicos.
Diabetes MODY
La herencia dominante determina que se encuentre la enfermedad en más de 50% de los individuos afectados en tres generaciones, aunque muchas veces no se les reconoce como portadores de una diabetes monogénica.
Tipos de Diabetes MODY
En relación con el tipo de mutación genética descrita se han considerado 6 tipos de MODY:
1) MODY 1: mutación gen del "factor nuclear hepatocítico 4a"(cromosoma 20).
2) MODY 2: mutación gen de la "glucokinasa" (cromosoma 7).
3) MODY 3: mutación gen del "factor nuclear hepatocítico 1a "(cromosoma 12).
4) MODY 4: mutación gen del "factor promotor insulínico 1" (cromosoma 13).
5) MODY 5: mutación gen del "factor nuclear hepatocítico 1ß"(cromosoma 17).
6) MODY 6: mutación gen del “Beta 2/Neuro D1”, un factor de transcripción (cromosoma 2).
Criterios para el diagnóstico
Síntomas típicos de diabetes (poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso ) de glucemia plasmática casual > 200 mg/dl (VN= 140 - 199 mg/dl)
Glucosa plasmática en ayuno > 126 mg/dl. (VN = 75 - 110 mg/dl)
Glucosa plasmática a las 2 horas durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral (TGO) > 200 mg/dl, utilizando 75 gr de glucosa anhidra disuelta en agua. (VN= 1 hora: menos de 200 mg/dl 2 horas: menos de 140 mg/dl)
La glucemia posprandial Una concentración de glucosa postprandial 2 hr despues superior a 200 mg/dl es un indicador de Diabetes Mellitus.
Hemoglobina glicosilada
5. La hemoglobina glicosilada (o glucosilada) es una heteroproteína de la sangre que resulta de la unión de la Hb con carbohidratos libres unidos a cadenas carbonadas con funciones ácidas en el carbono 3 y 4. Sirve para saber si el control que realiza el paciente sobre la enfermedad ha sido bueno durante los últimos tres o cuatro meses.
Cálculo aproximado entre hemoglobina glucosilada y promedio de glucemias en
ayunas
Media de glucemias Hemoglobina glucosilada
80 mg/dL - 120 mg/dL 5% - 6%
120 mg/dL - 150 mg/dL 6% - 7%
150 mg/dL - 180 mg/dL 7% - 8%
180 mg/dL - 210 mg/dL 8% - 9%
210 mg/dL - 240 mg/dL 9% - 10%
240 mg/dL - 270 mg/dL 10% - 11%
270 mg/dL - 300 mg/dL 11% - 12%
300 mg/dL - 330 mg/dL 12% - 13%
etc. etc.
Tabla para la hemoglobina HbA1c.
Curva de tolerancia a la glucosa
Es un examen que mide la capacidad del cuerpo para metabolizar la glucosa. (Examen de tolerancia a la glucosa oral )
Después de una noche de ayuno, el paciente ingiere una solución que contiene una cantidad conocida de glucosa. Se toma una muestra de sangre antes de que el paciente ingiera la solución de glucosa y de nuevo cada 30 a 60 minutos después hasta por tres horas.
Curva de tolerancia a la glucosa
Valores normales:Para una prueba de tolerancia
a la glucosa oral con 75g, utilizada para detectar DT2, los valores sanguíneos normales (no diabéticos) son:
Ayunas: 60 a 110 mg/dl 1 hora: <200 mg/dl 2 horas: <140 mg/dl. Entre
140 y 200 se considera que existe deterioro en la tolerancia a la glucosa y es un grupo que está en mayor riesgo de desarrollar diabetes. Los niveles por encima de 200 mg/dl indican un diagnóstico de diabetes mellitus.
Estructura de la insulina
La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos constituidos por dos cadenas enlazadas por puentes disulfuro.
Producida y secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas, en forma de precursor inactivo llamado proinsulina.
Biosíntesis de la insulina
El gen para la insulina se localiza en el cromosoma 11p.
