Transcript of Endocrinologia en ginecologia i santiago llamos by bros
- 1. 2
- 2. 3 SANTIAGO HUNG LLAMOS Doctor en Ciencias Mdicas
Especialista de II Grado en Endocrinologa Profesor Titular de
Endocrinologa en la Universidad de La Habana La Habana, 2006 d
- 3. 4 Revisin tcnica: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Rio y Dr.
Neraldo Orlandi Gonzlez Edicin: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Ro y
Lic. Daisy Bello lvarez Diseo de cubierta: Luciano O. Snchez Nez
Diseo interior: Ana Gertrudis Rosell del Ro Ilustracin interior:
Santiago Hung Llamos Ilustracin de cubierta: Rafael Mateu Dorado
Composicin: Xiomara Segura Surez Heredera de Santiago Hung Llamos ,
2006. Sobre la presente edicin: Editorial Ciencias Mdicas, 2006.
Editorial Ciencias Mdicas Calle I No. 202 esquina a Lnea, El Vedado
Ciudad de La Habana 10400, Cuba Correo electrnico:
ecimed@infomed.sld.cu Telfonos: 8 325338, 553375 Datos CIP-
Editorial Ciencias Mdicas Hung Llamos Santiago Endocrinologa en
ginecologa I. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas; 2006. 2t. XIV.
430p. Figs. Cuadros Incluye un ndice general de los dos tomos.
Incluye un ndice general del tomo 1. Incluye 12 captulos con sus
bibliografas al final de cada captulo. Incluye un ndice de
abreviaturas. ISBN 959-212-181-8 ISBN 959-212-182-6
1.ENDOCRINOLOGIA 2.ENFERMEDADES DE LOS GENITALES FEMENINOS 3.LIBROS
DE TEXTO WP520
- 4. 5 A mis padres, esposa y hermanos: Por su sereno cario. A
mis hijos: Por su inocente sostn.
- 5. 6 A mis amados dejo mis obras pequeas, porque las grandes
son para todos. Tagore
- 6. 7 Prlogo Nacido en la indmita regin oriental, el Dr.
Santiago Hung estudi medi- cina, dedicndose posteriormente a la
especialidad de endocrinologa en los albores del proceso
revolucionario, al cual dedic sus ms caros esfuerzos. Dentro de su
pequea estatura corporal se abrigaba una gran humani- dad, una
generosidad filial y una nobleza difciles de ser superadas. Los
rasgos estoicos, aporte indiscutibles de sus ancestros asiticos, su
brillante inteligencia y su incansable laboriosidad lo hicieron un
cientfico conse- cuente y un genuino revolucionario. Otras tierras
del mundo conocieron de su labor mdica internacionalista, y miles
de enfermos en su tierra disfrutaron de su abnegada consagracin
profesional. Fue mi amigo y tuve el honor de formar parte del
tribunal acadmico que le confiri la categora de Profesor Titular.
Este libro al cual dedic con febril entusiasmo sus ltimos esfuerzos
reco- gen el fruto de su tenacidad y su apasionada laboriosidad,
nicamente su modestia podra valorarse con mritos similares a su
lealtad irrestricta a la tierra que lo vio nacer. Para complacer la
peticin de su viuda hago esfuerzos para escribir algu- nas lneas,
tal vez comparable al que tuve que hacer para pronunciar las
palabras con las que despedimos los restos de nuestro amigo
Santiago. Separado prematuramente de la vida cuando era ms valioso
el aporte de su capacidad profesional y cientfica, el mdico
amistoso, el profesor des- tacado y el hombre extraordinario nos
abandon dejando sembradas nu- merosas semillas afectivas, que lo
convirtieron en un ser inolvidable. Estoy seguro que este libro ser
un valioso instrumento para nuestros cole- gas y un monumento
permanente para quien en su paso por el mundo se gan con creces la
categora donde se ubican los imprescindibles. Dr. Miguel Valds Mier
N. del E: El realizador de este prlogo quiso destacar el valor del
autor y su obra en el momento de su publicacin.
- 7. 8
- 8. 9 Prlogo El Dr. Hung desde que inici su residencia en
Endocrinologa y su trabajo en la consulta de Reproduccin se percat
de que muchas de las enfermas acudan por trastornos en la esfera
ginecolgica, lo cual le oblig a profun- dizar sobre esta materia.
Graduado de especialista de Endocrinologa, aun- que atenda todo
tipo de enfermo de su especialidad, fue dedicndose cada vez ms a la
atencin de la pareja infrtil y a los pacientes con enfermeda- des
hipofisarias. Con el transcurso de los aos fue acumulando la
suficiente experiencia como para dejarla plasmada en ms de 100
trabajos publicados en revistas nacionales e internacionales. Ha
participado en 4 libros publicados y ms de 100 investigaciones y
trabajos de graduacin de residentes. Una publi- cacin en la que
particip como coautor fue incluida en el Year Book of Endocrinology
del ao 1979. Su interrelacin con varios gineclogos fue madurando su
idea de tratar en varios textos sucesivos los principales temas
coincidentes en la Endocrino- loga y la Ginecologa. De ah el ttulo
de Endocrinologa en Ginecologa I de su primer libro sobre la
materia. En la actualidad en el autor trabaja en la preparacin de
su segundo libro que titular Endocrinologa en Ginecologa II. Cada
tomo tiene doce captulos que tratan de aspectos importantes de los
principales temas de la endocrinologa ginecolgica. En el tomo I
(Endocri- nologa en Ginecologa I) la obra consta de 444 pginas, 139
cuadros y 90 figuras. El tomo II (Endocrinologa en Ginecologa II)
consta de 464 pginas, 146 cuadros y 123 figuras. Las referencias
estn actualizadas, han sido rigurosamente acotadas y tomadas de los
principales textos y revistas sobre la materia. Con un lenguaje
claro, sencillo y directo, el profesor Hung da forma cohe- rente a
su libro a lo largo de sus 24 captulos. Consideramos que este texto
puede ocupar un espacio indistintamente en la biblioteca de un
endocrinlogo, un gineclogo, un internista o un espe- cialista de
medicina general integral. Profesor Juan Rodrguez-Loeches Fernndez
N. del E: Este prlogo fue realizado en el ao 2003, fecha en la cual
el autor termin de escribir su obra.
- 9. 10
- 10. 11 Endocrinologa del cuerpo lteo y de la implantacin
embrionaria Endocrinologa de la gestacin Silla turca vaca
Prolactina y reproduccin Amenorreas genticas Hipogonadismo femenino
Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin Inductores de la
ovulacin Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica Sndrome de
insulinorresistencia Menopausia normal y precoz Endometriosis ndice
general Tumores hipotlamo-hipofisarios Control endocrino, autocrino
y paracrino de la espermatognesis Diferenciacin sexual y pubertad
en la mujer TOMO I Captulo 1. Captulo 2. Captulo 3. Captulo 4.
Captulo 5. Captulo 6. Captulo 7. Captulo 8. Captulo 9. Captulo 10.
Captulo 11. Captulo 12. TOMO II Captulo 13 Captulo 14 Fisiologa de
la reproduccin en la mujer Captulo 15 Captulo 16
- 11. 12 Captulo 17 Evaluacin de la pareja infrtil Captulo 18
Biotica de la reproduccin Captulo 19 Hiperandrogenismo Captulo 20
Sndrome de ovarios poliqusticos Captulo 21 Amenorrea y anovulacin
crnica Captulo 22 Trastornos de la diferenciacin gonadal Captulo 23
Seudohermafroditismo femenino Captulo 24 Sndrome premenstrual
- 12. 13 TOMO I Captulo 1. Captulo 2. Captulo 3. Captulo 4.
Captulo 5. Captulo 6. Captulo 7. Captulo 8. Captulo 9. Captulo 10.
Captulo 11. ndice Endocrinologa del cuerpo lteo y de la implantacin
embrionaria/ 1 Endocrinologa de la gestacin/ 22 Silla turca vaca/
92 Prolactina y reproduccin/ 108 Amenorreas genticas/ 165
Hipogonadismo femenino/ 204 Mtodos de deteccin y prediccin de la
ovulacin/ 218 Inductores de la ovulacin/ 242 Insulinorresistencia,
obesidad y funcin ovrica/ 279 Sndrome de insulinorresistencia/ 318
Menopausia normal y precoz/ 369 Endometriosis/ 407Captulo 12.
- 13. 14
- 14. Captulo 1 ENDOCRINOLOGA DEL CUERPO LTEO Y DE LA IMPLANTACIN
EMBRIONARIA Regulacin hormonal de la implantacin ENDOCRINOLOGA DEL
CUERPO LTEO Regulacin hormonal del cuerpo lteo Gonadotropina
corinica humana Estrgenos Progesterona Prolactina Oxitocina
Regulacin autocrina/paracrina del cuerpo lteo Macrfagos Sistema
renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras
citocinas Interferones Radicales libres o especies reactivas de
oxgeno Metaloproteinasas Lipoprotenas de baja densidad El cuerpo
lteo se forma por una serie de cambios morfolgicos y bioqumicos que
sufren las clulas granulosas y tecales del folculo colapsado, en
respuesta al pico pre- ovulatorio de la hormona luteinizante (LH)
que induce la ruptura folicular y la forma- cin del cuerpo lteo.
