Post on 13-Oct-2018
DILI - La Otra PandemiaDr. Martín Garzón OlarteGastroenterología, Hepatología y Trasplante HepáticoProfesor Titular GastroenterologíaUniversidad del Rosario
• Cualquier Lesión al Hígado Por Medicación Prescrita, Medicamento OTC, Terapia Herbal o Suplemento Dietario (HDS)
• Alteración Asintomática Bioquímica Hepática – Falla Hepática Aguda
• Retiro Medicamentos Mercado USA• Registro Voluntario= Subregistro• Incidencia= ??
* Presentación Variable* Ausencia Test Diagnóstico Especifico* Causalidad Difícil Establecer* Subregistro y Ausencia Reporte Sistemático
Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106
Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966
Drug Induced Liver Injury - DILI
• 14 - 19/100.000 Expuestos Medicación• 10% Casos Hepatitis Aguda• Principal Causa Retiro Medicación Mercado• Nuevos Medicamentos= Evaluados < 3000 Personas• DILI < 1/10.000= No Diagnosticado• 10 Casos ALT > 10x Estudio Clínico= 1 Caso Lesión Hepática Severa• DILI Idiosincrático= 11% Falla Hepática Aguda USA• Falla Hepática Aguda=
* 13%= DILI Idiosincrático* 39% = Acetaminofén
Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106
Larson A, Lindor K, Robson K. UpToDate. Jan 2017
DILI - EPIDEMIOLOGIA
DILI - EPIDEMIOLOGIA
PAIS ISLANDIA FRANCIA KOREA REINO UNIDO ESPAÑA SUECIA
Años de estudio 2010 - 2011 1997 - 2000 2005 - 2007 1994 - 1999 2004 - 2009 1995 - 2005
Tipo de estudio Prospectivo Prospectivo Prospectivo Retrospectivo Retrospectivo Retrospectivo
Número casos DILI 96 34 371 128 57 77
Tasa de incidencia de DILI
bruta / 100,000 x año19.1 13.9 12 2.4 3.01 2.3
ESTUDIOS NACIONALES SOBRE LA INCIDENCIA DE LESIONES HEPÁTICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS
Ahmad J, Odin J. Clin Liver Dis 2016: 1-18
DILI - EPIDEMIOLOGIA
País USA ESPAÑA KOREA
Años de estudio 2004 - 2013 1994 - 2004 2005 - 2007
Tipo de estudio Prospectivo Prospectivo Prospectivo
Número casos DILI 899 461 371
Antimicrobianos (% del
total)45.3% 32% __
HDS (% del total) 16.1% __ 73%
REGISTROS DE LESIONES HEPÁTICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS EN
TODO EL MUNDO
Ahmad J, Odin J. Clin Liver Dis 2016: 1-18
DILI - EPIDEMIOLOGIA
Ahmad J, Odin J. Clin Liver Dis 2016: 1-18
Ranking Droga individual N= 899
1 Amoxicilina - Clavulanato 91
2 Isoniacida 48
3 Nitrofurantoina 42
4 Trimetoprim sulfametoxazol 31
5 Minociclyna 28
6 Cefazolina 20
7 Azitromicina 18
8 Ciprofloxacina 16
9 Levofloxacina 13
10 Diclofenac 12
AGENTES INDIVIDUALES QUE CAUSAN LA LESIÓN HEPÁTICA
INDUCIDA POR FÁRMACOS - DILIN (Total N=899)
Número total de pacientes: 242Número total de episodios: 251Número con re exposición: 11Número con 2 episodios: 2
ALEH CHILE 2015
DILI - LATINOAMERICA
115
77
1711 9 7 4 1 1
0
20
40
60
80
100
120
140
Argentina
Uruguay
Chile
México
Venezuela
Paraguay
Ecuador
Brasil
Perú
DILI - LATINOAMERICA
N 242
Edad, años 51 ( 14 - 89)
Sexo femenino (%) 142 (59)
Ictericia (%) 156 (64)
Casos fatales (%) 12 (5)
57%27%
16%
Distribución según el tipo de daño
Hepatocelular Colestásico Mixto
Amoxi-clavulanato 30 Antituberculosos 9
Diclofenac 13 Ibuprofeno 7
Nimesulida 12 Carbamacepina 5
Nitrofurantoina 11 Isoniacida 5
Ciproterona 9 Acido valproico 5
REGISTRO LATINOAMERICANO DE HEPATOTOXICIDAD
Grupos + implicados: antiinfecciosos, musculoesqueléticos, hormonas sexuales