Posee dos intrones y tres exones.
Preproinsulina Proinsulina Insulina
Regulación Cuando las concentraciones de glucosa en sangre
aumentan más de dos a tres veces de lo normal, se incrementa diez veces la secreción de insulina en un plazo de tres a cinco minutos.
Luego de quince minutos aproximadamente, la secreción de insulina aumenta aún más, no solamente por la descarga de insulina preformada, sino también nueva hormona sintetizada
GLUT 2 facilita la entrada del carbohidrato a la célula
β creando una concentración intracelular de glucosa similar a la del
intersticio.
Los productos del metabolismo de la glucosa
(ATP, NAD + , NADH) aumentan, cerrando los
canales de K + sensibles al ATP
Como producto de la despolarización se abren
canales de Ca ++ regulados por voltaje. La elevación de Ca ++ intracelular desencadena
la exocitosis granular.
Otros moduladores como el Glucagón y GLP-1 ( péptido
similar al Glucagón ) vía AMPc estimulan la liberación de los
gránulos.
También la Colesistoquinina (CCC) y acetilcolina vía IP3- DAG estimulan la exocitosis.
Libe
raci
ón d
e in
sulin
a
Gránulos de insulina
La glucosa estimula la secreción de insulina
Célula β Pancreática
↑ATP/ADP
Transportador de glucosa
Canal de
K/ATP
Canal de Ca2+ voltaje-dependiente
Glucosa
Ca2+
Liberación de insulina
Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Receptores GLUTSe han descrito 2 tipos de transportadores de
glucosa:
Los vinculados al sodio (intestinales y renales) llamados SGLT
Los que favorecen el paso de glucosa por transporte pasivo por gradientes de concentración (de mayor a menor concentración) llamados GLUT. En este último grupo se incluyen 14 proteínas homólogas de membrana: Las más importantes son GLUT-1, 2, 3, 4, 5 reguladas por diferentes genes.
GLUT-1
Presentes en pequeñas cantidades en todas las células
Principalmente se encuentra en: eritrocito, barrera hematoencefalica y placenta
GLUT-2
Solo actúa cuando hay mucha glucosa
Principalmente se encuentra en: Hígado: aumenta la
concentración de glucosa dentro del hepatocito y se libera al exterior
Páncreas: reguladoras de glucemia
Eritrocitos y túbulo renal: liberan la glucosa de las células o la reabsorben, llevándola de nuevo a la sangre
GLUT-3
Está presente principalmente en las neuronas para facilitar la entrada de glucosa desde el LCR
No requiere de insulina para permitir la entrada de glucosa a la neurona
GLUT-4
Es controlada por insulina. Son proteínas preformadas que, a una señal de insulina, se incorporan a la membrana plasmática y comienzan su función.
Tienen un efecto rápido Se encuentra en :• Adipocitos• Fibras musculares
esqueléticas y cardiacas.
SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA
La unión de insulina a su receptor permite la entrada de glucosa a la
célula
El IR es un heterotetrámero compuesto por dos subunidades α y dos subunidades β unidas por puentes disulfuro.
Las subunidades α se encuentran localizadas en el exterior de la membrana plasmática y contienen sitios de unión a la insulina, mientras que las subunidades β tienen una porción extracelular, una transmembranal y una porción intracelular en donde se localiza el dominio con actividad de cinasa de Tyr
Señalización de la Insulina
La unión de insulina a la porción extracelular del receptor activa la Tirosin-kinasa con la consiguiente fosforilación de residuos específicos de tirosina, lo que permite que varias proteínas IRS (insulin receptor substrate) se unan a sitios receptores intracelulares y se fosforilen.
Las IRS más importantes en la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono parecen ser la IRS-1 e IRS-2. En los seres humanos las mutaciones de la proteína IRS-1 se asocian con resistencia a la insulina.
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA (vía MAP)
Que intervienen en la regulación de la expresión genética de diversas proteínas, entre las cuales se encuentran e l GLUT 1 y el GLUT-4.
