DISEÑO EXPERIMENTAL Y

OPTIMIZACIÓN DE SISTEMAS

CON MÚLTIPLES RESPUESTAS

Parte 4: Respuestas múltiples

Héctor GoicoecheaE-mail: hgoico@fbcb.unl.edu.ar

http://www.fbcb.unl.edu.ar/laboratorios/ladaq/

Hasta ahora se estudiaron sistemas que

requerían de un modelo para una respuesta

dada.

¿Que pasa cuando se tiene más de una

respuesta?Variables de salida-

Respuestas

Variables de entrada (Factores) controlables (x)

Variables (Factores) no controlables (z)

Procesoy1

….

ym

x1

….

xk

Múltiples respuestas analizando factores

Se

seleccionan

7 factores

de los 9

estudiados

Múltiples respuestas analizando factores

Se puede considerar que:

• Un factor significativo puede no ser tenido en

cuenta en la optimización.

Por ejemplo un factor 4, categórico (adición de sal):

En la extracción de esta

sustancia estudiada, conviene

trabajar sin sal

Se seleccionan 4 factores de los 9 estudiados

Considerando el tipo de respuesta, su probabilidad y su importancia,

podemos simplificar aún más el sistema.

Por ejemplo, la respuesta 3 es la menos importante

Múltiples respuestas analizando factores

R1

Time

Superficie de respuesta. Modelo

y = b0 + b1 x1+ b2 x2 + b12 x1 x2 + b11 x12 + b22 x2

2

tiempo = b0 + b1 voltaje+ b2 pH + b12 voltaje x pH +

+ b11 voltaje2 + b22 pH2

Múltiples respuestas - Optimización

R1

Time

Superposición de gráficas de contorno

Múltiples respuestas

Una opción es la resolución

gráfica superponiendo

gráficas de contorno y

definiendo entornos óptimos

de trabajo

Superposición de gráficas de contorno

A medida que aumenta la

cantidad de factores o de

respuestas se incrementa la

complejidad

Superposición de gráficas de contorno

Superposición de gráficas de contorno

Superposición de gráficas de contorno

Superposición de gráficas de contorno

Resolución 1

Compromiso

Uso de la

función deseabilidad

Función deseabilidad parcial

Maximización

Minimización

Llevar a un valor objetivo

Deseabilidad global: D

in

i

i

i

inn

rrrrrrddxxdxdD

1

1

1

22

11 )......(

Nº R1 d1 R2 d2 R3 d3 R4 d4 R5 d5 D

1

2

.

.

300

Para cada par de factores, manteniendo el resto en un

valor constante, se puede graficar la función

deseabilidad

Zona experimental donde se

cumplen los criterios en

mayor o menor medida

Zona experimental donde no

se cumplen algunos de los

criterios (D = 0)

Combinación de factores donde se

cumplen en mayor medida todos los

criterios, generando la mejor

respuesta

Consideraciones generales

1 – Se debe buscar una zona óptima por:

- Inspección visual de la gráfica.

- Por búsqueda con algoritmos en espacio experimental

(simplex).

2 – Se buscan condiciones experimentales donde se cumplen los

criterios, no necesariamente D = 1. Se obtiene una zona.

3 – La potencia de la prueba está en construir modelos que sean

estadísticamente significativos.

4 – También se pueden optimizar regiones de los factores.

5 – Verificación experimental.

Ejemplos

Optimización de un método de microextracción

para la determinación de antiinflamatorios y

antiepilépticos en aguas por HPLC

L. vera-Candioti, MD Gil García, M. Martínez Galera, H.C. Goicoechea. J. Chromatogr. A 1211 (2008) 22–32.

SPME-LC cromatograma de una mezcla de los 8 compuestos a 10 ppb

1- Carbamazepina

2- Piroxicam

3- Sulidac

4- Ketoprofeno

5- Naproxeno

6- Diflunisal

7- Indometacina

8- Diclofenac

Selección de factores

Factores Efecto Condiciones finales

Solvente de remojo + ACN 0.025 M

KH2PO4 (50:50 v/v)