Alcanza su madurez unos 7 das despus del pico de LH, momen- to en
que tiene un dimetro de 1,5 a 2,0 cm y ha logrado la mayor
produccin de pro- gesterona (P). La P es la principal hormona
secretada por el cuerpo lteo; pero este produce, ade- ms:
andrgenos; estrgenos; prostaglandi- nas (PGs), y hormonas peptdicas
como la relaxina, oxitocina y la inhibina. La vida y funcin del
cuerpo lteo son reguladas por la accin coordinada de hormonas
hipofi- sarias, ovricas y por varios factores con accin local
autocrina y paracrina. La actividad del cuerpo lteo es esencial
para la supervivencia del embrin recin im- plantado. Por tanto, es
indispensable cono- cer cmo se mantiene la secrecin de P en el
cuerpo lteo al inicio del embarazo. El pro- blema se complica por
el hecho de que no se ha demostrado una accin luteoltica del tero
de la mujer, anloga a la descrita en la oveja y la cerda. En muchas
especies de mamferos no primates, la lutelisis se pro- duce por la
liberacin uterina pulstil de prostaglandina-F2 (PGF2), y la remocin
del tero mantiene el cuerpo lteo. Por el con- trario, la remocin
del tero no modifica la regresin del cuerpo lteo en primates. El
mecanismo de la lutelisis es comple- jo y no se conoce con
exactitud. Se ha pro- puesto que al final de la fase ltea se pierde
la accin de la P sobre el hipotlamo y el tero, por un proceso de
reduccin catalti- ca de sus propios receptores o down regu- lation.
Esto reinicia la accin de los estrge- nos sobre sus receptores en
el hipotlamo y el tero. Los estrgenos afectan centralmen- te al
generador de pulsos de la secrecin de oxitocina (OT) y produce una
serie de epi- Macrfagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas
Factores de crecimiento y otras citocinas Factores de hemostasis
cido retinoico BIBLIOGRAFA Regulacin autocrina/paracrina de la
implan- tacin Gonadotropina corinica humana Estrgenos y
progesterona Glucocorticoides Prolactina Relaxina Activina
Calcitonina ENDOCRINOLOGA DE LA IMPLANTACIN ENDOCRINOLOGA DEL
CUERPO LTEO
- 15. 2 sodios intermitentes de secrecin de OT. En el tero, los
estrgenos aumentan la expre- sin endometrial de los receptores de
la oxi- tocina (OTr). Finalmente, la interaccin de la OT
neurohipofisaria con sus receptores endometriales, aumenta la
frecuencia de los pulsos de secrecin de PGF2 uterina que inducen la
lutelisis. Por tanto, el te- ro puede considerarse un traductor que
convierte las seales neurales intermiten- tes del hipotlamo, en
forma de secrecin episdica de OT, en pulsos luteolticos de PGF2
uterina. Recientemente se ha sea- lado que el endometrio y
miometrio de la yegua, rata y la cerda producen OT y, es posible
que acten como una fuente suple- mentaria de OT durante la
lutelisis en es- tas especies1 (Fig. 1.1). Fig. 1.1. Hiptesis de
los mecanismos de la lutelisis. Al final de la fase ltea la
progesterona (P) disminu- ye el nmero de sus propios receptores
(Pr) en el hipotlamo, por accin cataltica de la propia hormona
(down regulation). sto aumenta la accin del estradiol (E2 ) sobre
sus receptores (Er). La interaccin del E2 con sus receptores
aumenta la frecuencia de los pulsos de secrecin de oxitocina (OT)
en el hipotlamo y la sntesis de los receptores de oxitocina (OTr)
en el endometrio uterino. En no primates, la interaccin de la OT
hipotalmica con sus receptores uterinos produce pulsos secretorios
de PGF2 uterina que inducen la lutelisis en el ovario, por lo que
la remocin del tero determina la permanencia del cuerpo lteo. En
primates, se ha demostrado en el ovario la presencia de PGF2, su
receptor OT y el OTr. La fuente de PGF2 tal vez sea el propio
ovario, lo que explicara la involucin cclica del cuerpo lteo despus
de la histerectoma. OTr. Es probable que seales de OT neura- les o
locales sean traducidas en pulsos de PGF2 en el ovario, lo que
explica la luteli- sis en ausencia de tero en estas especies.
Independientemente del mecanismo, la ca- da de los niveles de P
parece la consecuen- cia y no la causa de la produccin de las PGs
uterinas asociadas con la menstruacin y la lutelisis en primates.
En contraste, la lutelisis en no primates parece depender de la
produccin endometrial de PGs. La produccin de PGs por el tero,
hallada en los primates, puede ser un mecanismo ves- tigial
conservado durante su desarrollo evo- lutivo.1-3 Regulacin hormonal
del cuerpo lteo En el ovario y el cuerpo lteo de prima- tes se ha
hallado PGF2, su receptor, OT y el El control hormonal del cuerpo
lteo es complejo, no se conoce con exactitud y slo
- 16. 3 fines pedaggicos permiten separarlo del control
autocrino/paracrino. En el cuadro 1.1 se resumen las acciones de
las principa- les hormonas que participan en la fisiolo- ga del
cuerpo lteo durante el embarazo. Cuadro 1.1. Regulacin hormonal del
cuerpo lteo COX-2: ciclooxigenasa-2. E2 : estradiol. FSH: hormona
foliculoestimulante. hCG: gonadotropina corinica humana. IGF-I:
factor de crecimiento con accin similar a la insulina I. IL-8:
interleucina-8. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PAF:
factor activador de las plaquetas. PGF2: prostaglandina F2. PRL:
prolactina. Gonadotropina corinica humana (hCG) Tiene accin
luteotrpica Aumenta la produccin de P por el cuerpo lteo durante el
embarazo No suprime la expresin de sus propios recep- tores durante
el embarazo Oxitocina (OT) Adems de la hipfisis, puede producirse
en el endometrio y miometrio de los no primates y en el ovario de
los primates Tiene accin luteoltica importante a travs de la
secrecin de PGF2 en el tero de los no primates y es posible que
pueda inducirla en el ovario de los primates Progesterona (P)
Principal producto de secrecin del cuerpo lteo Tienen accin
estabilizadora del cuerpo lteo. Su deprivacin aumenta la IL-8 y la
COX-2, que participan en la apoptosis luteal Junto con la PRL tiene
accin luteoltica, parti- cipa en la apoptosis de las clulas lteas y
en la acumulacin de macrfagos Estrgenos El E2 intraluteal induce la
lutelisis e intramus- cular disminuye la sntesis de P En la rata,
el 2-hidroxiestradiol aumenta la sn- tesis de P Gonadotropina
corinica humana (hCG) La regulacin de la esteroidognesis en el
cuerpo lteo es diferente a la del folculo preovulatorio. As, la
hormona foliculoesti- mulante (FSH) no participa en la esteroido-
gnesis, ni modifica la sntesis de estradiol (E2 ) en los cultivos
de clulas del cuerpo lteo humano. No obstante, son necesarias
cantidades adecuadas de FSH para que se desarrolle normalmente el
folculo y se for- me un cuerpo lteo normal. 4 La funcin luteotrpica
de la hCG es un principio fundamental de la endocrinologa de la
gestacin, pero es menos manifiesta la importancia que tiene la
hormona luteini- zante (LH) para mantener el cuerpo lteo humano. En
el hmster, existen receptores para la LH, FSH y la PRL en las
clulas lu- teales, y la produccin de P durante el embarazo puede
estimularse con estas hor- monas.5 En humanos, la produccin de P
durante la fase luteal depende de la LH hi- pofisaria, pero el
cuerpo lteo involuciona si no es rescatado por la hCG producida por
el blastocito implantado, a pesar de la secre- cin continua de LH.
La hCG y la LH ac- tan a travs del mismo receptor, cuya ex- presin
se mantiene durante toda la vida funcional del cuerpo lteo del
embarazo, sin que aparentemente se produzca el fe- nmeno de down
regulation, a pesar del aumento exponencial de la hCG.6, 7
Estrgenos No se ha podido caracterizar adecuada- mente el efecto
biolgico del E2 sobre la fun- cin del cuerpo lteo humano. Los estr-
genos parecen participar en los mecanismos Prolactina (PRL) No se
conoce con exactitud su accin en el cuer- po lteo humano En ratas,
aumenta la produccin de IGF-I en el cuerpo lteo, lo que facilita su
hipertrofia. Tiene accin luteotrpica en accin sinrgica con la FSH y
la LH. Su exceso tiene efecto lu- teoltico En monos, aumenta la
produccin de PAF, que estimula la liberacin de PGF2 y tiene efec-
tos luteolticos En diversos animales, tiene accin luteotrpica en
sinergismo con la FSH y la LH, pero su exceso tiene efecto
luteoltico
- 17. 4 reguladores locales de la vida del cuerpo lteo, pues la
administracin intraluteal de E2 induce la lutelisis y por va
intramus- cular disminuye la sntesis de P. 8 Se ha sealado que los
catecolestrgenos participan en la esteroidognesis luteal. En la
rata, el 2-hidroxiestradiol (2-OHE2 ), de- rivado catecolestrgeno
del E2 , tiene un efec- to estimulador de la 20,22-desmolasa que
escinde la cadena lateral del colesterol
(P450sccoCYP11A1)ysobrela3-hidroxieste- roide dehidrogenasa
(3-HSD), pero parece inhibir la 20-hidroxiesteroide dehidroge- nasa
(20-HSD). El efecto resultante deter- mina un aumento de la sntesis
de P.7 Progesterona (P) La P es el principal producto de la bio-
sntesis del cuerpo lteo y su concentracin en la sangre es uno de
los mejores indica- dores de su funcin. La propia P puede te- ner
una accin autocrina favorecedora de la funcin del cuerpo lteo, pues
el bloqueo de su sntesis con trilostane, un inhibidor especfico de
la 3-HSD, disminuye sus ni- veles y acorta la vida del cuerpo lteo.
