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ARTÍCULO ORIGINAL
Factores de riesgo vascular y la neuropatía diabéticaSalomón Tesfaye, MD, Nish Chaturvedi, MD, Simon EM Eaton, DM, John D. Ward, MD, Manes Christos, MD,
Constantin Ionescu-Tirgoviste, MD, Daniel R. Witte, Ph.D., y John H. Fuller , MA de la Prospective Study Group
Complicaciones EURODIAB
N Engl J Med 2005; 352:341-350 27 de enero 2005 DOI: 10.1056/NEJMoa032782
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Abstracto
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Artículos de referencia (219)
Letras
La neuropatía diabética es una causa común de morbilidad y mortalidad entre los
pacientes con diabetes, la generación de una gran carga económica. 1 Además de un
control glucémico estricto, no hay otros tratamientos basados en la evidencia son
conocidos para mejorar o prevenir la neuropatía.
La duración y el nivel de la hiperglucemia son determinantes importantes de las
complicaciones microvasculares de la diabetes, incluyendo la neuropatía. 2 El efecto
relativo de los factores de riesgo cardiovascular asociados específicamente con la diabetes
(por ejemplo, hipertensión, dislipidemia, y el aumento de peso) o no relacionado con la
diabetes (fumar) en el desarrollo de la neuropatía son incompletamente dilucidado. La
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) informaron de una reducción del 60 por
ciento en la neuropatía en los grupos tratados intensivamente después de cinco
años, 2 pero la incidencia acumulada de neuropatía (15 a 21 por ciento) y la conducción
nerviosa anormal (40 a 52 por ciento) se mantuvo sustancial . Tales hallazgos sugieren
que la neuropatía puede desarrollar, a pesar del control intensivo del nivel de
glucosa. 2 Por lo tanto, los factores de riesgo, además de la hiperglucemia están
probablemente involucrados en la evolución de la neuropatía. La identificación de ellos,
sobre todo si son modificables, podría dar lugar a nuevas estrategias de reducción de
riesgos. La diabetes europeos (EURODIAB) Complicaciones potenciales estudio tuvo
como objetivo definir y evaluar la importancia relativa de otros, potencialmente modificables
factores que incrementan el riesgo de neuropatía simétrica distal en pacientes con diabetes
mellitus tipo 1.
MÉTODOSLos pacientes y las investigaciones de referencia
El examen inicial incluyó 3.250 pacientes (1.668 hombres y 1.582 mujeres, con una media
[± DE] edad, 32,7 ± 10,2 años, con una media de duración de la diabetes, 14,7 ± 9,3
años). 3 Estos pacientes fueron seleccionados al azar en forma estratificada, de 31 clínicas
de diabetes en toda Europa. Criterios y métodos de selección han sido descritas
previamente. 3 escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes, y la
junta de revisión institucional de cada centro aprobó el estudio. Médicos capacitados
realizaron todas las mediciones con procedimientos y equipos estandarizados de acuerdo
con un protocolo predefinido. Exámenes iniciales se realizaron desde 1989 hasta 1991, y
exámenes de seguimiento desde 1997 hasta 1999.
Muestras de sangre basales, obtenidos después de una noche de ayuno, si es posible, se
envían a los laboratorios centrales. Las medidas incluyen el colesterol total, colesterol de
las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y los triglicéridos. 4-6 niveles de lipoproteína de
baja densidad (LDL) se calcularon. 7 El rango de referencia para la hemoglobina
glucosilada fue 2.9 a 4.8 por ciento. 8 Para comparar los resultados con los de la DCCT,
los valores de hemoglobina glucosilada medidos se convierten como se informó
anteriormente (DCCT hemoglobina glicosilada = [1,0289 × las mediciones de hemoglobina
glucosilada para este estudio] + 1,5263). 9 DCCT-convertidos los valores de hemoglobina
glucosilada fueron utilizados en todas las más análisis.