Las hierbas y suplementos dietéticos estuvieron representados con un 9%
ALEH CHILE 2015
ALEH CHILE 2015
DILI - EPIDEMIOLOGIA
USA
(899)
ESPAÑA
(867)
SLATINDILI
(242)
Edad promedio 49 54 51
Sexo femenino (%) 59 49 59
Ictericia (%) 70 68 67
Casos fatales (%) 6,6 4 5
Daño hepatocelular (%) 54 63 57
• Terapias medicas y Alternativas= Terapia Herbal y S. Dietario• Aumento Dramatico USA= Adultos 23% y Niños 7%• Costo 2012 > $ 30 Billones• “Natural” – Reporte Uso < 40%• Interacciones Otros Medicamentos• > 1000 Medicaciones y Terapias Herbales Descritas= DILI• Contaminadas, Adulteradas• DILIN= Aumento 7% a 20% de 2004 a 2013• DILIN= 15% a 20% DILI= HDS
Larson A., Chopra S et al UpTodate 2017
Navarro V., Lucena M Sem Liver Dis 2014; 34: 172-193
DILI - HDS
DILI - HDS
Aloe vera Ma huang (Ephedra sinica) Mistletoe (Viscus album)
Atractylis gummiferaDai-sako-to (Sho-saiko-tp, Tj-19, D-chai-hu-
tang, Xiao-chia-hu-tang)Noni juice (Morinda citrifolia)
Black cohosh Geniposide (Gardenia jasminoides) Pennyroyal (squawmint oil)
Callilepsis laureola (Impila)Germander (Teucrium chamaedrys) and other
Teucrium varieties
Pyrrolizidine alkaloids (Crotalaria,
Heliotropium, Senecio, Symphytium
[Comfrey])
Cascara (Cascara sagrada) Greater Celendine (Chelidonium majus) Saw Palmetto (Serrenoa repens)
Camphor oil Green tea (Camelia sinensis) Senna (Cassia angustifolia and C acutifolia)
Centella asciatica (Gotu kola) Herbalife Skull cap (Scutellaria)
Chaparral (Larrea tridentate)Hydroxycut (first-generation formulation;
production halted 2009)Valerian (Valeriana officinalis)
Jin Bu Huan (Lypocodium serratum) Kava (Piper methysticum) OxyElite Pro
HSD - Hepatotoxicidad
Aloe vera Ma huang (Ephedra sinica) Mistletoe (Viscus album)
Atractylis gummiferaDai-sako-to (Sho-saiko-tp, Tj-19, D-chai-hu-
tang, Xiao-chia-hu-tang)Noni juice (Morinda citrifolia)
Black cohosh Geniposide (Gardenia jasminoides) Pennyroyal (squawmint oil)
Callilepsis laureola (Impila)Germander (Teucrium chamaedrys) and other
Teucrium varieties
Pyrrolizidine alkaloids (Crotalaria,
Heliotropium, Senecio, Symphytium
[Comfrey])
Cascara (Cascara sagrada) Greater Celendine (Chelidonium majus) Saw Palmetto (Serrenoa repens)
Camphor oil Green tea (Camelia sinensis) Senna (Cassia angustifolia and C acutifolia)
Centella asciatica (Gotu kola) Herbalife Skull cap (Scutellaria)
Chaparral (Larrea tridentate)Hydroxycut (first-generation formulation;
production halted 2009)Valerian (Valeriana officinalis)
Jin Bu Huan (Lypocodium serratum) Kava (Piper methysticum) OxyElite Pro
HSD - Hepatotoxicidad
Larson A., Chopra S et al UpTodate 2017Navarro V., Lucena M Sem Liver Dis 2014; 34: 172-193
1- Intrínseco Vs Idiosincrático2- Hepatocelular vs Colestasico vs Mixto3- Inmune vs No Inmune4- Hallazgos Histológicos
DILI-CLASIFICACIÓN
DILI intrínseco
• Dependiente de la dosis – Predecible (Acetaminofén)
• Periodo Latencia Corto - Frecuente
DILI idiosincrática
• Susceptibilidad – Impredecible
• Periodo Latencia largo – Menos FrecuenteLeise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106
HEPATOCELULAR - R = > 5
* Peor Pronostico
MIXTO - R= 2 – 5
COLESTASICO - R= < 2
* Mejor Pronostico
* > Cronicidad
DILI-CLASIFICACIÓN
0,0%
20,0%
40,0%
60,0%
80,0%
100,0%
USA ESPAÑA ISLANDIA KOREA
Hepatocelular Colestásico Mixto
53,8% 57,8% 42% 76,3%
ALT del paciente / Límite superior normal de ALT
ALP del paciente / Límite superior normal de ALPR=
Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966Morales L, et al. Rev Col Gastroenterol 2016;31 (1): 36
INMUNE VS NO INMUNE* HAI – Like Inducida Drogas* Reacción Alergica – Hipersensibilidad* Fiebre, Rash, Eosinofilia, Autoanticuerpos* DRESS – Stevens Johnson* Latencia corta – Re exposición = Recaída* Tratamiento - Corticoides
DILI-CLASIFICACIÓN
• Tiempo para iniciar la lesión hepática
• Corta 3-30 días, Moderada 30-90 días, Larga >90 díasLatencia• Tiempo
• Inicio DILI hasta que las enzimas regresen a su línea de baseResolución• Falla en la resolución
• Mayor a 6 mesesDILI crónica
Terminología
DILI – FACTORES RIESGO
Factores Huesped Factor Ambiental Factor Relacionado Droga
Edad Tabaquismo Dosis diaria
Género Cosumo de alcohol Perfil metabólico
Embarazo Infección e Inflamación Sensibilización Cruzada
MalnutriciónInteracciones medicamentosas
y polifarmacia
Obesidad
Diabetes Mellitus
Comorbilidades incluyendo
enfermedad hepática subyacente
Indicaciones para la terapia
FACTORES PREDISPONENTES A DILI IDIOSINCRÁTICO
Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106Ahmad J, Odin J. Clin Liver Dis 2016: 1-18
Polimorfismos Asociados Lesión Hepática
NAT2, GSTM1, GSTT1, Cyp2E1, HLA
DILI-GENETICA
DILI-FISIOPATOLOGIA
Morales L, et al. Rev Col Gastroenterol 2016;31 (1): 36
DILI-FISIOPATOLOGIA
• AGUDOAsintomático, Malestar General, Astenia, Fiebre, Ictericia, Prurito, Coluria, Acolia, Encefalopatía.
• CRONICOSimilar Otras Enfermedades (HAI, CBP, CEP, NASH) - Progresión Cirrosis
• HIPERSENSIBILIDADFiebre, Rash, Mononucleosis-Like
• LEY HY´S = Hymman Zimmerman: Mortalidad 1:10
ALT o AST mayor 3 veces al límite superiorBilirrubina sérica mayor a 2 veces el límite superiorOtras causas descartadas
Larson A, Lindor K, Robson K. UpToDate. Jan 2017
DILI-CLINICA
• DILI= Diagnóstico Exclusión
* Historia Clínica Detallada
* Pruebas Sanguíneas
* Imágenes
* Biopsia Hepática= NO Obligatoria
• Datos Claves
* Interrogatorio Paciente y Familia
* Insistir Terapias Herbales y Suplementos Dietarios
* Iniciar Patrón Lesión = Calculo R
* Descartar Otras Patologías= Virus A,B,C,E,EB,CMV, Wilson,
HAI, CBP, CEP
* Ultrasonografía, ColangioRNM
Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966
Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106
DILI-DIAGNOSTICO
DILI-DIAGNOSTICO
Prueba de 1ª línea: Hepatitis viral agudaSerologías Hepatitis, VHC y autoinmunes; Estudios de imágenes (ultrasonido abdominal)
Prueba de segunda línea caso por caso:Ceruloplasmina, serologías para virus menos frecuentes (HEV, CMV y EBV), biopsia hepática.
Prueba de 1ª línea: Hepatitis viral agudaSerologías Hepatitis, VHC y autoinmunes; Estudios de imágenes (ultrasonido abdominal)
Prueba de segunda línea caso por caso:Ceruloplasmina, serologías para virus menos frecuentes (HEV, CMV y EBV), biopsia hepática
Estuidio 1ª línea: estudios de imagen (ecografía abdominal)
Prueba de segunda línea caso por caso:Colangiografía (endoscópica o basada en RM), serologías cirrosis biliar primaria, biopsia hepática
Historia completa y revisión de medicamentos, Terapias herbales y suplementos dietarios
Evaluación de los datos, evaluación de la causalidad y diagnóstico:1. Evaluación de los datos:
a. Exhaustividad: Etiologías no DILI razonablemente excluidasb. Revisión bibliográfica mediante el uso de LiverTox y Pubmed.