8-11 Por otra parte, la P participa en los meca- nismos luteolticos
regulando la interleuci- na 8 (IL-8), el pptido-1 quimiotxico de
los monocitos (MCP-1), y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En humanos,
48 h despus de la deprivacin de P se eleva significativamen- te la
IL-8 mediadora de la respuesta infla- matoria y el ARNm de la
COX-2, lo que su- giere un efecto estabilizador de la P sobre el
cuerpo lteo. 12 Junto con la prolactina (PRL), la P parti- cipa en
la acumulacin de macrfagos en el cuerpo lteo en regresin y en la
apoptosis de las clulas luteales. Estudios realizados en ratas
demuestran que la P no tiene efec- tos luteolticos en ausencia de
PRL y que son necesarias ambas hormonas para inducir la apoptosis
del cuerpo lteo. Por el contra- rio, la acumulacin de macrfagos
quizs sea un efecto dependiente exclusivamente de la PRL.13, 14
Prolactina (PRL) No se conoce con exactitud la accin de la PRL en
el cuerpo lteo humano. La bro- mocriptina no modifica la sntesis de
P, ni la duracin de la fase ltea en mujeres nor- males. Por otra
parte, la infertilidad de la mujer hiperprolactinmica parece
depender de los cambios en la pulsatilidad de la LH y no de un
efecto directo de la PRL sobre la esteroidognesis ltea.15 En el
cuerpo lteo de la rata, la PRL au- menta la produccin del factor de
crecimien- to similar a la insulina I (IGF-I), lo que in- crementa
la expresin de los receptores es- trognicos en las clulas luteales,
las hace ms sensible a los estrgenos y facilita su hipertrofia. En
el mono, la PRL aumenta la produccin del factor activador de las
pla- quetas (PAF) y tiene efecto luteoltico. En diversas especies
de animales, su exceso in- duce la apoptosis de las clulas luteales
y tiene accin luteoltica, pero adicionada jun- to con la LH y la
FSH tiene accin luteotr- pica y aumenta la produccin de P en los
cultivos de clulas luteales.16-21 Un compo- nente importante del
efecto luteoltico de la PRL es la expresin de MCP-1, adems de la
invasin del cuerpo lteo por monocitos y por macrfagos.22 Oxitocina
(OT) La OT es una hormona esencial en la re- gresin del cuerpo
lteo. Adems de la hi- pfisis, puede producirse en el endometrio y
el miometrio de los no primates, y en el cuerpo lteo y ovario de
los primates. En no primates, la OT se une a sus receptores en el
endometrio uterino y la liberacin de PGF2 que induce provoca la
lutelisis en el ovario. En primates, se ha hallado PGF2 y su
receptor, OT y el OTr, en el cuerpo lteo y en el ovario. Es posible
que la lutelisis sea mediada por la PGF2 originada en el propio
ovario por accin de la OT sistmica y/o local.2 Ello explica la
conservacin del cuerpo lteo despus de la histerectoma en no
primates y su involucin en ausencia del tero en primates. A
continuacin se analizan los factores locales que median y/o modulan
la accin Regulacin autocrina/paracrina del cuerpo lteo
- 18. 5 de las hormonas ms importantes sobre el cuerpo lteo (Fig.
1.2 y cuadro 1.2). Fig. 1.2. Accin de las hormonas y factores
autocrinos/paracrinos sobre el cuerpo lteo y la produccin de
progesterona. E2 : estradiol. EGF: fac- tor de crecimiento
epidrmico. ERO: especie reactiva de oxgeno. ET-1: endotelina 1.
FPV/VEGF: factor de permeabilidad vascular/factor de crecimiento
del endotelio vascular. FSH: hormona foliculoes- timulante. hCG:
gonadotropina corinica humana. IGF-I: factor de crecimiento con
accin similar a la insulina I. IL-4: interleucina 4. IL-10:
interleucina 10. IL-1: interleucina 1. IFN-tau: interfern-tau. LDL:
lipoprotena de baja densidad. LH: hormona luteinizante. OT:
oxitocina. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas.
PGE2 : prosta- glandina E2 . PGF2: prostaglandina F2 . PRL:
prolactina. SRA: sistema renina-angiotensina. TNF- : factor de
necrosis tumoral . +: luteotrpica y/o favorecedora de la sntesis de
progesterona. : lu- teoltica y/o bloqueadora de la sntesis de
progesterona. La protena quimiotxica de los mono- citos quiz
participe en la afluencia de macrfagos dentro del cuerpo lteo
duran- te la lutelisis. Su concentracin en el cuer- po lteo aumenta
en el momento de la lu- telisis y tiene una distribucin similar a
la de los linfocitos T. Esta protena puede ser responsable de la
acumulacin de leucoci- tos durante la lutelisis, como ha sido de-
mostrado en el bovino.23 Macrfagos Todos los integrantes del
sistema sist- mico de la renina renal estn presentes en el ovario.
El principal producto secretorio del SRA sistmico es la renina y el
sistema es regulado por la presin arterial, el siste- ma simptico
-adrenrgico y el Na+ . En con- traste, el SRA del ovario parece
regulado por las gonadotropinas y su principal producto secretorio
es la prorrenina. No obstante, la prorrenina tiene actividad
similar a la reni- na en los tejidos reproductivos y puede for- mar
angiotensina-I a partir del angiotensi- ngeno, lo que constituye
una diferencia no- table con el SRA sistmico.24 La angiotensina-II
liberada por el cuerpo lteo bovino, aisladamente o en combinacin
con la PGF2, disminuye la liberacin de P por las clulas luteales in
vitro. La angiotensina-II, junto con la PGF2 y la endotelina-1
(ET-1), parecen influir en la cas- cada de los eventos que inician
la lutelisis en bovinos.25 Prostaglandinas (PGs) Las PGs son cidos
grasos cclicos que contienen 20 tomos de carbonos y un ani- llo
ciclopentano. Los carbonos se numeran del 1 al 20, desde el grupo
carboxilo inicial al grupo metilo terminal. Estos derivados del
cido prostanoico se diferencian por el grado de saturacin del
anillo ciclopentano y de la cadena lateral aliftica. As, las PGFs
tienen un grupo hidroxilo en posicin 9, mientras que las PGEs
tienen un grupo ce- tnico. Las designaciones numricas indi- can el
nmero de dobles enlaces en las ca- denas alifticas (Fig. 1.3). En
general, las PGs se forman en todos los tejidos corporales a partir
de cidos gra- sos esenciales insaturados, particularmen- te del
cido araquidnico, y estimulan la produccin de AMPc con lo cual
activan o inhiben la actividad celular segn el tejido Sistema
renina-angiotensina (SRA) HORMONAS
- 19. 6 E2 : estradiol. EGF: factor de crecimiento epidrmico.
ET-1: endotelina-1. hCG: gonadotropina corinica humana. IFN:
interfern. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la
insulina-I. IL: interleucinas. LDL: lipoprotena de baja densidad.
LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PAF:
factor activador de las plaquetas. PGs: prostaglandinas. PGE2:
prostaglandina E2. PGF2: prostaglandina F2. PRL: prolactina.
P450arom: citocromo P450 aromatasa o CYP19. StAR: protena
reguladora aguda de la esteroidognesis. TNF-: factor de necrosis
tumoral-. Sistema renina-angiotensina (SRA) La angiotensina-II
tiene una accin luteoltica sinrgica con la PGF2 y la ET-1
Prostaglandinas (PGs) La PGF2 tiene efecto luteoltico. En ovinos,
au- menta la concentracin de OT en la vena del ovario que tiene el
cuerpo lteo. La PGE2 tie- ne una accin luteotrpica Factor de
crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) Estimula el crecimiento
de las clulas lteas, del complejo P450arom o CYP19 y aumenta la
pro- duccin de E2 y P en el cuerpo lteo, en accin sinrgica con la
LH Factor de crecimiento epidrmico (EGF) Participa en la
esteroidognesis del cuerpo lteo Factor activador de las plaquetas
(PAF) Tal vez sea el factor generador de pulsos de PGF2 .Tiene
accin sinrgica con la OT en la liberacin de PGF2. La PRL aumenta su
pro- duccin y su accin es bloqueada por el IFN- tau Factor de
necrosis tumoral- (TNF-) Accin luteoltica, posiblemente mediada
inhi- biendo la expresin de la protena StAR o de los receptores de
la LH/hCG Factor de permeabilidad vascular y de creci- miento
endotelial (FPV/VEGF) Accin mitognica sobre las clulas endotelia-
les, favorece la angiognesis necesaria para la formacin del cuerpo
lteo y aumenta la per- meabilidad capilar Interleucinas (IL) La
IL-10 y la IL-4 aumentan la produccin de P en los cultivos de
clulas lteas, mientras que la IL-1 la disminuye Cuadro 1.2.