Los valores de hemoglobina glucosilada, medido en el centro de acuerdo con el protocolo
de seguimiento, estaban disponibles para 1119 de 1.172 pacientes (95,5 por ciento). Los
valores de hemoglobina glicosilada adicionales, determinados de uno a ocho (mediana,
cinco) visitas provisionales de rutina (medida y estandarizados de acuerdo a centro) entre
el inicio y la visita final de seguimiento, estuvieron disponibles para 794 participantes (67,7
por ciento). Todas las mediciones de hemoglobina glucosilada disponibles se incluyen en
las estimaciones del cambio en la hemoglobina glicosilada durante el seguimiento. Los
valores de hemoglobina glicosilada basal y el seguimiento final se estandarizaron para todo
el grupo. La regresión lineal para cada paciente siempre que el cambio en la hemoglobina
glicosilada por paciente y año de seguimiento y fue incluido en el análisis para evaluar una
posible asociación con la neuropatía más allá del valor de la hemoglobina glicosilada basal.Evaluación y definición de las complicaciones diabéticas
La tasa de excreción de albúmina urinaria se midió a partir de una sola muestra de orina de
24-horas. 10 Una tasa de excreción de albúmina de 20 a 200 g por minuto se definió como
microalbuminuria; una tasa mayor que 200 g por minuto se definió como macroalbuminuria.
La presencia y la gravedad de la retinopatía diabética se evaluaron a partir de fotografías
de la retina (dos campos por ojo) obtenidos con una cámara de gran angular y marcados
de forma centralizada por un experto en la lectura de los cambios de la
retinopatía. 11 Retinopatía se clasificó como no proliferativa (fondo) o proliferativa.
La enfermedad cardiovascular se definió como una historia de médico-diagnosticado la
enfermedad cardiovascular (por ejemplo, antecedentes de infarto de miocardio, angina de
pecho, el bypass aortocoronario, o un derrame cerebral) o cambios isquémicos detectados
en un electrocardiograma de 12 derivaciones (clasificados por dos observadores de
acuerdo con la código de Minnesota). 12
Para evaluar el papel de la resistencia a la insulina, una tasa de eliminación de glucosa
estimada se calculó sobre la base de la relación cintura-cadera, la presencia de la
hipertensión, y el valor de la hemoglobina glicosilada. 13 también se midieron fibrinógeno y
el factor de von Willebrand. 14Evaluación de la polineuropatía distal simétrica
Los médicos con experiencia en tomar la historia neurológica evaluaron a los pacientes
para la polineuropatía simétrica distal. Se excluyeron los pacientes con características que
sugieren otras formas de neuropatía diabética o polineuropatía debido a causas distintas
de la diabetes.Síntomas y signos de neuropatía
La presencia o ausencia de los siguientes síntomas dentro de los últimos seis meses ha
sido comprobada: entumecimiento "dormido" o "sentimiento muerto" en los pies, una
sensación de hormigueo en los pies, en lo profundo o dolor con ardor dolor en las piernas,
dificultad inusual para subir escaleras , dificultad con el control de la vejiga y la diarrea
nocturna. Los síntomas fueron evaluados cuidadosamente para descartar otras
causas. Además, se evaluaron los reflejos de los tendones del tobillo y de la rodilla, con el
refuerzo si es necesario.La percepción de las vibraciones
El umbral de la percepción de la vibración se midió biothesiometers calibrados central
(Biomédica).15 Tres lecturas en el dedo gordo del pie derecho y el maléolo medial derecho
se obtuvieron y se promediaron para el análisis.Función Autonómica
La función autonómica se evaluó de acuerdo a dos respuestas reflejas cardiovasculares
después de que los pacientes se habían posado en una posición supina durante al menos
cinco minutos - un cambio en la frecuencia cardíaca y un cambio en la presión arterial
sistólica en reposo, tal como se determina con un esfigmomanómetro al azar de cero
Hawksley. La relación RR se calculó un observador. La relación RR es la relación de la
más larga intervalo RR electrocardiográfico entre los latidos 28a y 32a Después de reposar
para el intervalo más corto entre los latidos 13 ª y 17a.Definición de neuropatía
Neuropatía se diagnostica en pacientes con dos o más de las siguientes cuatro medidas: la
presencia de uno o más síntomas, la ausencia de dos o más reflejos de los tendones del
tobillo o la rodilla, un umbral de vibraciones percepción de que era anormal para la edad
del paciente, 15 y la función autonómica anormal (pérdida de la variabilidad del ritmo
cardíaco con una relación de RR de menos de 1,04, hipotensión postural con una caída en
la presión arterial sistólica de 20 mm Hg o más, o ambos). 16 neuropatía periférica "puro"
se definió como distal neuropatía sin síntomas autonómicos o pruebas anormales de
función autonómica.