La cascada de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas) Esquema
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA via de la PI3K
La cual está involucrada en diversos efectos metabólicos, principalmente en la translocación y exocitosis de los GLUT 4 que llevan a su inserción en la membrana.
Esquemafosfatidil-inositol 3 cinasa
(PI3 cinasa)
Señalización de la insulina
La señal se amplifica en varias etapas a lo largo de esta vía. Puesto que el receptor de insulina activado es a su vez una quinasa, cada receptor activado puede fosforilar muchas moléculas de IRS
En su forma fosforilada, las moléculas de IRS actúan como proteínas adaptadoras: no activan el siguiente complemento de la vía, una quinasa de lípidos (PI3K) si no que se une a la quinasa lipidica y la atraen a la membrana donde puede actuar sobre su sustrato, PIP2 y PIP3
Señalización de la insulina
La PI3K -un mediador central de los efectos de la insulina- presenta 3 isoformas. Las PI3K de clase Ia parecen ser el principal efector de la señalización de insulina y activan a la protein-quinasa B (PKB/Akt) mediante la generación de PIP2 (fosfatidilinositol-3,4-bifosfato) y PIP3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato)
Señalización de la insulina
La activación de PI3K se produce por su unión a sitios fosforilados de proteínas IRS, lo que genera PIP2 y PIP3, que se unan a la quinasa dependiente de fosfoinositol 1 (PDK1). Un sustrato de PDK es la PKB mejor conocida como Akt, una serina/treonina quinasa con 3 isoformas: alfa, beta y gamma o 1, 2, 3
Akt2 es propio de los tejidos sensibles a la insulina (hígado, M. esquelético, adipocitos)
Akt3 se expresa en cerebro y gónadas
Señalización de la insulina
Akt no esta anclada en la membrana y se mueve a través de la célula para fosforilar dianas que incluyen componentes controlan el trafico del receptor de glucosa GLUT4
GLUT4 se une a la membrana celular y media el paso de glucosa al interior de la célula.
Insulin Signaling (Signal Pathways) [www.bajaryoutube.com].flv
Glucagón
Hormona producida en las células α del páncreas.
Función opuesta a la insulina, su efecto es elevar los niveles de glucosa.
Se secreta cuando hay hipoglucemia o ejercicio físico intenso.
Se le conoce como factor hiperglucemiante.
Glucagón Aumenta la glucogenolisis (desdeoblamiento
del glucógeno en glucosa). Favorece la gluconeogénesis (síntesis de
glucosa a partir de precursores no glucídicos). Activa la lipasa (enzima
de los adipocitos), la cual saca ác. grasos del tejido adiposo para obtener energía.
Inhibe el almacenamiento de triglicéridos en el hígado.
RESISTENCIA A LA INSULINA
bases moleculares, definición y mecanismo
Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina puede definirse como un descenso de la respuesta de los tejidos diana a concentraciones normales de insulina circulante, es decir, un estado de sensibilidad disminuido a la insulina
Se origina a partir de defectos metabólicos determinados genéticamente y adquiridos
Resistencia a la insulina
Resistencia a la insulina
EVENTO MEDIADOR
Desfosforilación en sitios de tirosina
PTP1B
Fosforilación en sitios de tirosina
SOCS-3
Degradación JUN Quinasa
Desfosforilación
PTEN
insulina
IRS
PI-3K
PDK Akt
Resistencia a la insulina
Entre las alteraciones mas comunes se encuentran:
La disminución en el número de receptores y de su actividad de
cinasa
Aumento en la fosforilación en
residuos de Ser/Thr de proteínas
clave(receptor y sustrato)
La disminución de la actividad de las cinasas
PI3K y Akt
Defectos en la expresión y función del
transportador GLUT4
Resistencia a la insulina
La degradación mediada por ubiquitinas de los IRS-1 produce resistencia a la insulina
IL-6 sintetizada por los leucocitos promueve el crecimiento de las células productoras de SOCS(supressor of cytokine signaling) que activa el complejo de proteasoma, este puede ser un mecanismo que explica como las citocinas y otros mediadores de la inflamación inducen la aparición de resistencia a la insulina y falla de las células β
Resistencia a la insulina Varios agentes y condiciones metabólicas han sido implicados como inductores de la resistencia a la insulina.
