Efectos tóxicos y cuidados de la salud

Curso “Evaluación y manejo de riesgos quimicos en establecimientos de salud”

Diciembre de 2002

Dra. Susana I. García

Programa Nacional de Prevención y Control de Intoxicaciones - Ministerio de Salud

Agradecimiento al:

Dr. Diego González MachínAsesor en Toxicología CEPIS/OPS

TOXICIDAD

Capacidad de una sustancia química para producir daño a un organismo vivo, que depende de:

• vía de exposición• cantidad de sustancias absorbida• distribución en el tiempo (dosis única o repetida)• tipo y severidad del daño• tiempo necesario para que se produzca el daño• naturaleza del organismo afectado• interacciones tóxicas

Exposición

1. Situación en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier vía, sobre una población, organismo, órgano, tejido o célula diana.

¿estuvo expuesto?

2. Concentración, cantidad o intensidad de un determinado agente físico, químico o biológico, que incide sobre una población, organismo, órgano o célula diana.

¿cuál fue la exposición?

Exposición

Usualmente se expresa en términos cuantitativos de: • concentración,

mg/m3 ppm g/l mg% • duración,

minutos, horas, días, meses, años • frecuencia,

diariamente, días hábiles, una vez a la semana• intensidad (para agentes físicos)

becquerel, curie, roentgen, gray, sievert

FASES

ABSORCIÓN

METABOLISMO

DISTRIBUCIÓN

ELIMINACIÓN

FIJACIÓN

Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal,respiratoria (alveolar), vascular, etc.

piel

uñas

pelo

bocanariz

ABSORCIÓN

Vía respiratoria

área pulmonar extensa, más o menos 90 m2

Gases

Vapores

Humos

etc.

Vascularización y riego sanguíneo muy altos

absorción rápida y eficiente.

Vía respiratoria

Gran permeabilidad del epitelio alveolar

Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo

El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC yotros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio

FACTORES QUE FAVORECENLA ABSORCIÓN PULMONAR:

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:

Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico

Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio

Depende de:

Características de la ventilación: volumen, flujo, velocidad del aire inspirado.

Vía respiratoria

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:

ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS:

Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos:

traqueobronquial: transportadas hacia la faringe por los cilios, se ingieren o se expectoran

Disolución en el sitio de depósito(partículas solubles)

desintegraciónfagocitosis

paso a la sangre

cutánea

Vía cutánea o dérmica

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA

1. Estado de la piel (intacta o dañada)

3. Irrigación sanguínea

4. Afinidad de los químicos por los

constituyentes tisulares.

2. Tiempo de contacto

Sustancias fácilmente absorbidas por la piel

Plaguicidas organoclorados

Tetraetilo de plomo

Compuestos aromáticos

Disolventes clorados

Fenol y sus derivados

4 consecuencias posibles del contacto dérmico

La epidermis actúa como barrera efectivay el agente químico no es capaz de dañarla

Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación

1

2

El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica

El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas

3

4

4 consecuencias posibles del contacto dérmico (cont.)

digestiva

Vía digestiva

FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO

La condición de ayuno acelera el vaciamiento

FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO

Presencia de grasas en la dieta

Comidas abundantes y/o muy viscosas

Retardan o prolongan:

Administración de fármacos como:antiespasmódicos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina) psicofármacos (imipramina,

amitriptilina, clorpromazina)

Otras vías de absorción

transplacentaria

Ocular

Intravenosa

Intramuscular

Subcutánea

Intradérmica

Nasal

Sublingual

Otras

Ejemplo:

heridas abiertas

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN

Coeficiente de partición (CP)

Es la relación entre la concentración delagente en la fase lipídica y la fase acuosa

Determina el grado de liposolubilidad deun compuesto

Cp = ------------------------------------------------------

Concentración en disolvente orgánico(aceite de oliva, heptano o n-octanol)

Concentración en agua

Un CP alto indica gran liposolubilidad

Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa.

Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN

Coeficiente de partición (CP)

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades hidrofílicas:

y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipofílicas (hidrofóbicas):

Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

BENCENO

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles

1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS

TOLUENO

-CH3

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3

n-OCTANO

Clorurode Bencilo

Nitrobenceno

Cl Cl C Cl

Cl

Tetracloruro de Carbono

CH2C1 NO2

2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH

Butanol

Isopropanol

CH3

CH3 C OH

H

OHNH2 COOH

CH3 - CH2 - CH2 - C = O

OH

Ac. Butírico

Anilina Fenol Ac. Benzoico

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles

2. Grado de ionización

El grado de ionización depende del pKa delcompuesto y del pH del medio.

pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

PH Ácidobenzoico

% noinoizado

Anilina % noionizado

1

2

3

4

5

6

7

99,9

99

90

50

10

1

0,1

0,1

1

10

50

90

99

COO

COOH

NH2

NH3+

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

3. Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

DISTRIBUCIÓN

Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN INICIAL

Propiedades fisicoquímicas de lasustancia (liposolubilidad, etc.)

Flujo de la sangre a los diversosórganos

Concentración relativa en sangre

FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN FINAL

Tasa de penetración de la sustancia,a través de las membranas

Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos

FIJACIÓN

Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos,nucleoproteínas y fosfolípidos.

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Fracción más importante: albúmina

Fijación en función de la concentración de la sustancia

Puede ser reversible o irreversible (depende del enlace fisicoquímico)

Equilibrio entre la fracción libre (activa) y la fracción ligada a proteínas (depósito inerte).

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Huesos Algunos metales y anionesy dientes orgánicos: ej. Plomo,

fluoruros, estroncio y uranio.Tetraciclina

Grasas Insecticidas organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)

METABOLISMO

Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Favorecer la eliminación por formaciónde compuestos más polares

Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)

Transformar el producto original en compuestos mas activos

Ejemplos de formación de metabolitos más tóxicos

Metanol Ácido fórmico

Parathión Paraoxón

Anilina Fenilhidroxilamina

BIOTRANSFORMACIÓN

•incorporación de grupos funcionales reactivos•participación de enzimas que se encuentran principalmente en los microsomas hepáticos•Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, y NADPH (nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida)

ELIMINACIÓN

Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.

VÍAS DE ELIMINACIÓN

Orina

Bilis

Heces

Aire espirado Leche

Sudor

Saliva

Excreción renal

Los riñones son la ruta más importante para la excreción

Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos

filtración glomerular

flujo plasmático renal

pH de la orina

pKa del agente químico

reabsorción tubular

Relación dosis-efecto

% DE MONÓXIDO DE EFECTOCARBONO EN SANGRE

10 sin efectos aparentes

15 cefalea ligera

20 cefalea

25 cefalea y náuseas

30 mareo

35 vómito

40 desmayo

45 coma, daño cerebral permanente

50 muerte

Cantidad del tóxico

Regla de Habers (1924)

Efecto = f (concentración x tiempo)

Cantidad del tóxico

La cantidad del tóxico que ingresa al organismo depende de:– vía de exposición,– patrón de actividad (reposo o ejercicio),– concentración del producto,– umbral olfatorio y fatiga (SH2, metilamina), – propiedades físico-químicas (sólido, líquido, gas,

presión de vapor, coeficiente de partición lípido/agua, etc.),

– condiciones de temperatura, presión y humedad.– BIODISPONIBILIDAD

Exposición a HTA del fumador activo y pasivo

Distribución en el tiempo

Toxicidad

aguda

Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos dentro de un corto plazo de tiempo (usualmente hasta 14 días) después de la administración de una dosis única (o una exposición dada) o tras dosis o exposiciones múltiples en 24 horas.

Distribución en el tiempo

Toxicidad crónica

Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos consecuentes a una exposición prolongada (durante o después de interrumpida la exposición)

Tipo y severidad del daño

Toxicidad local: que produce efectos en el lugar del cuerpo expuesto al agente tóxico.

Por ejemplo: • corrosivos (ácidos o álcalis),• sensibilizantes de la piel y de los pulmones, • gases irritantes (amoníaco, anhidrido sulfuroso,

cloro, dióxido de nitrógeno, flúor, ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, etc.),

• hipopigmentantes de la piel (para-tert-butil-fenol, hidroquinona, etc.)