Se establecieron los puntos de corte y la definición de la neuropatía antes de cualquier
examen de los datos de los resultados. Los cuatro criterios se evaluaron a las mismas
horas (el día de la visita basal y el día de la visita de seguimiento) para cada paciente.
De 3.250 pacientes examinados, 927 tenían neuropatía al inicio del estudio, 17 mientras
que 1.172 pacientes sin neuropatía al inicio del estudio había evaluado la neuropatía en el
seguimiento (Figura 1 FIGURA 1 pacientes analizados para la progresión de la
neuropatía en el Estudio EURODIAB.). Investigaciones de línea de base y la evaluación de la
neuropatía se repitieron después de una media de 7,3 años de seguimiento.Análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata (versión 7.0).Las
características de los pacientes que recibieron y los que no se someten a la evaluación de
la neuropatía se compararon con el uso de la prueba t de Student o la prueba de Mann-
Whitney U en su caso. La posibilidad de un efecto de umbral en la relación entre los
valores de hemoglobina glucosilada y el riesgo de neuropatía se evaluó mediante la
comparación de las líneas de tendencia lineal y exponencial en función de los quintiles de
la hemoglobina glicosilada, como se informó anteriormente. 9,18 La relación entre los
factores de riesgo y la incidencia de la neuropatía se analizó con el uso de modelos de
regresión logística. La odds ratio para las variables dicotómicas expresan el riesgo de
neuropatía en los pacientes con factores de riesgo en comparación con aquellos sin los
factores de riesgo. La odds ratio para los factores de riesgo continuas fueron
estandarizados, expresando así el riesgo asociado a un incremento de 1 DE en los
factores de riesgo continuo. Todos los modelos de regresión logística se ajustaron para la
duración de la diabetes y los valores de hemoglobina glucosilada. La relación entre el
cambio en los valores de hemoglobina glucosilada y la incidencia de la neuropatía se
evaluó con el uso de regresión logística, con ajustes para los factores de confusión
potenciales. También se evaluó el odds ratio para la incidencia de la neuropatía asociada
con cada aumento de un quintil en el valor de la hemoglobina glicosilada, en comparación
con el quintil más bajo (la categoría de referencia),.
Todos los factores de riesgo relevantes se incluyeron en un modelo de regresión logística
multivariante para calcular mutuamente ajustados, odds ratios estandarizados (Modelo
1). Además, se añadieron complicaciones de la diabetes en el modelo (modelo 2).
Se utilizaron modelos de regresión logística para evaluar el desarrollo de la neuropatía
durante el seguimiento, en lugar de un análisis de tiempo de fallo (duración de los síntomas
de la neuropatía) para los datos de corriente de estado, porque había poca variación en el
tiempo de seguimiento (media, 7,3 ± 0,6 años), por lo que la respuesta es la incidencia
acumulada de la neuropatía durante el período de seguimiento. Todos los valores de p son
de doble cara.
RESULTADOSCaracterísticas basales de los pacientes sin neuropatía en la línea basal
Tabla 1 TABLA 1 Comparación de los datos de línea de base en 1.819 pacientes
en función de si se hizo una evaluación de la neuropatía en el seguimiento.compara datos de
referencia entre los 1.819 pacientes sin neuropatía al inicio del estudio. Los que se
perdieron durante el seguimiento o muerto o en los que no se evaluó la neuropatía (647
pacientes) tenían mayor valor inicial de hemoglobina glucosilada, presión arterial sistólica,
colesterol total y triglicéridos. De los restantes 1.172 pacientes sin neuropatía al inicio del
estudio, la neuropatía se había desarrollado en 276 durante el seguimiento - una incidencia
acumulada de neuropatía del 23,5 por ciento. Hubo poca variación en la incidencia de la
definición de variables: los síntomas de la neuropatía desarrollados en 24,4 por ciento de
los pacientes, ausencia de reflejos en 20,5 por ciento, umbral de vibración-percepción
anormal en 20,4 por ciento, y los resultados anormales de función autonómica-en 17,3 por
ciento. No hubo diferencias significativas entre centros en la incidencia de la neuropatía. Al
inicio del estudio, 570 de los 927 sujetos definidos como teniendo la neuropatía (61,5 por
ciento) tenían una medición anormal del umbral de percepción de vibraciones.Características basales según la incidencia de la neuropatía
Tabla 2 TABLA 2 Características basales de los 1.819 pacientes según la incidencia
de la neuropatía.muestra las características basales de la población estudiada agrupan en
función de si la neuropatía hizo o no se desarrolló durante el estudio. Los pacientes en los
que la neuropatía desarrollados fueron, en promedio, 3,8 años más viejos, habían tenido
diabetes durante 3,3 años más, y tuvo un peor control de glucosa en sangre (un valor de
hemoglobina glicosilada 0,5 por ciento) al inicio del estudio que aquellos en los que la
neuropatía no se desarrolló.