Regulacin autocrina/paracrina del cuerpo lteo diana. La
ciclooxigenasa (COX), es una en- zima limitante en la biosntesis de
las PGs. La mayor expresin de COX-1 se localiza en la superficie
del epitelio glandular en- dometrial de la fase luteal, pero
disminuye bruscamente con el embarazo. En contras- te, la COX-2
desaparece en el epitelio, pero aumenta en el estroma del sitio de
implanta- cin. Al parecer, la expresin de la COX-1 es regulada
primariamente por la P, mien- tras que la expresin de la COX-2 en
el sitio de implantacin probablemente debe invo- lucrar un mediador
adicional de origen em- brionario. 26 Las PGs desarrollan varias
acciones so- bre el sistema reproductivo de la mujer: es- timulan
la lutelisis y la contraccin del msculo uterino; actan como
mediadoras de la liberacin de LH inducida por la Gn- RH, y, al
parecer, interviene en la ovulacin Lipoprotenas de baja densidad
(LDL) Su disponibilidad limita la sntesis de P Metaloproteinasas
Participan en la remodelacin hstica. El inhibi- dor de la
metaloproteinasa se expresa en las clulas granuloso-luteales, pero
no se conoce su funcin fisiolgica Radicales libres o especies
reactivas de oxge- no Tienen accin luteoltica. Inducen la prdida de
los receptores de la LH/hCG en las clulas lteas, disminuyen la
traduccin de la seal del receptor, interfieren la incorporacin del
colesterol a las mitocondrias y disminuyen la esteroidog-nesis. El
H2 O2 en concentraciones bajas estimula la sntesis de P Interfern-
(IFN-) Estimula la sntesis de las PGs. Disminuye la produccin de E2
y tambin la de P inducida por la hCG en las clulas granulosas
luteinizadas Interfern-tau (IFN-tau) Es producido por el
trofoectodermo de los ru- miantes. Su accin antiluteoltica inhibe
la se- crecin de PGF2 y la expresin de los recepto- res estrgenos y
de OT Endotelina-1 (ET-1) La ET-1 disminuye la produccin de P por
el cuerpo lteo
- 20. 7 inducida por la LH. En varias especies de mamferos no
primates, la PGF2 tiene una accin decisiva en el proceso de
lutelisis, mientras que la PGE2 tiene una accin lu- teotrpica
estimuladora de la sntesis de P. El rescate del cuerpo lteo durante
el em- barazo se produce en el momento de ma- yor sensibilidad a la
LH/hCG y su involu- cin parece mediada por un aumento de la
sensibilidad a la PGF2 en el cuerpo lteo envejecido. 27, 28 Fig.
1.3. Estructura de las prostaglandinas. Las pros- taglandinas son
cidos grasos cclicos derivados del cido prostanoico, con 20 tomos
de carbonos y un anillo ciclopentano. Los carbonos se numeran del 1
al 20, desde el grupo carboxilo inicial al grupo me- tilo terminal.
Se diferencian por el grado de satura- cin del anillo ciclopentano
y de la cadena lateral aliftica. Las PGFs tienen un grupo hidroxilo
en posicin 9, mientras que las PGEs tienen un grupo cetnico. Las
PGs 1 tienen un doble enlace en la cadena aliftica y las 2 tienen
dos dobles enlaces. As, la denominacin PGF2 indica que esta
prostaglandina tiene un grupo hidroxilo en el car- bono 9 y dos
dobles enlaces en la cadena aliftica. La PGF2 disminuye la
produccin ov- rica de P en la oveja y puede provocar el aborto al
principio del embarazo en la mu- jer, momento en que el cuerpo lteo
desem- pea una funcin primordial. Sin embargo, tambin desencadena
contracciones del te- ro y, es probable, que esta sea la causa del
efecto abortivo en la mujer.29 No se conoce con exactitud el
mecanis- mo de accin de la PGF2 en el cuerpo lteo, pero se ha
sealado su efecto sobre el n- mero de receptores de la LH/hCG, el
flujo sanguneo, un efecto citotxico directo y en el metabolismo de
la P y la OT.30-33 En ovinos, la PGF2 aumenta la concen- tracin de
OT en la vena del ovario que po- see el cuerpo lteo. Las clulas
lteas gran- des tienen receptores de alta afinidad para la PGF2 y
quizs sean las clulas diana del efecto luteoltico de esta PG. La
accin de la PGF2 parece estar mediado a travs de la produccin de OT
por las clulas lteas gran- des y esta hormona, por efecto
paracrino, tal vez disminuya la produccin de P en las c- lulas
lteas pequeas.33 Por el contrario, los sitios de unin para la LH
han sido detectados, fundamental- mente, en las clulas lteas
pequeas de di- versas especies, incluyendo la humana. Es probable
que estas clulas medien el efecto luteotrpico de la LH por un
mecanismo AMPc dependiente. 33 Factores de crecimiento y otras
citocinas Las clulas luteales humanas expresan antgeno funcional
leucocitario DR en su superficie, lo que sugiere una interaccin fi-
siolgica de estas clulas con los linfocitos T durante el ciclo
menstrual y las etapas ini- ciales del embarazo. Adems, las clulas
mononucleares perifricas estimulan la pro- duccin de P por las
clulas luteales, lo que indica su participacin en la regulacin de
la funcin del cuerpo lteo.34, 35 Factor de crecimiento similar a la
insulina I (IGF-I). El IGF-I, o somatomedina C, que est presente en
la sangre es sintetizado en el hgado por accin de la hormona de
crecimiento humana (hGH). Diversos r- ganos, entre ellos el tero y
los ovarios,
- 21. 8 expresan el ARNm de este factor. En el fo- lculo, el
IGF-I regula localmente la prolife- racin y diferenciacin de las
clulas, el con- trol de la esteroidognesis y tiene un efecto
sinrgico con la LH en la produccin de an- drgenos por las clulas
tecales. pospone la acumulacin de macrfagos en el cuerpo lteo y
prolonga su funcin du- rante la gestacin.39 El TNF- parece mediar
su efecto luteo- ltico por inhibicin directa de la expresin de la
protena reguladora aguda de la este- roidognesis (StAR), o
indirectamente dis- minuyendo la expresin del receptor de la
LH/hCG. Los niveles de ARNm de la pro- tena StAR se correlacionan
con el incremento de la P en el suero y coinciden con la capaci-
dad de produccin de P por el cuerpo lteo, de manera que es posible
pueda usarse como un marcador funcional del desarrollo del cuerpo
lteo.40 Factor de permeabilidad vascular (FPV) y factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Las clulas endoteliales
que recubren los espacios vasculares aumentan desde el inicio hasta
la mitad de la fase ltea, seguido de una disminucin considerable de
estas clulas en la fase ltea tarda. 41 El FPV/VEGF se ha hallado en
clulas granulosas y tecales de las etapas finales del desarrollo
folicular y, despus de la ovula- cin, en las clulas granulosas
luteinizadas humanas y de varias especies animales. In- duce la
angiognesis, tiene accin mitogni- ca sobre las clulas endoteliales
y aumenta la permeabilidad capilar. El FPV/ VEGF se considera
responsable del aumento de la permeabilidad de los vasos tecales y
de la angiognesis que ocurre despus de la ovu- lacin. Participa
tambin en la formacin del tejido conectivo del estroma durante la
for- macin del cuerpo albicans. 41 Factor de necrosis tumoral
(TNF-). La involucin del cuerpo lteo es promovida por la interaccin
de clulas inflamatorias y el TNF. Se han hallado linfocitos T clase
2 en el tejido luteal, pero a diferencia de los macrfagos no
aumentan en el momento de la regresin del cuerpo lteo. A travs de
mecanismos no precisados, el embarazo Interleucinas (IL). En
cocultivos de clulas luteales y de clulas mononucleares de la
sangre perifrica, se halla un incremento de la produccin de IL-10
por las clulas lutea- les de mujeres no embarazadas, y de IL-10 e
IL-4 por las clulas luteales obtenidas de mujeres embarazadas. La
IL-10 y la IL-4 au- mentan la produccin de P en los cultivos de
clulas luteales, especialmente de las ob- tenidas del cuerpo lteo
de las etapas inicia- les del embarazo. Estos datos indican que los
linfocitos perifricos participan en la fun- cin y diferenciacin del
cuerpo lteo, prin- cipalmente los linfocitos T tipo 2 (Th2).34
Factor activador de las plaquetas (PAF). Se ha sugerido que este
factor es el generador de los pulsos de secrecin de la PGF2 uterina
en ovinos, pues es capaz de inducir pulsos episdicos de PGF2
uterina y tiene accin sinrgica con la OT en la liberacin de PGF2.