2. Juicio clínico para el diagnóstico final de DILI3. Consulta de expertos si persiste la duda
Valor R ≤ 2(Colestásico)
Valor R ≥ 5(Hepatocelular)
Valor R 2-5(Mixto)
Calcular valor RValor R = Suero (ALT/ALT ULN) +(Alk P/Alk P ULN)
ENZIMAS HEPATICAS ANORMALES
Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol
2014;109:950-966
DILI-DIAGNOSTICO
DILI - CAUSALIDAD
RUCAM/CIOMS Maria y Victorino Naranjo DILIN
Relación temporal SI SI SI SI
Curso después de la descontinuación SI SI SI SI
Específico lesión hepática SI SI NO SI
Hepatitis vs Colestásica SI NO NO NO
Factores de riesgo SI SI SI SI
Edad del paciente SI NO NO NO
Manifestaciones extrahepáticas NO SI NO NO
Cambio placebo NO NO SI NO
Toxicidad histórica reportada SI SI NO SI
Re exposición SI SI SI SI
Dosis efecto NO NO SI NO
Correlación interobservador NO NO NO SI
Escalas Evaluación Causalidad
Hayashi P Clin Liver Dis 2017; 9 (2): 29
DILI-CAUSALIDAD-RUCAM
Tipo de lesión hepática Valor Valor
Criterios cronológicos Primera exposición Segunda exposición Primera exposición Segunda exposición
5 - 90 días 1 - 15 días 2 5 - 90 días 1 - 90 días 2
<5 o > 90 días > 15 días 1 <5 o > 90 días > 90 días 1
Tiempo de retiro del
medicamento al inicio de
los síntomas
< 15 días ≥ 15 días 1 ≤ 30 días ≤ 30 días 1
Curso de la
enfermedad
3 2
2 1
0 0
-1
1 1
1 1
0 0
-1 -1
-2 -2
-3 -3
0 0
2 2
-2 a 1 -2 a 1
-3 -3
0 0
1 1
2 2
3 3
1 1
-2 -2
0 0
3 3
3 3
-3 -3
0 0
Pruebas de laborartorio
validadas con buenos
valores predictivos No disponible o no interpretable
Respuesta a
readministración del
medicamento
Reacción desconocida
Publicada pero no etiquetada en el
medicamento
Etiquetada en las características del
medicamento
Reacción desconocida
Publicada pero no etiquetada en el
medicamento
Etiquetada en las características del
medicamento
Información de
hepatotoxicidad previa
Negativos Negativos
Al retiro del
medicamento
Factores de riesgo
Terapia concomitante
Exclusión de otras causas
no medicamentosas
Negativa Negativa
PositivosPositivos
No disponible o no interpretable
Compatible Compatible
No disponible o no interpretable No disponible o no interpretable
Concentraciones en plasma conocidas como
tóxicas
Concentraciones en plasma conocidas como
tóxicas
Posible a no investigada Posible a no investigada
Otra causa probable Otra causa probable
Positiva Positiva
Rol probado en el caso Rol probado en el caso
No hay información disponible No hay información disponible
Descartada Descartada
Ninguno o se desconoce Ninguno o se desconoce
Fármaco con contribución sugestiva Fármaco con contribución sugestiva
Hepatotoxina conocida, contribución sugestiva Hepatotoxina conocida, contribución sugestiva
Empeoramiento o mejoría < 50% en 30 días
Edad (≥ 55 años) Edad (≥ 55 años)
Consumo de alcohol Consumo de alcohol o embarazo
Mejoría > 50% en 8 días Mejoría > 50% en 180 días
Mjoría > 50% en 30 días Mejoría < 50% en 180 días
Falta información o no hay mejoría Falta información o no hay mejoría
Hepatocelular Colestásico/Mixto
Puntaje CIOMS/RUCAM para la valoración de DILI. Se interpreta el resultado asi: mayor de 8: definitivo; 6-8:
probable; 3-5: posible; 1-2: poco probable; menor o igual a 0: descartado.