En las comparaciones no ajustadas, los pacientes en los que desarrolló neuropatía
también tenían mayores niveles basales de colesterol total y LDL y los triglicéridos en
ayunas, un índice de masa corporal más alto, mayores niveles de factor von Willebrand y la
tasa de excreción de albúmina, y una tasa de utilización de glucosa estimada inferior. Más
pacientes en los que desarrolló neuropatía tenían hipertensión arterial basal,
microalbuminuria o macroalbuminuria, cualquier retinopatía, antecedentes de enfermedad
cardiovascular, y una historia de fumar.
No hubo evidencia de un efecto de umbral significativo de la hemoglobina glicosilada al
inicio y la progresión de la neuropatía. Un umbral de vibración anormal-percepción estaba
presente en 166 (60,1 por ciento) de los 276 pacientes en los que desarrolló neuropatía.Factores de riesgo de neuropatía después del ajuste de hemoglobina glucosilada y la duración de la diabetes
Ajuste por la posible confusión por los dos principales factores determinantes conocidos de
neuropatía - la duración de la diabetes y el valor de la hemoglobina glucosilada ( Tabla
3 TABLA 3 Factores de riesgo de neuropatía después del ajuste de los valores de
hemoglobina glucosilada y la duración de la diabetes.) - atenuada o abolida algunas asociaciones
con la progresión a neuropatía.Los factores de riesgo que permanecieron
significativamente asociados con el desarrollo de la neuropatía son de referencia los
factores de riesgo cardiovascular (índice de masa corporal y los niveles de colesterol total,
colesterol LDL y triglicéridos). La tasa de excreción de albúmina en orina al inicio del
estudio y el nivel de factor von Willebrand también fueron elevados en pacientes en los que
desarrolla la neuropatía ( Cuadro 3 ), así como la resistencia a la insulina (pero la tasa de
eliminación de glucosa estimada era inferior).
Después del ajuste para el valor de la hemoglobina glicosilada y la duración de la diabetes,
se encontró que la presencia de la hipertensión, la albuminuria (ya sea microalbuminuria o
macroalbuminuria), cualquier retinopatía, historia de enfermedad cardiovascular, y la
historia del hábito de fumar al inicio del estudio se asociaron significativamente con la
neuropatía recién diagnosticada (odds relación de la microalbuminuria o macroalbuminuria,
1,48, y para la historia de la enfermedad cardiovascular, 2,74). Ambos ex y actuales
fumadores al inicio del estudio fueron significativamente relacionado con la neuropatía
cuando se incluyen por separado, con el ajuste de los valores de hemoglobina glucosilada
y la duración de la diabetes. Dado que ambos grupos tenían el mismo riesgo de fumar, que
se presentan de forma conjunta.El cambio en los niveles de hemoglobina glicosilada durante el seguimiento
Un aumento en la hemoglobina glucosilada se asoció con un odds ratio de 1,45 (intervalo
de confianza 95 por ciento, 1,23 a 1,72, P <0,001), después del ajuste por valor basal de
hemoglobina glucosilada y la duración de la diabetes. Figura 2 FIGURA 2
odds ratio para el Desarrollo de la Neuropatía por quintil de cambios en la hemoglobina
glucosilada.representa la odds ratio para cada quintil del cambio en el valor de la
hemoglobina glicosilada, en comparación con el quintil más bajo de cambio (la categoría
de referencia), con el ajuste de los valores de hemoglobina glicosilada basal y la duración
de la diabetes . El odds ratio para el desarrollo de la neuropatía fue 2,48 (intervalo de
confianza del 95 por ciento, 1,50 a 4,11) para los pacientes con la mayor tasa de deterioro
de la hemoglobina glucosilada (el quintil más alto).Modelos multivariantes
En un modelo de regresión logística multivariado ( Tabla 4 TABLA 4 odds ratio
para las asociaciones entre los factores de riesgo clave y la incidencia de la neuropatía diabética con el uso
de dos modelos de regresión logística., Modelo 1) que mutuamente ajustado por la presencia de
todos los otros factores de riesgo factores, se encontró que la duración de la diabetes,
hemoglobina glicosilada, el cambio en el valor de la hemoglobina glicosilada, el nivel de
triglicéridos, índice de masa corporal, antecedentes de tabaquismo, y la presencia de
hipertensión al inicio del estudio se mantuvo significativamente asociada con la incidencia
de neuropatía. La relación entre el nivel de colesterol y la incidencia de la neuropatía en el
Modelo 1 no alcanzó significación estadística, y la tasa de excreción de albúmina no
estaba relacionado con la neuropatía. La relación más fuerte fue con la hipertensión, lo que
llevó a una odds ratio de 1,57. La adición de la tasa de eliminación de glucosa estimada
para este modelo no cambió significativamente los odds ratios para el resto de variables, y
la misma tasa de eliminación de glucosa no se asoció con la neuropatía nuevo diagnóstico
(odds ratio, 0,99, intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,90 a 1,08; P = 0,75).