La produccin de PAF es regulada por las hormonas esteroideas y
puede ser bloquea- da por el IFN-tau, lo que sugiere su partici-
pacin en la liberacin de las PGs durante la lutelisis.38 En
primates, la PRL aumenta la produccin de PAF y su mayor produc- cin
en el cuerpo lteo se produce el da 13 del ciclo, momento en que
comienza la lu- telisis y declina la produccin de P.16 Factor de
crecimiento epidrmico (EGF). Se ha sealado que el EGF puede
participar en la esteroidognesis del cuerpo lteo, ya que el cuerpo
lteo tiene receptores para el EGF durante el ciclo menstrual y no
se han podi- do demostrar en el cuerpo lteo atrsico, ni en el
estroma ovrico.37 En el cuerpo lteo, el IGF-I estimula la expresin
del receptor estrognico tipo en las clulas lteas, lo que las hace
ms sensi- bles a la accin del E2 y determina finalmen- te la
hipertrofia de estas clulas.22 Adems, estimula de forma
significativa la produc- cin basal de E2 y P, pero no de andrge-
nos, lo que sugiere que acta sobre el com- plejo P450arom. Todo
parece indicar que la produccin de P y E2 por el cuerpo lteo est
controlada por la accin sinrgica de la LH y el IGF-I, mientras que
la de los andrgenos es controlada preferentemente por la LH.36
- 22. 9 Por el contrario, la IL-1 y el factor de necrosis tumoral
(TNF-), estimulan la produccin de PGs y disminuyen la produc- cin
de P por el cuerpo lteo estimulado con LH.42, 43 La IL-8 es una
citocina que media la respuesta inflamatoria del endometrio junto
con la protena quimiotxica 1 y la COX-2. La concentracin de IL-8 y
de COX-2 aumen- ta con la deprivacin de P.12, 43 Endotelina 1
(ET-1). La ET-1 es un pode- roso pptido vasoconstrictor y parece
parti- cipar en los mecanismos de la reproduccin. Esta citocina
reduce la produccin de P por el cuerpo lteo, tanto en condiciones
basales comodespusdelaestimulacincon hCG. 44, 45 La lutelisis est
directamente relaciona- da con un aumento de las ERO. Los radica-
les libres producen una peroxidacin de los lpidos de la membrana
plasmtica de las clulas lteas, con prdida de los receptores para
las gonadotropinas, una disminucin de la traduccin de la seal hacia
el com- partimiento intracelular y, por lo tanto, una disminucin de
la sntesis de esteroides du- rante la regresin ltea. En ratas,
durante la lutelisis, se produ- cen cantidades de H2 O2 capaces de
modifi- car las funciones celulares. El H2 O2 puede afectar la
sntesis de esteroides en distintos niveles: desacopla el receptor
de la LH/hCG de los otros componentes del sistema recep- tor;
bloquea la sntesis de P dependiente del AMPc, y, adems, interfiere
el transporte del colesterol hacia el interior de las mito-
condrias. Sin embargo, concentraciones ba- jas de H2 O2 estimulan
significativamente la sntesis de P, lo que sugiere una accin mo-
duladora del H2 O2 sobre la esteroidogne- sis, especialmente en las
clulas de la fase ltea media.33, 50-53 Metaloproteinasas El sistema
de metaloproteinasas y su in- hibidor hstico se han implicado en
los pro- cesos de la remodelacin hstica, incluidos los cambios
durante la lutelisis. El inhibi- dor hstico de la
metaloproteinasa-I es una protena que se expresa en las clulas
granu- loso-luteales, pero no sufre cambios duran- te la fase
luteal y es probable que tampoco participe en la inhibicin de la
lutelisis du- rante el embarazo. 54-56 Lipoprotenas de baja
densidad (LDL) sea un regulador importante de la esteroi- dognesis
del cuerpo lteo. Por otra parte, el IFN- estimula la sntesis de PGs
y su ac- cin quizs sea mediada por intermedio de estas
sustancias.40, 43, 49 Radicales libres o especies reactivas de
oxgeno (ERO) Interferones Interfern-tau (IFN-tau). El IFN-tau es
una nueva clase de IFN tipo I que no es in- ducida por virus, a
diferencia de otros IFNs. Se produce en el trofoectodermo de los
ru- miantes en las primeras etapas del embara- zo durante un perodo
relativamente corto de tiempo y tiene una accin esencial en el
reconocimiento materno del embarazo en estos animales. El IFN-tau
es una seal del embrin con actividad antiluteoltica, que inhibe la
secrecin pulstil de PGF2 y la sen- sibilidad uterina a la OT
durante el emba- razo temprano. Se considera que suprime la
secrecin de PGF2 y evita la expresin de los receptores de la
oxitocina y los estr- genos en el tero. Adems, regula el meta-
bolismo de las PGs y posiblemente tambin, la relacin PGE/PGF2.46
Xiao y colaboradores, 47 sealaron que la OT es responsable de la
liberacin episdi- ca de PGF2 por el tero en los rumiantes y que la
atenuacin de sus efectos por el IFN- tau es esencial para prevenir
la lutelisis del embarazo en la vaca. Al parecer, ese interfern
inhibe la produccin de las PGs inducidas por la OT, al disminuir
los OTr, la COX-2 y la sintetasa de las PGs.48 Interfern (IFN-).
Disminuye la pro- duccin de estrona (E1 ), E2 y la de P induci- da
por la hCG en los cultivos de clulas granulosas luteinizadas, sin
afectar la via- bilidad de estas clulas. Este efecto tal vez La
sntesis de P por el cuerpo lteo de- pende de la LDL, que aporta el
colesterol necesario para la esteroidognesis. La dispo-
- 23. 10 nibilidad de la LDL-colesterol en la granu- losa
avascular es un factor limitante de la sntesis de P en el folculo
preovulatorio. Despus de la ovulacin, la neovasculari- zacin del
cuerpo lteo permite que la LDL- colesterol llegue a la granulosa
luteinizada y pueda ser utilizado el colesterol en la sn- tesis de
la P. mente se ha logrado la implantacin en un lugar tan inslito
como lo es el testculo. 58 Se conocen mejor los mecanismos hor-
monales que actan sobre el organismo de la madre y permiten que
ocurra la implan- tacin, que los que actan sobre el blastocito y lo
preparan para su implantacin. En los ltimos aos se han desarrollado
varios mo- delos experimentales en animales para po- der estudiar
la receptividad endometrial, y aspectos esenciales de la
implantacin, como: el momento apropiado de desarrollo del
endometrio para la implantacin; la re- modelacin endometrial para
la adhesin del blastocito, y la invasin del trofoblasto. Sin
embargo, debido a las diferencias entre las especies, no siempre se
pueden extrapo- lar los resultados al humano. El desarrollo de la
histeroscopia, la ul- trasonografa y la resonancia magntica nu-
clear (RMN), ha permitido estudiar mejor estos mecanismos en
humanos. Estas tc- nicas, unidas a modelos experimentales en
mamferos y cultivos de tejidos de clulas endometriales de
diferentes fases del ciclo ovrico, son muy utilizadas en la
actuali- dad para estudiar la funcin endometrial y han permitido
estudiar los mecanismos celulares, bioqumicos y moleculares invo-
lucrados en la receptividad uterina y en la implantacin; como, la
interaccin celular homotpica y heterotpica, la accin de hor- monas
esteroideas, citocinas, factores de crecimiento, agentes
inmunomoduladores y la accin de varios agentes farmacolgicos.57 La
implantacin se produce normalmen- te en el endometrio, pero ste no
admite al embrin si no ha sido preparado convenien- temente por la
accin hormonal. Por otra parte, puede haber implantacin fuera del
tero humano, en sitios como el ovario o en el mesenterio. En el
ratn, experimental- ENDOCRINOLOGA DE LA IMPLANTACIN En el perodo
embrionario preimplanta- torio, la comunicacin de la madre con el
embrin es mediada por el trofoectodermo. Durante la fase luteal, se
producen cambios fisiolgicos en el endometrio que permiten la
implantacin del blastocito. En respuesta a seales del embrin, se
liberan protenas especficas del embarazo en la sangre mater- na y
se producen en el medio uterino una serie de cambios morfolgicos,
bioqumicos e inmunolgicos. Estas modificaciones sis- tmicas y
locales pueden considerarse como las respuestas maternas para
reconocer el embarazo.60 La implantacin del blastocito y el esta-
blecimiento del embarazo requiere una deli- cada interaccin entre
el embrin y el medio ambiente materno. Este complejo proceso se
controla en la interfase madre-embrin por factores del endometrio
decidualizado y del propio trofoblasto. Se produce una reaccin
inflamatoria local y una respuesta materna inmune sistmica,
decisivas para la super- vivencia y desarrollo de la unidad
fetopla- centaria.60 El endometrio humano produce una se- rie de
pptidos que tienen accin biolgica en la implantacin y en la
placentacin, pero no ha sido posible precisar la funcin espe- cfica
de la mayora de estas sustancias. El epitelio glandular del
endometrio produce varias protenas que parecen participar en las
primeras etapas del desarrollo embrio- nario. Varias hormonas y
protenas trans- portadoras son producidas por las clulas estromales
y probablemente influyen en el metabolismo endometrial. Por otra
parte, la matriz proteica extracelular, producida por las clulas
estromales, es esencial para la es- tructura e integridad funcional
del endome- trio y la adherencia del trofoblasto. Adems, las
citocinas y factores de crecimiento tie- nen una accin integradora
en el crecimien- to, diferenciacin y en el metabolismo local de los
procesos fisiolgicos del endometrio. Finalmente, factores
complementarios y otros componentes secretorios participan en el
mantenimiento de la asepsia uterina.59
- 24. 11 El endometrio permite la implantacin dentro de un perodo
de tiempo especfico o ventana de implantacin, que es el perodo de
mxima receptividad uterina para la ani- dacin. Se piensa que este
momento se ha- lla entre los das 19-24 de la fase secretoria del
ciclo menstrual. Durante este perodo el endometrio sufre
importantes cambios es- tructurales y funcionales inducidos por la
accin de los estrgenos y la P, que lo pre- paran para ser receptivo
a la implantacin del embrin. La bsqueda de marcadores bioqumicos
para identificar esta fase crti- ca es uno de los mayores retos
actuales en el estudio de la reproduccin y las tcnicas de
reproduccin asistida (RA). 61 El feto puede ser considerado un
tras- plante semialognico en el organismo de la madre, puesto que
la mitad de su genoma procede del padre. Sin embargo, la madre no
rechaza al embrin a pesar de conservar su respuesta inmunolgica y
ser gentica e inmunolgicamente diferente a este. Experi- mentos en
animales permiten suponer que en la inmunotolerancia materna pueden
participar los factores siguientes: la posicin anatmica del feto;
la falta de expresin de las molculas clase I y clase II del
complejo de histocompatibilidad mayor (HLA) en el tejido
trofoblstico; la actividad de anticuer- pos bloqueadores; la
modificacin de la res- puesta materna inmune, y finalmente, la sn-
tesis placentaria de hormonas y sustancias inmunosupresoras. Entre
los cambios importantes de la res- puesta inmune materna durante el
embara- zo, se hallan la reduccin de la actividad de las clulas
asesinas y el aumento de la sn- tesis de citocinas por los
linfocitos T, que inhi- ben la inmunidad mediada por clulas. Es
posible que la P tenga una influencia in- munosupresora importante,
mediada por una protena llamada factor bloqueador in- ducido por la
P o PIBF (PIBF = del ingls progesterone induced blocking factor).