•Efectos directos sobre la actividad de GLUT 4 o alterando la translocación estimulada por insulina de GLUT 4 desde compartimentos intracelulares hacia la membrana plasmática
Ácidos grasos libres y sus metabolitos
•Que actúa sobre la fosforilación de los receptores intracelulares, de tal manera que en vez defosforilarse el residuo tirosina se fosforila un residuo serina
Factor de necrosis tumoral-α (TNF- α) y otras citocinas
Resistencia a la insulina
Se manifiesta principalmente por:
1
•Una disminución en el transporte de glucosa inducido por la insulina en adipocitos y músculo esquelético
2
•Un aumento de la producción de glucosa hepática
3
•Alteraciones en el metabolismo de lípidos en tejido adiposo y hepático
Diabetes y EjercicioEl entrenamiento aeróbico aumenta la concentración de GLUT4 en el musculo esquelético en las personas (ya sean sanas, sedentarias o insulinoresistentes). EL aumento de GLUT4 inducido por el ejercicio no corrige una deficiencia, sino que compensa un defecto de transporte de glucosa.
El ejercicio provoca un incremento de las enzimas responsables de la fosforilacion, almacenamiento y oxidación de la glucosa. Incrementa la capacidad del musculo para transportar y disponer de glucosa, lo cual mejora el defecto de la resistencia a la insulina.
Lentes de contacto que cambian de color
Un ingeniero en bioquímica de la Universidad de Western Ontario, Jin Zhang, desarrolló unos lentes de contacto que cuentan con unas nanopartículas que reaccionan al contacto con las moléculas de glucosa presentes en las lágrimas cambiando de color y avisando si el azúcar en la sangre aumentó o disminuyó.
Embarazo y diabetes
En los primeros tres meses de embarazo se observan episodios de hiperinsulinemia, los estrógenos y la progesterona estimulan la acción de insulina, además de que la insulina a diferencia de la glucosa no puede atravesar la placenta
El aumento de peso, la diminución de actividad física, los ácidos grasos libres, ciertas hormonas hiperglicemieantes como el cortisol son factores causantes de insulinoresistencia y predisposición a la diabetes
Embarazo y diabetes
Al termino del embarazo se observan aumento en concentraciones plasmáticas de varias hormonas diabetogenicas como es lactogeno placentario humano (coriomamotropina) y los estrógenos, e incremento de la resistencia a la insulina
Páncreas artificial
Un páncreas artificial administraría la insulina necesaria minuto a minuto a lo largo del día, para mantener los niveles de azúcar dentro de unos rangos normales, este sistema cambiaría radicalmente la calidad de vida de personas que sufren diabetes del tipo 1, liberando a niños y adultos de controles, cálculos y tratamiento durante todo el día".
http://www.muyinteresante.es/pancreas-artificial-la-solucion-a-la-diabetes
Bioquímica- Jeremy Mark Berg, Lubert Stryer, John L. Tymoczko
Bioquímica médica - John W. Baynes, Marek H. Dominiczak
Fundamentos moleculares en medicina -Fernando Lizcano Losada
Robbins& Cotran Patologia humana -Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Nelson Fausto
Tratado de fisiología medica- guyton y Hall
bibliografía
Bioquímica- Jeremy Mark Berg, Lubert Stryer, John L. Tymoczko
Bioquímica médica - John W. Baynes, Marek H. Dominiczak
Fundamentos moleculares en medicina -Fernando Lizcano Losada
Robbins& Cotran Patologia humana -Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Nelson Fausto
Tratado de fisiología medica- guyton y Hall