• sustancias nocivas para el esmalte y estructura de los dientes (aerosoles de ácidos minerales)

Toxicidad local

Tipos de lesiones:• piel: irritación, eczemas, úlceras, amputaciones,• nariz: rinitis, úlceras, perforación del tabique,

predisposición a infecciones,• boca y estómago: salivación, dificultad para tragar,

gastritis, úlcera, perforación de estómago, • dientes: desgaste del esmalte dentario, • ojos: lagrimeo, conjuntivitis, úlcera de córnea,

perforación, ceguera,• vías aéreas, pulmones: tos, bronquitis, asma,

edema de pulmón, hemorragia y rotura de pulmón.

Tipo y severidad del daño

Toxicidad sistémica: De carácter generalizado o que ocurre en distinto lugar de aquel por el que el agente penetró en el cuerpo. Requiere la absorción y distribución del tóxico por el cuerpo.

Ejemplos:• hígado: hepatitis, alteraciones de enzimas,

cirrosis (piridina),• riñón: problemas para orinar (ioduro, fenoles), • hueso: destrucción de la mandíbula (fósforo)• sangre: anemia, metahemoglobinemia (anilinas)• ojo: ceguera (metanol)• corazón: arritmias, infarto, paro (tolueno),

Tipo y severidad del daño

Toxicidad sistémica:Ejemplos:• sistema nervioso central: trastornos de la

conducta, convulsiones (ioduro, tolueno, alcoholes),

• sistema nervioso periférico: trastornos de la sensibilidad, parálisis (hidrocarburos aromáticos, alcohol etílico),

• mutagénesis: introducción de cambios heredados (mutaciones) del genotipo de una célula como consecuencia de alteración o de pérdida de genes o de cromosomas (o de parte de ellos).

DL50

• DOSIS LETAL MEDIA (DL50). Dosis calculada estadísticamente, de un agente químico o físico (radiación) que se espera que mate al 50 % de los organismos de una población bajo un conjunto de condiciones definidas (medida poblacional).

• DOSIS EFECTIVA MEDIA (DE50): Para un efecto

determinado en un sistema, es la dosis de una sustancia que causa el 50 % del efecto máximo.

Rangos de toxicidad (*)

Rango deToxicidad

Denominaciónusual

Vía OralDosis única,

rataDL50 (g/kg)

Vía cutáneaDosis única,

conejoDL50 (g/kg)

Inhalaciónvapor 4 hs.

Ratas,CL50 (ppm)

Posible dosis letalhombre

1 Extremadamentetóxico

< 0,001 < 0,005 10 1 gota, 1 grano

2 Altamentetóxico

0,001 –0,05 0,005 –0,05 10 – 100 1 cucharita (4 ml)

3 Moderadamentetóxico

0,05 – 0,5 0,05 – 0,35 100 – 1000 30 g

4 Ligeramentetóxico

0,5 – 5 0,35 – 3 1000 – 10000 250 g

5 Prácticamenteno tóxico

5 – 15 3 – 25 10000–100000 1 litro

6 Relativamenteinocuo

> 25 > 25 > 100000 > 1 litro

Deichman WB y Gerarde HW. Toxicology of drugs and chemicals. NY. Academic Press. 1969(*) Se refiere exclusivamente a toxicidad aguda.

Rangos de toxicidad

cianuro, pentaborano, hidruro de antimonio, arsina, dinitrobenceno

etoxifenol, butilamina, oxicloruro de fósforo

tolueno, dibromobenceno, aminometilpiridina

cítrico, diclorometano, piperazina anhidra

D-xilosa, maltosa

CMP

CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE:(Resolución 444/91 MTSS)Concentración media ponderada en el tiempo, para

una jornada normal (8 hs. diarias, 40 hs. semanales), a la cual la mayoría de los trabajadores pueden estar expuestos repetidamente, día tras día, sin sufrir efectos adversos.

VALOR LÍMITE UMBRAL (TLV-TWA, Threshold limit value - Time-weighted average) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH, 1993.