Cuando se añadieron complicaciones de la diabetes en el modelo ( Tabla 4 , Modelo 2),
odds ratios para los triglicéridos y la hipertensión no fueron estadísticamente
significativas. La duración de la diabetes, el valor de la hemoglobina glicosilada, el cambio
en el valor de hemoglobina glucosilada, índice de masa corporal, y la historia de
tabaquismo se mantuvo una relación significativa con la incidencia de la
neuropatía. Además, la presencia de enfermedad cardiovascular al inicio del estudio se
asoció de forma independiente con la incidencia de la neuropatía (odds ratio, 2,12). La
relación entre cualquier retinopatía y la neuropatía fue significativa (P = 0,06) cuando el
cambio en el valor de hemoglobina glicosilada se incluyó en el modelo, pero alcanzó
significación estadística (P = 0,04) cuando el cambio en el valor de hemoglobina glicosilada
fue excluido.
Los modelos 1 y 2 se repitieron sin síntomas autonómicos y los resultados de las pruebas
de función autonómica. La única diferencia importante en los resultados fue que la relación
entre la hipertensión y la neuropatía periférica "pura" ya no fue estadísticamente
significativa.
DISCUSIÓN
Durante un período de siete años, la incidencia de la neuropatía en la cohorte EURODIAB
de los pacientes con diabetes tipo 1 fue de 23,5 por ciento, lo que confirma las fuertes
contribuciones reportados previamente de control de la glucemia y la duración de la
diabetes en el riesgo de neuropatía. 17,19,20 Nosotros observó que la tasa de deterioro del
control de la glucemia durante el seguimiento contribuyó notablemente al riesgo de
neuropatía, independientemente del valor de la hemoglobina glicosilada al inicio del
estudio. Por otra parte, los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, el
tabaquismo, la obesidad y los niveles elevados de triglicéridos, y la presencia de
enfermedad cardiovascular al inicio del estudio parecen estar relacionadas con la
neuropatía recién diagnosticado.
Este estudio utilizó una definición de la neuropatía que era similar a la de otros
protocolos, 2,21,22 y 28,5 por ciento de los pacientes tenía neuropatía en la línea
base, 17 una frecuencia similar a la observada en otros estudios. 22 De los pacientes con
neuropatía al inicio del estudio , aproximadamente el 60 por ciento tenía un umbral de
percepción de vibraciones anormales. Por otra parte, 500 sujetos seleccionados al azar
dentro de la cohorte fueron sometidos a estudios de conducción nerviosa de los brazos y
las piernas durante el seguimiento, no hubo una relación significativa entre la disminución
de la conducción nerviosa y el número de criterios anormales utilizados para definir la
neuropatía.
La evaluación de la neuropatía incluye medidas que son propensos a diversos grados de
subjetividad o sesgo del observador. Sin embargo, estos errores de medición son
probablemente sólo a subestimar la significación estadística de la asociación entre los
factores de riesgo y la enfermedad.