Tiempo de remojo + Optimización

Tiempo desorción - 2 min

Velocidad de agitación + Optimización

Tiempo de extracción + Optimización

Temperatura - Temperatura ambiente

pH - pH = 3

Fuerza iónica - Sin sal

Solvente orgánico - Sin solvente orgánico

Diseño implementado

Obtención de los modelos

RSM: se encontró un modelo que explique el

área relativa de cada compuesto

Criterios de optimización

Respuesta Criterio LI x 10-3 LS x 10-3 Importancia

CBZ Maximizar 153 206 5

PIR Maximizar 164 240 5

SUL Maximizar 333 518 3

KETO Maximizar 246 434 4

NAPRO Maximizar 1187 2180 1

DIFLU Maximizar 717 1186 2

INDO Maximizar 447 927 2

DICLO Maximizar 348 690 3

Tiempo agitación Minimizar 21.25 43.75 5

35

Criterios de optimización: maximización del área de CBZ

36

Criterios de optimización: minimización del tiempo de

análisis

37

Criterios de optimización: minimización de un factor,

el tiempo de agitación

Tiempo de remojo

(min)

Velocidad de

agitación (rpm)

Tiempo de agitación

(min)

D

5.0 1400 44 0.766

Mejor solución sin optimizar el factor tiempo de agitación:

Tiempo de remojo

(min)

Velocidad de

agitación (rpm)

Tiempo de agitación

(min)

D

7.0 1136 27 0.202

Mejor solución optimizando el factor tiempo de agitación:

39

Ejemplo 2

Formulación de un comprimido en el cual hay 20% de

droga y el resto corresponde a una mezcla de 3

excipientes:

1- Lactosa

2- Avicel PH 101 (una celulosa microcristalina)

3- Hidroximetilpropilcelulosa (HMPC)

El objetivo es determinar la mezcla que mejor cumpla

con las siguientes especificaciones:

1- Fuerza de rotura (kg) < 1.30

2- % Porosidad > 3.0

3- 11.4 < Tiempo de desintegración (min) < 18.9

4- Diámetro medio (mm) >1260

5- % Liberación de droga > 84

40

Se realiza un diseño simplex-cemtroide con réplica (7 x

2 = 14 puntos) y tres puntos de chequeo según figura

siguiente, dando un total de 17 ensayos:

Diseño implementado

41

42

Características del diseño

43

Modelado de cada una de las respuestas

44

Obtención de los modelos

45

Obtención de los modelos

46

Obtención de los modelos

Obtención de los modelos

48

Aplicación de las herramientas de diagnóstico

49

Criterios de optimización

50

Solución y predicción de checkpoints

51

Gráfica de la función D

Otro caso interesante:

Determinación 21 compuestos en cama de pollo.

Optimización simultánea de 21 respuestas

“Simultaneous multi-residue determination of twenty one veterinary drugs in

poultry litter by modeling three-way liquid chromatography with fluorescence and

UV detection data”

C.M. Teglia, P.M. Peltzer, S.N. Seib, M.J. Culzoni, H.C. Goicoechea

Talanta, enviado.

Se ensayaron 3 solventes extractivos, puros y en

mezclas: agua, acetonitrilo y metanol

Diseño Simplex Lattice

Respuesta

%

Modelo Probabilidad Falta de

ajuste

Recuperación

TMP Cúbico <0.0001 0.4464 56

% IMI Cúbico <0.0001 0.1648 76

% CLE Cuatdrático 0.0002 0.3285 101

% ENR Cuatdrático <0.0001 0.1648 26

% DIF Cuatdrático <0.0001 0.1242 61

% CLT Lineal <0.0001 0.4153 23

% CRP Cuatdrático <0.0001 0.5770 69

% CFT Lineal <0.0001 0.1764 56

% PRT Cúbico <0.0001 0.3032 101

% FLU Lineal 0.027 0.2353 25

% PNS Cuatdrático <0.0001 0.4500 53

% MBT Cuatdrático <0.0001 0.3125 78

% ALB Cuatdrático <0.0001 0.7280 37

% FEN Cuatdrático <0.0001 0.7114 59

% DIA Cuatdrático <0.0001 0.3746 108

% FNX Lineal 0.0420 0.7256 93

Progesterona

Clembuterol

Febendazol

Zonas prohibidas

Zonas permitidas

59

59