No obs- tante, la importancia de cada uno de estos factores no se
conoce con exactitud. 62 En la tolerancia al feto intervienen com-
plejos mecanismos del trofoblasto que evi- tan la vigilancia
inmunolgica materna, como son: 1. La ausencia de antgenos de
trasplantes clsicos, y 2. La presencia de un mismo receptor para
ligandos producidos por el endometrio materno y el trofoblasto
embrionario. Los antgenos del sistema HLA estn presentes en todas
las clulas y de ellos de- pende su identidad inmunolgica. Estos an-
tgenos son responsables de la activacin de los linfocitos T, F y de
la cascada inmunol- gica contra antgenos extraos. Habitual- mente,
el organismo necesita de 12 a 14 das para rechazar un tejido con
diferente HLA-I y 40 a 45 das cuando es diferente del HLA-II. El
trofoblasto que se encuentra en- tre la madre y el embrin durante
todo el em- barazo carece de antgenos de trasplante y slo expresa
un nuevo tipo de antgeno, lla- mado HLA-G, que no produce rechazo
in- munolgico. Por tanto, la madre no recono- ce la presencia
inmunolgica del embrin y por ello no lo ataca.63,64 El segundo
mecanis- mo es la presencia del mismo receptor, para un mismo
ligando de la decidua y el trofo- blasto. Este es el caso del
receptor de la IL-1 tipo I (IL-1r tI), que se localiza en el
sincitio- trofoblasto de la interfase maternofetal y que su
ligando, la IL-1, es producido por el cito- trofoblasto y por las
clulas deciduales. De esta forma, la misma protena producida por el
embrin y el endometrio puede activar un nico receptor comn, situado
justo entre ellos, lo que posibilita el intercambio de sus
efectos.65 La implantacin consta esencialmente de tres fases
consecutivas llamadas aposicin, adhesin e invasin. En la aposicin
el blastocito se sita de una forma especial y en una zona
determinada del tero. La ad- hesin necesita el contacto directo
entre el epitelio luminal y el trofoectodermo del blastocito. Por
su parte, la invasin consiste en la penetracin del trofoblasto
embriona- rio en el endometrio materno (Fig. 1.4). Hay dos formas
de interrumpir un em- barazo reciente por accin endocrina. En
primer lugar, pueden emplearse agentes que inhiban la produccin de
las hormonas indispensables para la anidacin o para la evolucin
normal del embarazo.64 En se- Regulacin hormonal de la
implantacin
- 25. 12 gundo lugar, pueden utilizarse las propias hormonas
naturales para romper el equili- brio endocrino necesario para el
proceso de implantacin. Se ha demostrado que la ad- ministracin de
altas dosis de estrgenos despus del coito impide el embarazo. Sin
embargo, no hay ninguna razn para supo- ner que los estrgenos
puedan provocar la prdida de un embrin ya implantado. El blastocito
no est aislado desde el pun- to de vista hormonal. Se comunica con
el cuerpo lteo y estimula la produccin de los estrgenos y la P
necesaria para mantener la gestacin, hasta que la placenta asuma
esta funcin. En el momento de la implanta- cin, el estradiol (E2 )
y la P se hallan en muy bajas concentraciones en los lquidos biol-
gicos y es posible que las variaciones hor- monales que determinan
el proceso de im- plantacin sean demasiado pequeas para apreciarlas
por los mtodos conocidos. La funcin de las hormonas y otros fac-
tores autocrinos/paracrinos que regulan la implantacin y el trnsito
tubrico son, sin duda alguna, problemas que merecen es- Fig. 1.4.
Etapas tempranas de la implantacin Embrionaria. Despus de romper la
zona pelcida el blastocito se orienta con la masa celular interna
hacia el endometrio. El posicionamiento y orienta- cin garantizan
que el trofoectodermo polar se site de frente al sitio de
implantacin en primates. Despus de adherido y fijado el blastocito,
se pro- duce la penetracin e invasin del sincitiotrofoblas- to
hasta contactar con los vasos sanguneos. Reproducido de: Lopata A.
Blastocyst Development and Implantation. Course V Human Conception
From Oocyte to Blastocyst and Implantation. Thirty-First Annual
Postgraduate Program. San Francisco, California 1998:101. La hCG es
el factor luteotrpico ms im- portante en la especie humana. Es una
glu- coprotena con una cadena comn con el resto de las hormonas
glucoproteicas y una cadena que le confiere su especificidad. Es
producida en el sincitiotrofoblasto, se de- tecta en el plasma 8 a
10 das despus del pico de LH, alcanza su nivel mximo en la dcima
semana de gestacin y se reduce con posterioridad. Se analiza junto
con las hormonas proteicas producidas por la placenta. La hCG tiene
efectos fisiolgicos sobre el endometrio, blastocito y, adems,
modula el medio ambiente uterino antes de la implan- tacin.52 Su
efecto es indirecto, a travs del E2 y la P, pero puede tener una
accin endo- metrial directa, pues su aplicacin local al- tera los
parmetros secretorios endometria- les. La hCG inhibe
significativamente los ni- veles de PRL, protena transportadora 1
de IGF (IGF-BP1) y del factor estimulador de la colonia de
macrfagos (MCSF). Por su parte, el VEGF tiene un aumento inicial
que es se- guido por una cada de sus niveles intraute- rinos.53
Gonadotropina corinica humana (hCG) La accin de los estrgenos sobre
el en- dometrio preparado por la P parece ser esencial para
suprimir su resistencia a la implantacin. Experimentos en animales
indican que los estrgenos estimulan la pro- duccin de enzimas
endometriales que ac- tan sobre el blastocito y provocan la lisis
de la zona pelcida, lo que permite que el huevo fecundado se
adhiera a la mucosa ute- rina. El aumento preovulatorio de P parece
necesario para la ovulacin y la implanta- cin del blastocito, pero
la administracin de mifepristona puede inhibir o demorar la
ovulacin sin afectar la receptividad del endometrio.54 Estrgenos y
progesterona tudios detenidos.51, 65 A continuacin anali- zaremos
la accin de las principales hormo- nas que intervienen en la
implantacin (cua- dro 1.3).
- 26. 13 Cs: cortisol. dPRP: protena decidual relacionado con la
PRL. E2 : estradiol. EGF: factor de crecimiento epidr- mico. hCG:
gonadotropina corinica humana. IGF-BP: protena ligadora del factor
de crecimiento con accin insulnica. MCSF: factor estimulador de la
colonia de macrfagos. P: progesterona. PRL: prolactina. PRLr:
receptor de la prolactina. VEGF: factor de crecimiento del
endotelio vascular. Cuadro 1.3. Regulacin hormonal de la
implantacin Gonadotropina corinica humana (hCG) Es producida por el
sincitiotrofoblasto y esti- mula la produccin de esteroides
placentarios Parece tener una accin local directa sobre la secrecin
endometrial pues inhibe los niveles de PRL, IGF-BP, MCSF y de VEGF
Glucocorticoides El exceso de Cs quizs afecte el desarrollo del
embrin preimplantatorio Prolactina En ratas, en bajas
concentraciones favorece el crecimiento endometrial y, viceversa,
en altas concentraciones Es posible que el dPRP regule el volumen y
los electrlitos del lquido amnitico y los fluidos extracelulares
fetales Relaxina La relaxina aumenta marcadamente la sntesis
proteica y la expresin de lamilina en las clu- las del estroma
endometrial de la rata Tiene una accin sinrgica con las hormonas
esteroideas en el crecimiento de las clulas del estroma endometrial
Activina Parece participar en la implantacin pues la expresin de
activina y de sus receptores va- ra segn el estado embrionario
Calcitonina Es probable que la calcitonina uterina regule la
diferenciacin del blastocito por seales me- diadas por el Ca2+
intracelular Estrgenos y progesterona El mecanismo por el cual los
estrgenos participan en la implantacin es poco cono- cido. En
ratones, Paria y colaboradores,66 hallaron que el tero receptivo
puede sin- tetizar 4-hidroxiestradiol (4-OHE2 ), a partir del E2 ,
y que este metabolito catecolestr- geno del E2 es capaz de activar
al blastocito para su implantacin. Los autores conside- ran que los
estrgenos tienen un mecanismo de accin doble en la implantacin. El
pri- mero es debido a un mecanismo endocrino mediado por el E2 ,
por va de sus receptores nucleares, que prepara al tero y, el
segun- do, es mediado por un mecanismo paracri- no donde participa
el 4-OHE2 uterino, que puede activar el blastocito. Estrgenos +
Progesterona La implantacin ocurre slo cuando el estado de
activacin del blastocito coincide con un estado receptivo del
endometrio que permita la anidacin. Para la supervivencia del
blastocito es esencial que la P produzca los cambios se- cretorios
y la decidualizacin del endome- trio, previamente modificado por
los estr- genos. La P induce la expresin de varios marcadores de la
decidualizacin, pero esta transformacin es favorecida por una
reduc- cin de la actividad proteoltica durante la decidualizacin
endometrial. El E2 aumen- ta esta respuesta pero es incapaz de
produ- cirla.67 Por otra parte, la P estimula la pro- duccin de PRL
y su receptor (PRLr), de Estrgenos Estimulan la produccin de
enzimas endome- triales que participan en la lisis de la zona
pelcida y facilitan la implantacin del blastocito En ratones, el
4-hidroxiestradiol sintetizado en el tero, a partir del E2 , activa
al blastocito para su implantacin Progesterona (P) La P induce
cambios secretorios del endome- trio previamente preparado por los
estrge- nos Aumenta la expresin de PRL y del PRLr en el endometrio
luteal tardo y en la decidua Aumenta la secrecin de calcitonina en
el tero del ratn en el perodo preimplantatorio del blastocito y la
protena transportadora de Ca2+ El E2 y la P regulan la secrecin de
la mucosa tubrica y la velocidad del paso del embrin por la
trompa
- 27. 14 calcitonina y de la protena transportadora de Ca2+ en el
endometrio decidualizado, lo que favorece la implantacin. 68, 69 El
acondicionamiento hormonal de la mucosa tubrica tambin es
indispensable para la implantacin. La implantacin ocu- rre en 8 a
10 das despus de la ovulacin en la mayora de los embarazos exitosos
y el riesgo de aborto temprano aumenta cuando la implantacin es
tarda.70 La P y los estr- genos regulan la secrecin de la mucosa
tu- brica y la velocidad del paso del huevo por la trompa. Si el
huevo fecundado recorre con excesiva rapidez la trompa, llega al
te- ro antes que se haya inhibido la resistencia a la implantacin.