CMP- CPT

CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE PARA CORTOS PERÍODOS DE TIEMPO:

• Concentración máxima a la que pueden estar expuestos los trabajadores durante un período continuo y hasta 15 minutos, sin sufrir efectos adversos, siempre que no se produzcan más de cuatro de estas situaciones por día y estando separadas como mínimo en 60 minutos, no excediéndose la CMP ponderada en el tiempo.

TLV-STEL (Threshold limit value - short-term exposure limit) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists.

CMP- CPT

CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE, valor techo:

Concentración ambiental que no debe ser excedida en ningún momento.

TLV-C (Threshold limit value - Ceiling Limit) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists.

Ejemplos

Benceno:• CMP: 10 ppm• TLV-TWA (ACGIH, 1995): 0,3 ppm; anterior: 1ppm

Metanol:• CMP: 200 ppm CMP-CPT: 250 ppm• TLV-TWA (ACGIH,1997): 200 ppm

Acrilonitrilo:• CMP: 2 ppm (4,6 mg/m3)• TLV-TWA: 2 ppm (ACGIH, 1997)• Umbral odorífero: 18.6 ppm (40.4 mg/m3)

Ejemplos

Aldehido fórmico, formaldehido o formol:

• Umbral odorífico: 0,8 ppm

• CMP: 1 ppm (1,5 mg/m3)

• CMP-CPT: 2 ppm (3 mg/m3)

• TLV-TWA (ACGIH,1997): 0,3 ppm

• Efecto irritante: 0,1 a 0,5 ppm

• Tos y opresión torácica: 10 - 20 ppm

• Edema pulmonar: 50 - 100 ppm

• Cancerígeno probable (A2) - mutágeno

Gases y vapores (unidades)

• FÓRMULAS de CONVERSIÓN

a 20° C y 760 mmHg

peso molecular

24,04

a 25° C y 760 mmHg

peso molecular

24,44

x ppmmg/m3 =

x ppmmg/m3 =

MAC

MÁXIMA CONCENTRACIÓN ADMISIBLE, ACEPTABLE O PERMISIBLE (MAC):

• Concentración que si es inhalada diariamente (en el caso de personas que trabajan 8 horas, cinco días a la semana, o durante 24 horas en caso de la población general), y que según los conocimientos actuales no parecen inducir daño apreciable ni durante la vida laboral, ni posteriormente, ni en siguientes generaciones. (URSS).

IDA

INGESTA DIARIA ADMISIBLE ( IDA ):

Máxima cantidad total de una sustancia (contaminante, aditivo, residuo, etc.) que, según los conocimientos actuales, puede ingerirse diariamente sin que se produzcan efectos tóxicos a largo plazo.

NOEL - NOAEL

DOSIS SIN EFECTO OBSERVABLE:

(No Observed -Adverse- Effect Level).• La mayor concentración o cantidad de una

sustancia, hallada experimentalmente o por observación, que no causa alteraciones en la morfología, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo o duración de la vida de los organismos diana, distinguibles de los observados en organismos normales (control) de la misma especie y cepa, bajo condiciones idénticas a las de exposición.

LOEL - LOAEL

DOSIS MINIMA CON EFECTO OBSERVABLE

(Lowest Observed -Adverse- Effect Level).• Es la menor concentración o cantidad de una

sustancia, hallada experimentalmente o por observación, que causa un efecto crítico.

Factor tiempo

• Tiempo letal 50 (TL50): plazo que media entre la administración del X y la muerte del 50 % de los individuos experimentados.

• Tiempo de aparición de efecto

• Tiempo de aparición del efecto máximo

• Tiempo de desaparición de efecto

Concentración Tiempo necesario en ambiente para producir la muerte

5000 ppm 5 minutos4000 ppm 1/2 hora

1400 ppm 1 hora 800 ppm 2 horas 600 ppm 3 horas

Monóxidode carbono

25 ppm TLV-TWA (CMP) 9 ppm LMP para aire exterior

Tiempo necesario

• Efectos agudos: exposición única o varias en un día.