Modificada de Daman G, et al. 2014
CIOMS/RUCAM
Diferencia entre valor máximo de ALT
y límite superior normal
Diferencia entre valor máximo de
ALP y límite superior normal
Tiempo de la ingesta del
medicamento al inicio de
los síntomas
CUANDO BIOPSIAR
• Sospecha Compromiso Inmune – Inmunosupresión
• Persistencia Alteración Pruebas Hepáticas Post – Suspensión
* Hepatocelular= ALT >50% 30-60 Días
* Colestasico= FA > 50% 180 Días
* Necesidad Re exposición – Uso Continuo
* DILI Crónico Vs Enfermedad Hepática Crónica
HALLAZGOS
• Necrosis= Parenquimatosa, Portal, Zonal
• Colestasis= Pura, Hepatitis Colestasica, Colestasis Crónica
• Esteatosis y Esteatohepatitis
• Granulomas
• Obstrucción Drenaje Venoso, Sd. Obstrucción Sinusoidal
Larson A, Lindor K, Robson K. UpToDate. Jan 2017
DILI-BIOPSIA HEPATICA
Caja para Introducir texto Letra color azul, tamaño recomendado 20 puntos.
DILI-DIAGNOSTICO
Drogas asociadasPatrón bioquímico
Hepatocelular
Acetaminofen, aspirina, alopurinol, amiodarona, baclofen,
bupropion, ciprofloxacina, HAART, imatinib, isoniazida, ketoconazol,
lisinopril, losartan, metotrexate, AINES, rifampicina, estatinas,
tetraciclinas, acido valproico.
ColestasisAmoxicilina/clavulin, esteroides anabólicos, clorpromacina,
clopidogrel, eritromicina, estrógenos, irbesartan, ACO
Mixta
Amoxicilina/clavulin, esteroides anabólicos, azatriopina,
carbamacepina, clindamicina, enalapril, eritromicina,
nitrofurantoina, fenitoina, sulfonamida, trazodona, TMP-SMX,
verapamilo
Patrones histológicos
HAI Inducida drogasAtorvastatina, halotano, hidralacina, ipilimumab, metildopa,
minociclina, nitrofurantoina, anti TNF alfa, vemurafenib
Esteatohepatitis Amiodarona, tamoxifen, acido valproico
Esteatosis Metrotexato, NRTIs, tetraciclina, acido valproico
GranulomatosoAlopurinol, amiodarona, carbamacepina, diltiazem, hidralacina,
penicilamina, procainamida, fenitoina, sulfonamida
Fibrosis Metrotexate
Hiperplasia regenerativa nodularAzatriopina, bleomicina, ciclofosfamida, clorambucil, doxorubicina,
interleukina 2, trastuzumab
Alteración bioquímica hepática, patrón histológico y drogas
asociadas
HAART= Terapia antiretroviral altamente activa; NRTI= Inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa; AINES=
Antiinflamatorio no esteroidal, TNF= Factor necrosis tumoral
• Recuperación > 90% Casos• Hepatocelular Peor Pronostico vs Colestasico• Colestasico > Cronicidad Vs Hepatocelular• Ley Hy´S= Lesión Hepatocelular - Ictericia= FHA 1:10• Elevación Brr Hepatocelular= Severidad, Muerte Celular,
Disfunción Hepática• Falla Hepática Aguda
* Sobrevida Libre Trasplante= 23% vs Acetaminofén 63%* Trasplante Hepático= 40% vs 9% Acetaminofén* Sobrevida Global= 58% vs 70% Acetaminofén• UNOS (11 años)= 7% Tx Hx DILI Idiosincrático
Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966
Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106
DILI-PRONOSTICO
• Retiro Agente Agresor
• Terapia Soporte
• Prurito
* Hidroxizina
* Acido Ursodesoxicolico
• Corticoides
* Hipersensibilidad
* DI-AIH= Prednisolona 20-40 mg
• N-Acetil Cisteina
* FHA Acetaminofen
* Idiosincratico= Sobrevida Libre Tx 58%NAC vs 27% no NAC
• Falla Hepática Aguda= Trasplante Hepático
Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966
Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106
DILI-TRATAMIENTO
• DILI= Prevalencia Ascenso
• HDS= Aumento Dramático
• Subregistro
• “Terapias Naturales” = > Consumo
• Sospecha Clínica
• Historia Clínica Completa
• https://livertox.nlm.nih.gov
• Calculo R= Enfoque Inicial
• Diagnóstico Descarte
• Suspensión Medicamento
• Terapia soporte
CONCLUSIONES