Dilucidar los factores de riesgo para la neuropatía es importante, dada la asociación entre
los factores de riesgo y el aumento de la morbilidad y la mortalidad relacionada con la
diabetes. 23Mortalidad en pacientes con neuropatía es alta, y la causa de la muerte es la
cardiopatía coronaria a menudo. 23,24 cruzado anterior estudios de sección han informado
de la asociación entre neuropatía y la altura, 25 fumadores de cigarrillos, 26 bajos niveles
de colesterol HDL, 19 y la hipertensión 19,27 además de los factores de riesgo establecidos,
el nivel de glucemia, y la duración de la diabetes. La hipertensión se observa que es un
factor de riesgo de neuropatía en 463 pacientes jóvenes con diabetes tipo 1. 21 Un
seguimiento de los pacientes con tipo 1 o diabetes tipo 2 sugieren que el tipo 1 y diabetes
tipo 2 y marcadores de enfermedad microvascular fueron asociada con la gravedad de la
neuropatía. 28
La línea de base de datos de sección transversal en el presente estudio 17 son evidencia
de una fuerte asociación entre neuropatía y otras complicaciones microvasculares, lo que
sugiere un mecanismo patogénico común. 29-31 Se excluyeron todos los pacientes con
neuropatía en la línea base con el fin de identificar nuevos casos, lo que resulta en una
asociación menos robusto, pero aún significativa.
Varios de los factores de riesgo asociados con la neuropatía en este estudio son los
marcadores de la resistencia a la insulina. Tanto un nivel elevado de triglicéridos y la
obesidad son factores predictores de microalbuminuria y retinopatía en la diabetes tipo
1. 9,18 Resistencia a la insulina, presente en la diabetes de tipo 1, 32 puede estar implicada
en el desarrollo tanto de complicaciones microvasculares y macrovasculares. 33,34 Un
potencial vínculo entre la resistencia a la insulina y las complicaciones microvasculares
incluyendo la neuropatía es su asociación con la disfunción endotelial. 35 Otras
complicaciones de la diabetes relacionada con la disfunción endotelial también puede
predecir el riesgo de microalbuminuria, 18 retinopatía, 9 y neuropatía. Los pacientes en los
que desarrolló neuropatía tenían una tasa de eliminación de glucosa estimada más baja al
inicio del estudio (mayor resistencia a la insulina). Sin embargo, el análisis multivariante
indica que la obesidad, el control glucémico, y el nivel de triglicéridos fueron más predictivo
de forma individual como en comparación con la medida de resumen combinado.
Cuando los síntomas y resultados de las pruebas de función autonómica-autonómicos
fueron excluidos de la definición de la neuropatía, el efecto de la hipertensión en la
incidencia de la neuropatía pierde significación estadística. Esto es consistente con el
informe anterior que la presión arterial sistólica fue un factor de riesgo para el desarrollo de
la neuropatía autonómica cardíaca. 36
Aparte de el uso de medicación para inducir los valores de glucosa se aproximan
normoglucemia, actualmente no existen otros tratamientos para reducir la progresión de la
neuropatía. 29 El tratamiento agresivo de la hipertensión es ahora una práctica clínica
habitual en el tratamiento de la nefropatía y la retinopatía, y los resultados del presente
estudio hacer un caso para los ensayos clínicos para confirmar la eficacia de los fármacos
antihipertensivos y posiblemente otras estrategias para la reducción del riesgo
cardiovascular en el retraso de la progresión de la neuropatía.
El EURODIAB complicaciones estudio prospectivo fue apoyado por becas de la Wellcome Trust, la Unión Europea y Diabetes UK.Dr. Tesfaye reporta haber recibido honorarios por asesoramiento y conferencias de Eli Lilly, honorarios de consultoría de AstraZeneca y Pfizer y honorarios por conferencias de Takeda y GlaxoSmithKline.
FUENTE DE INFORMACIÓN
Desde la Unidad de Investigación de Diabetes, Hospital Royal Hallamshire, Sheffield, Reino Unido (ST, SEME, JDW), el Departamento de Epidemiología y Salud Pública, Facultad de Medicina, Imperial College de Ciencia, Tecnología y Medicina de Londres (NC), el Departamento de Medicina Interna y Diabetes Center, Papageorgiou Hospital General Docente, Thessaloniki, Grecia (CM), el Instituto de la Diabetes, Nutrición y Enfermedades Metabólicas, Bucarest, Rumania (CI-T.) y EURODIAB, Departamento de Epidemiología y Salud Pública, Royal Free y University College Medical School, Londres (DRW, JHF).Dirección para la solicitud al Dr. Tesfaye en la Unidad de Investigación de la Diabetes, Hospital Royal Hallamshire, Sheffield S10 2JF, Reino Unido, o al solomon.tesfaye @ sth.nhs.uk .Los investigadores en el (EURODIAB) Prospective Diabetes Study Group Complicaciones europeo figuran en el Apéndice.