• Efectos crónicos: exposiciones reiteradas durante semanas o meses.

• Efectos tardíos o demorados:días o semanas después de la exposición (trastornos psiquiátricos por ioduro de metilo), por cambios que sufren las sustancias en el organismo, o por acumulación

• Efectos diferidos (cáncer, malformaciones): años después de la exposición (cáncer de testículo por dimetilformamida).

Contaminantes químicos y efectos en la Salud

Naturaleza del organismo

Enfermedades previas:anemiaenfermedades respiratoriasalteraciones hepáticas y/o renalesproblemas cardíacosalergiastrastornos metabólicos (diabetes, gota)déficit enzimático (destrucción de glóbulos

rojos por cobre)adicciones

Daño primario vs. Exacerbación de enfermedades previas

Interacciones tóxicas

• Adición

• Sinergismo

• Potenciación

• Antagonismo

Tóxicos domiciliarios

Tóxicos en ambiente laboral

Aditivos alimentarios

Contaminantes ambientales

Medicamentos

EFECTO ADITIVO

Es el resultado de dos o más productos químicos que actúan juntos y representala simple suma de sus efectos cuando actúan independientemente

1 + 1 = 21 + 5 = 6

Ej. Organofosforados y carbamatos

EFECTO SINÉRGICO (MULTIPLICADOR)

1 + 1 = 41 + 5 = 10

Ej. Aumento del riesgo de cáncer de pulmón cuando actúan juntos las fibras de asbesto y el humo del cigarrillo.

Es el efecto de dos productos químicos que actúan juntos, cuyo resultado es mayor que la suma sencilla de sus efectos al actuar solos.

POTENCIACIÓN

0 + 1 = 50 + 5 = 20

Ej. El isopropanol aumenta la hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono.

Cuando una sustancia que no produce daño, al combinarse con otra sustancia tóxica aumenta los efectos de ésta

ANTAGONISMO

1 + 1 = 01 + 5 = 2

Ej. El selenio reduce los efectos tóxicos del mercurio

Cuando un producto químico contrarrestalos efectos de otro. Es aquella situación en que la exposición a dos productos químicosjuntos tendrá menor efecto que la suma sencilla de sus efectos por separado.

Interacciones tóxicas

Alcoholes (metanol y etilenglicol) +

etanol concomitante = retarda aparición de efectos

etanol crónico pero no concomitante = acelera la aparición de efectos

Suma de efectos

tetrahidroflurano + enflurano (anestésico) = convulsiones

Biomarcadores

• Expresión numérica de un parámetro biológico en relación con la incidencia de un xenobiótico sobre la salud del individuo.

• Parámetros utilizados para poner de manifiesto la absorción o acumulación de un xenobiótico por un ser vivo. Pueden servir para valorar el grado de afectación.

DE EXPOSICIÓN

DE EFECTO

DE SUSCEPTIBILIDAD

Biomarcadores

También llamados:

- Indices biológicos de exposición (IBE)

- Valores límites biológicos (BLV O BTL): son los IBE establecidos por la regulación.

IBE

QUÍMICOS: Concentración del tóxico o sus metabolitos.

• Ej. Benceno: – fenol en orina: normal hasta 20 mg/l

(HPLC) permisible hasta 45 mg/g de creatinina

– fenilmercaptúrico: normal hasta 25 mcg/g de creatinina

(CG-EM) no hay valor para expuestos

periodicidad: cada seis meses,

toma de muestra: media hora después de la finalización de la jornada laboral

IBE

FUNCIONALES: Modificación de parámetros bioquímicos fisiológicos y otras alteraciones objetivas de funciones fisiológicas.

Benceno: hemograma

(eritrocitos: > 8.900.000 x mm3, hematocrito > 35%, leucocitos > 3.500 x mm3, neutrófilos > 1.200 x mm3, plaquetas > 150.000 x mm3)

Tolueno: EMG (electromiograma), función hepática y renal

Formol: funcional respiratorio, RxTx, test cutáneosÓxido de etileno y estrógenos de síntesis: espermograma

GRACIAS POR SU AMABLE ATENCIÓN