Por el contrario, si el paso es excesivamente lento el huevo puede
lle- gar demasiado tarde para que pueda efec- tuarse la
implantacin. El exceso de corticosteroides puede al- terar el patrn
normal de crecimiento y di- ferenciacin del feto en primates. Este
efec- to es prevenido por la accin de la placenta, que convierte el
Cs en cortisona, de mane- ra que poco o ningn Cs es transferido ha-
cia el feto. Se ha hallado relacin entre la decidualizacin, in
vivo, y el aumento de la capacidad de metabolizar los
glucocorticoi- des. La expresin de la 11-hidroxiesteroide
dehidrogenasa (11-HSD) en la decidua pue- de ser esencial en la
regulacin de la exposi- cin del embrin a los corticosteroides antes
de la implantacin.71 La calcitonina activa la adenilciclasa y eleva
los niveles de Ca2+ en el citoplasma. Esto ocurre durante la
aceleracin del desa- rrollo del embrin preimplantatorio y sugie- re
que la calcitonina uterina puede regular la diferenciacin del
blastocito por interme- dio de seales mediadas por su receptor y el
Ca2+ intracelular.61,73 La protena transportadora de Ca2+ se
considera un regulador de la concentracin del calcio
intracitoplasmtico y se expresa en el epitelioendometrialdurante el
perodo Calcitonina Glucocorticoides Prolactina (PRL) El endometrio
humano puede sintetizar PRL o un pptido decidual relacionado con la
PRL (dPRP) durante la fase luteal tarda y el embarazo. La funcin
biolgica de la PRL y su receptor, en la implantacin y mantenimiento
del embarazo, es sugerida por la afectacin de la fertilidad en
ratones con alteraciones en la PRL. Esta hormona aumenta el
crecimiento celular del endome- trio en bajas concentraciones y lo
inhibe en concentraciones elevadas. Su efecto dual sugiere que su
accin es mediada por meca- nismos autocrinos/paracrinos. Durante la
gestacin, es posible que el dPRP regule el Relaxina volumen y los
electrlitos del lquido am- nitico y los fluidos extracelulares
fetales.70 En las ratas, la relaxina aumenta la sn- tesis proteica
y la expresin de lamilina en las clulas del estroma endometrial y,
en ac- cin sinrgica con las hormonas esteroideas, promueve el
crecimiento de las clulas del estroma. La lamilina se considera un
mar- cador de la transformacin decidual de las clulas del estroma
en ratones, y es necesa- ria para la adhesin y penetracin del tro-
foblasto en el estroma.72 La expresin de activina y sus recepto-
res depende del estado embrionario. La activina endometrial y sus
receptores pare- cen participar en la preparacin del embrin
preimplantatorio y en la interaccin endo- metrio-embrin. Activina
En el ratn, la P regula la secrecin de calcitonina en el tero
gravdico y la admi- nistracin de mifepristona, un antiproges-
tgeno, disminuye drsticamente su expre- sin en el endometrio y
afecta severamente la implantacin de los embriones. La expre- sin
de calcitonina en el epitelio glandular se limita al breve perodo
que precede a la implantacin del blastocito y la expresin del ARNm
de su receptor se eleva en el em- brin, entre el estadio de 1 a 8
clulas, lo que sugiere que este pptido tiene una participa- cin
crtica en la preparacin del blastocito y la receptividad
uterina.61,73
- 28. 15 Fig. 1.5. Posibles sitios de accin de las hormonas y
factores locales en la implantacin. CSF-1: factor estimulante de
colonia tipo 1. E2 : estradiol. EGF: factor de crecimiento
epidrmico. ET-1: endotelina-1. hCG: gonadotropina corinica humana.
IL-1: inter- leucina 1. LIF: factor inhibidor de la leucemia. P:
progesterona. PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno tipo
1. PGs: prostaglandinas. PRL: prolactina. SRA: sistema
renina-angiotensina. TF: factor tisular. TGF-: factor de
crecimiento transformante . VEGF: factor de crecimiento del
endotelio vascular. go, su participacin en la implantacin es menos
conocida que su participacin en la lutelisis, el mantenimiento del
embarazo y en el parto. 78 Sistema renina-angiotensina (SRA)
Existen receptores de la angiotensina II en la placenta y el tero,
lo que sugiere una accin autocrina/paracrina de esta hormo- na. Es
posible que el SRA uteroplacentario participe en la implantacin y
la placenta- cin, estimulando la decidualizacin y la angiognesis.
Adems, la angiotensina-II puede regular la sntesis y la secrecin de
otras hormonas formadas en la placenta.25 Prostaglandinas (PGs) El
endometrio produce PGF2, alcanzan- do sus mayores valores en la
mitad de la fase luteal y los mnimos durante la ovula- cin. Las PGs
quizs participen en la im- plantacin del blastocito, pues la
mifepris- tona, un antiprogestgeno que tiene efecto
antiimplantatorio, inhibe tambin la secre- cin de PGs.65,79
Regulacin autocrina/paracrina de la implantacin La implantacin
depende de una interac- cin y sincronizacin apropiada entre el
blastocito en desarrollo y las modificaciones del endometrio, en
respuesta a una serie de seales producidas por el embrin preim-
plantatorio. As, se producen cambios sist- micos y locales que
establecen un breve pe- rodo de receptividad endometrial o ventana
de implantacin. Estos procesos son media- dos por las hormonas
esteroideas ovricas y una variedad de sustancias. Algunas de s- tas
influyen en el crecimiento y desarrollo de la placenta, mientras
que otras partici- pan en la limitacin de la invasin del trofo-
blasto. Un delicado equilibrio y una interac- cin precisa entre
varias hormonas y facto- res autocrinos/paracrinos son crticos para
que se produzca y mantenga la gestacin74-77 (Fig. 1.5). Macrfagos
de implantacin en presencia del embrin, lo que indica su
participacin en la implan- tacin, por medio de la regulacin local
de la concentracin del Ca2+ . La P aumenta la expresin del ARNm de
esta protena en el tero, pero no sucede as con los estrgenos.69 Los
macrfagos y linfocitos producen ci- tocinas y otras sustancias que
participan en los mecanismos del embarazo. Sin embar- La regulacin
de la implantacin huma- na no se conoce con exactitud. Evidencias
obtenidas en ratas, sugieren una participa- cin esencial de varios
mediadores autocri- nos/paracrinos, pero las diferencias entre
especies no permiten extrapolar los resul- tados a la concepcin
humana. La creacin de los dispositivos de microdilisis uterina ha
permitido reconocer varias citocinas en el medio ambiente uterino
durante la fase folicular y luteal, en mujeres no embaraza- das.
As, estas sustancias incluyen la IL-1, IL-1, IL-6, el factor
inhibidor de la leuce- mia (LIF), MCSF, EGF, VEGF, la IGF-BP1 y
otras citocinas (cuadro 1.4).