APÉNDICEAdemás de los autores, los siguientes investigadores participaron en el Estudio Prospectivo EURODIAB Complicaciones: Grecia - B. Karamanos, A. Kofinis, K. Petrou (Hospital Hippokration de Atenas); N. Papazoglou, C. Manes (Hospital General Papageorgiou de Tesalónica , Thessaloniki), Italia - F. Giorgino, G. Picca, A. Angarano, G. De Pergola, L. Laviola, R. Giorgino (Endocrinologia e Malattie Metaboliche, DETO, Università Degli Studi di Bari, Bari); M. Songini , A. Casu, M. Pedron, S. Pintus, M. Fossarello (Ospedale San Michele, Cagliari), G. Pozza, R. Mangili, V. Asnaghi (Ospedale San Raffaele, Milán); Santeusanio F., G. Rosi , V. D'Alessandro, C. Cagini, P. Bottini, GP Reboldi (Istituto di Patologia Medica, Policlinico, Perugia), R. Navalesi, G. Penno, S. Bandinelli, R. Miccoli, M. Nannipieri (Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Pisa); G. Ghirlanda, C. Saponara, P. Cotroneo, A. Manto, A. Minnella (Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma); M. Borra, P. Cavallo Perin, S. Giunti, G . Grassi, GF Pagano, M. Porta, R. Sivieri, F. Vitelli, D. Ferrari, M. Veglio (Dipartimento di Medicina Interna, Università di Torino y ASO CTO / CRF / Maria Adelaide, Turín); M. Muggeo, M. Iagulli (V Cattedra di Malattie del Metabolismo, Verona), Irlanda - JB Ferriss, G. Grealy, DO Keefe (Hospital Regional Cork, Cork), Alemania - M. Toeller, C. Arden (Instituto de Investigación de Diabetes de la Universidad Heinrich Heine , Dusseldorf); E. Standl, B. Schaffler, H. Brand, A. Harms (City Hospital Schwabing, Munich), Bélgica - R. Rottiers, C. Tuyttens, H. Priem (Hospital de la Universidad de Gante, Ghent), Finlandia - P. Ebeling, M. Kylliäinen, VA Koivisto (Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki), Polonia - B. Idzior-Walus, J. Sieradzki, K. Cyganek, B. Solnica (Universidad Jagellónica, Cracovia), los Países Bajos - HHPJ Lemkes, JC Lemkes-Stuffken (Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden), Portugal - J. Nunes-Correa, MC Rogado, L. Gardete-Correia, MC Cardoso, A. Silva, J. Boavida, M. Machado Sa Marques (portugués Asociación de Diabéticos, Lisboa), Luxemburgo - Michel G., R. Wirion, S. Cardillo (Centro Hospitalario, Ciudad de Luxemburgo), Francia - B. Soussan, O. Verier-Mine, P. Fallas, Fallas MC (Centro Hospitalario de Valenciennes , Valenciennes); G. Cathelineau, A. Bouallouche, B. Villatte Cathelineau (Hospital Saint-Louis, París), Reino Unido - JH Fuller, J. Holloway, L. Asbury, DJ Betteridge (University College London, Londres); JD Ward, S. Tesfaye, S. Eaton, C. Mody (Hospital Royal Hallamshire, Sheffield); S. Walford, J. Sinclair, S. Hughes, V. McLelland, J. Ward (Hospital de New Cross, Wolverhampton), Austria - K. Irsigler, H. Abrahamian (Hospital de Viena-Lainz, Viena), Croacia - G. Roglic, Z. Metelko, ZR Pepeonik (Vuk Vrhovac Instituto para la Diabetes, Zagreb), Rumanía- C. Ionescu-Tirgoviste, A. Coszma, C. Guja (Clínica de Diabetes, Nutrición y Enfermedades Metabólicas, Bucarest);Centro de Coordinación - JH Fuller, N. Chaturvedi, J. Holloway, D. Webb, L. Asbury, M. Shipley, SJ Livingstone (University College London, London ), laboratorios centrales - G.-C. Viberti, R. Swaminathan, P. Lumb, A. Collins, S. Sankaralingham (Guy y St. Thomas 'Hospital, Londres).