- 29. 16 Macrfagos Producen citocinas que contribuyen al desa-
rrollo del embarazo clulas epiteliales endometriales y facilita la
implantacin Endotelina-1 (ET-1). Interviene en la regulacin local
del endometrio durante la implantacin y el embarazo temprano Factor
de crecimiento endotelial y vascular (VEGF). Participa en la
angiognesis durante la placentacin, y la diferenciacin celular del
trofoblasto y del endometrio. Influye sobre la capacidad de
transporte de la superficie lumi- nal uterina La interleucina 1
(IL-1). Es producida por el blastocito, induce la formacin de su
propio receptor en el estroma endometrial, se une al blastocito y
facilita la implantacin cido retinoico Factores de hemostasis El
factor hstico (TF), es un iniciador primario de la hemostasis por
medio del factor de acti- vacin Xa El inhibidor del activador del
plasmingeno tipo 1 (PAI-1), es un inhibidor rpido del acti- vador
de plasmingeno de tipo hstico Es producido por los embriones de
mamferos y es esencial para su desarrollo. Su dficit pro- duce la
muerte de los embriones Factor estimulante de colonia tipo 1
(CSF-1). Su sntesis es regulada por el E2 y la P. Acta so- bre el
embrin y el endometrio. Promueve o impide la fijacin del
blastocito, segn las con- diciones Factor inhibidor de la leucemia
(LIF). Acta so- bre el endometrio, favorece su desarrollo y
posibilita la implantacin del blastocito Factores de crecimiento
transformantes (TGF). El TGF- regula el crecimiento y diferencia-
cin de las clulas endometriales y participa en la implantacin. El
TGF- participa en la transformacin del citotrofoblasto en sincitio
y limita su invasin Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Parti-
cipa en el crecimiento y diferenciacin de las Citocinas y factores
de crecimiento Prostaglandinas Sistema renina angiotensina
Participa en la implantacin y placentacin. La angiotensina- regula
la sntesis de las hormo- nas placentarias Cuadro 1.4. Regulacin
autocrina/paracrina de la implantacin E2 : estradiol. P:
progesterona. PGF2: prostaglandina-F2. . Factor estimulante de
colonias tipo 1 (CSF-1). El CSF-1 es una glucoprotena que estimula
la proliferacin y diferenciacin de los fagocitos mononucleares. Es
producido por el epitelio uterino y su sntesis parece estar
regulada por la accin sinrgica del E2 y la P. Las clulas diana son
el embrin y el endometrio,dondeseuneasureceptor(CSF-1r), presente
en la decidua y el trofoblasto, y pro- mueve la fijacin del
blastocito. Los ratones osteopetrticos, con ausencia total de CSF-1
en el tero y la placenta, tienen un porcenta- je ms bajo de
implantacin y viabilidad fe- tal. Esta situacin puede revertirse
con la administracin de CSF-1 exgeno.64 Por el contrario, otros
autores han de- mostrado que la administracin de CSF-1 a ratones
normales, durante el perodo de preimplantacin, inhibe la
implantacin y reduce la supervivencia del feto. Estas dis-
crepancias pueden estar relacionadas con el momento de su
administracin y/o con di- ferencias en su concentracin.80 Factores
de crecimiento y otras citocinas Factor inhibidor de la leucemia
(LIF). Es un polipptido que regula, in vitro, la proli- feracin y
diferenciacin de clulas de la l- nea hematopoytica, embrionaria,
neuronal, endotelial y osteoblstica. Se expresa en el tero grvido y
en el blastocisto durante el perodo periimplantatorio. En humanos,
se ha localizado por tcnicas inmunohisto- qumicas en el epitelio y
estroma uterino. La PGF2 quizs participen en la implantacin del
blastocito
- 30. 17 Su concentracin aumenta significativamen- te en la mitad
de la fase luteal y durante la implantacin, lo que sugiere su
participa- cin en este proceso pues no parece partici- par en el
desarrollo del blastocito. En rato- nes transgnicos sin el gen del
LIF, los blastocitos no se implantan y no se desarro- llan, efecto
que puede ser revertido con la administracin de LIF exgeno.81-83
Factor de crecimiento transformante y y factor de crecimiento
epidrmico. El TGF- se ha hallado en las clulas epitelia- les
endometriales en la fase proliferativa. Su concentracin disminuye y
alcanza su nadir en la mitad de la fase secretoria, pero vuelve a
aumentar en la fase secretoria tarda, cuan- do el embrin se halla
en la cavidad uterina. Estos hallazgos sugieren una posible parti-
cipacin en la implantacin del blastocito y en la proliferacin del
trofoblasto. Su accin es similar a la del EGF que, en sinergismo
con los estrgenos y la P, puede regular el crecimiento y la
diferenciacin de las clu- las epiteliales endometriales para
facilitar la implantacin. El TGF- es producido por las clulas
deciduales uterinas y se activa por la plasmina generada por la
accin de la urocinasa trofoblstica activadora del plasmingeno.
Limita la accin de las pro- teasas y es capaz de transformar el
citotrofo- blasto invasor en sincitiotrofoblasto no in- vasor. De
esta forma, el tero modula la ac- cin invasiva del
trofoblasto.84-86 durante la implantacin embrionaria y el VEGF
tiene una participacin fundamental en este proceso. Al parecer, el
blastocito se- grega una sustancia que neutraliza antago- nistas
solubles del VEGF y sensibiliza el endometrio a su accin. El VEGF
participa en la placentacin y, adems de su accin angiognica, parece
influir la capacidad de transporte de la superficie luminal uterina
y la diferenciacin celular del epitelio glandu- lar y del
trofoblasto.88. 89 Factor de crecimiento endotelial y vascu- lar
(VEGF). La neoangiognesis es crucial Endotelina-1 (ET-1). La ET-1
se ha locali- zado en la cavidad endometrial, donde au- menta
durante el perodo implantatorio, y se ha sealado que puede
participar en la regulacin paracrina del endometrio y del embrin
durante la implantacin y el emba- razo temprano. Se localiza
principalmente en el epitelio de la cavidad endometrial, glan-
dular, en los vasos capilares y en el miome- trio. Es producida
principalmente por las clulas del epitelio endometrial y, en peque-
as cantidades, por las clulas del estroma y del embrin. Se han
detectado sitios recep- tores para la endotelina en el miometrio y
en el endometrio. 87 La supervivencia del blastocito implan- tado
requiere que el trofoblasto acceda a la circulacin materna, lo que
se alcanza cuan- do el trofoblasto abre una brecha en los ca-
pilares y las vnulas endometriales. El cito- trofoblasto
extravelloso penetra las arterias espirales e induce su
transformacin mor- folgica en una rica red vascular con un flu- jo
elevado y poca resistencia. Este proceso Factores de hemostasis
Sistema de la interleucina-1. La IL-1 y la IL-1 se han detectado en
los macrfagos del endometrio, las clulas endoteliales, el ovocito y
en el embrin preimplantatorio. El ARNm del receptor tipo I de la
interleucina-1 (IL-1r tI) se expresa en las clulas epiteliales del
endometrio humano durante todo el ci- clo menstrual y alcanza sus
niveles mxi- mos durante la fase ltea. El bloqueo del IL-1r-tI con
su antagonista (IL-1ra) impide la implantacin en el ratn y, al
parecer, su accin no es por efecto txico, pues no afecta in vitro
el desarrollo embrionario precoz o tardo.65,90 Se ha propuesto que
la unin de la IL-1 a su receptor es un paso necesario en la im-
plantacin y que es necesaria la presencia de abundante IL-1r-tI por
todo el epitelio lu- minal para que pueda iniciarse una interac-
cin apropiada donde quiera que el embrin se fije. Una vez que el
embrin se ha fijado, su propia secrecin de IL-1, induce la forma-
cin de IL-1r-tI en el estroma vecino y facilita la implantacin. La
concentracin de ARNm de la IL-1 aumenta en el blastocito adheri-
do, lo que supone una participacin impor- tante de esta en la
implantacin.91-93
- 31. 18 proporciona al embrin una fuente indispen- sable de
oxgeno y nutrientes, pero tambin el riesgo de una hemorragia
decidual que puede provocar el aborto. La invasin endovascular del
trofoblasto ocurre dentro de la matriz de las clulas estromales
endo- metriales decidualizadas, que estn tempo- ral y espacialmente
situadas para crear un medio local favorecedor de la hemostasia que
contrarresta la tendencia a la hemorra- gia. llo de los embriones
de mamferos. La de- privacin severa de vitamina A ocasiona
infertilidad en las ratas; y los embriones de ratonas con afectacin
de los genes que ex- presan el cido retinoico, desarrollan mal-
formaciones fetales severas y mueren en la mitad de la gestacin. El
cido retinoico pro- ducido por el embrin de mamfero implan- tado
parece esencial para su desarrollo y su dficit produce la muerte
del embrin en etapas tempranas del embarazo.96, 97 El cido
retinoico es un derivado activo de la vitamina A, importante para
el desarro- cido retinoico Se ha demostrado que las clulas deci-
duales de la fase luteal y del endometrio del embarazo expresan dos
factores con efecto modulador crucial en la hemostasis: 1. El
factor hstico (TF), que es un iniciador pri- mario de la hemostasis
por va del factor de activacin Xa, y 2. El inhibidor del activador
del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), que es un inhibidor rpido del
activador de plasmin- geno de tipo hstico. El aumento coordinado
del TF y PAI-1 es un mecanismo por el cual las clulas deciduales
controlan la hemos- tasis local durante la invasin endovascu- lar
del trofoblasto. Estudios en cultivos de clulas estromales
endometriales y decidua- les, aisladas del endometrio del primer
tri- mestre, demuestran que los progestgenos aumentan el TF y el
PAI-1 por medio de fac- tores autocrinos/paracrinos.94, 95 Los
activadores del plasmingeno, jun- to con las metaloprotenasas de
matriz (MMP), degradan la mayor parte de los componentes de la
matriz del estroma en- dometrial que sufre un rpido recambio. Los
progestgenos inhiben la actividad catalti- ca de la colagenasa
intersticial, que es una metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1), y de
la estromalisina, que es una MMP-3. La in- hibicin de las proteasas
y metaloprotei- nasas por los progestgenos modula la ad- hesin,
migracin y diferenciacin del tro- foblasto. En contrario, la
disminucin de P promueve la degradacin del endometrio e induce los
cambios caractersticos del endo- metrio premenstrual.67 1.
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growth factor
- 35. 22 Captulo 2 ENDOCRINOLOGA DE LA GESTACIN ENDOCRINOLOGA DE
LA PLACENTA Hormonas proteicas de la placenta Hormonas hipotalmicas
producidas por la placenta Hormonas hipofisarias producidas por la
placenta Hormonas ovricas proteicas producidas por la placenta
Otras hormonas proteicas producidas por la placenta Hormonas
esteroideas de la placenta Estrgenos Progesterona Glucocorticoides
Biosntesis de esteroides en la unidad fetoplacentaria Regulacin de
la esteroidognesis en el embara- zo Importancia de los esteroides
plasmticos y urina- rios en la viabilidad fetal Factores
autocrinos/paracrinos de la placenta Macrfagos placentarios
Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Opioides
endgenos o endorfinas Aminas bigenas xido nitroso cido retinoico
Otras protenas placentarias con actividad biolgica Protena ligadora
de la CRH Protena placentaria 14 Protena placentaria 12 Mecanismos
autocrinos/paracrinos del parto Macrfagos Sistema
renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras
citocinas Opioides endgenos Regulacin fetal del parto BIBLIOGRAFA
ENDOCRINOLOGA DEL PARTO Maduracin fetal final Mecanismos hormonales
del parto Oxitocina Bloqueo de la progesterona Relacin
progesterona/estrgenos Corticosteroides Hormona liberadora de
corticotropina RELACIONES HORMONALES EN EL EMBARAZO Hormonas
esteroideas Tiroxina y triyodotironina Insulina Paratohormon