Fisiopatología del Sistema InmunonógicoInflamación II

Dr. Angel Rafael Villasmil C.Julio 2016

Universidad Central de VenezuelaEscuela de FarmaciaCátedra de Fisiopatología

Inflamación II• Mediadores Químicos de la Inflamación

– Biolípidos– Citocinas– Aminas Vaso-activas– Cininas– Reactantes de Fase Aguda– Sistema del Complemento

• Presentación Antigénica– Moléculas del HLA– Relación HLA y presentación antigénica– Relación HLA y enfermedades autoinmunes– Relación HLA y rechazo a trasplantes

Inflamación ResumenFisiopatología

Inflamación Resumen

Mediadores Químicos de la Inflamación

BiolípidosCitocinasAminas Vaso-activasSistema del ComplementoReactantes de Fase Aguda

Mediadores Químicos de la InflamaciónBiolípidos

Zileutón ®

Inhibición de Cascada de la 5-lipooxigenasa (Zileuton®) Antagonismo de receptores de la cisteinil-leucotrieno tipo 1

Mediadores Químicos de la InflamaciónAcido Araquidónico

Mediadores Químicos de la InflamaciónAcido Araquidónico

COX-1constitutiva

COX-2 inducible

Prostaglandinas PGE2, PGI2 y

otras

Ocasionan inflamación, dolor y fiebre

ProstaglandinasProstaciclinas

Protección de la mucosa gástrica

Disminución delsangrado

Geis GS. J Rheumatol 1999;26(Suppl 5)6:31-6.

Flujo renal

Mediadores Químicos de la InflamaciónAcido Araquidónico

COX-1 COX-2

Sitio activo

AINE

Ácido Araquidóni

co

“Bolsa lateral”

AINE Sitio activo

Ácido Araquidónico

Arg 120

Arg 120

Mediadores Químicos de la InflamaciónIsoenzimas COX-1 y COX-2

Acido Araquidónico e Inflamación• Activa factor NFB y Protein-Kinasa C. • NFB: induce la expresión de genes:

– Citoquinas pro-inflamatorias (IL 1, IL6, IL8, TNF) – VCAM-1, ICAM-1, COX2, MCPs.

F.I. Grimm H y col. Brith. Jour. Nutr. 87(1). S61-S62. 2002

Inflamación y Citoquinas Proinflamatorias

Tomado de:Nakamura N y col. Lipids. 36: 09. 961. 2001

F.I: Hardman W. J. Nutr. 132: 3509Sp. 2002.

Ácidos Grasos e Inflamación

F.I. Calder P. Nutr Rev. 56: 1. S71. 1998

Ácidos Grasos Mono y Poli-insaturados

Síntesis de Novo hasta 16:0 18:0 (saturados)Animales: 4; 5; 6 ;9 DesaturasasPlantas, Algas: 12; 15 Desaturasasn-9 n-6 n-3 no son interconvertibles

‘’PUFA s n3´´

PUFAs n-3 en la Respuesta Inflamatoria.• Compiten vs A.A por actividad COX y LOX.• Eicosanoides PUFAs n-3 menos activos biologicamente• PUFAs n-3 regulan expresión (NF-)• NF- induce expresión de ILs 1, 2, 6; TNF; COX2. (Camandola S. 1996)

Calder P. Lipid. 36: 09. 2001

Efecto de PUFAs n-3 en la Producción de Citoquinas

F.I: Calder P. Nutr Rev. 56:01. S76. 1998

F.I: Hardman W. J Nutr. 132: 3508S - 3512S. 2002.

Supresión de COX2 por PUFAs n-3 en Tumores

Ácidos Grasos en la Dieta • Dieta Occidental 100 a 200 grs. /día• Aporte en Energía 35% a 45%• Correlación de Lípidos de la dieta con Enfermedades Inflamatorias

F.I.Carroll K. Lipids, 33. (11): 1055p 1998; Hardman W. Jour. Nutr. 132: 3511Sp. 2003

F.I: National Geographic. Marzo. 2004F.I: 100 Años National Geographic. 1988

• Mediadores polipeptídicos solubles • Actúan a corta distancia entre

células Inmunes• Sintetizadas por:

– Leucocitos – Células endoteliales– Plaquetas

• Se clasifican en:– Pro Inflamatorias (Il1, Il6, TNF)– Reguladoras (Il2, Il4, IL10, IL12, TGF

Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas

Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas

PMN

LINFOCITOS

Hematopoyesis

Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas Regulatorias

Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas

Paradigma Th1/Th2

Teoría de la Higiene

Vacunación

Marcha Alérgica

Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas Th1

Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas Th2

Superantígenos

Inmunopatología Respuesta Th2 Dermatitis Aguda

Inmunopatología Respuestas Th1/ Th2 Dermatitis Aguda/Crónica

Histamina• Producido por mastocitos y

basófilos.Serotonina• Células CromafínicasRoles importantes en:

– Alergia– Anafilaxis

• Produce aumento de permeabilidad vascular.

Mediadores Químicos de la Inflamación Aminas Vasoactivas

• Polipéptidos producidos por enzimas proteolíticas llamadas kininogenasas.

• La más importante es la calicreina, existe en forma de precalicreina y se activa a calicreina por enzimas proteolíticas titulares de actividad fibrinolítica.

• Producen aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación arteriolar y son importantes en las fases iniciales de la inflamación.

Mediadores Químicos de la InflamaciónCininas

Proteínas de Fase Aguda:• Producidas en hígado• En respuesta a citocinas generadas en foco inflamatorio. • Acción pro-inflamatoria• Pueden detectarse en sangre• Incremento o descenso indica grado de actividad del

proceso inflamatorio.

• Proteína de Unión a Manosa• Proteína C reactiva (PCR) • Amiloide Sérico A• Fibrinógeno • Ferritina• Haptoglobina• Ceruloplasmina• Proteinas del Complemento

Doan T. Lippincott 2ed. 2013Pastrana Elsevier 2013

Proteína Función en el sistema inmunológico

Proteína C reactiva •Opsonina que actúa sobre microbios

Amiloide A sérico•Reclutamiento de las células inmunitarias al sitio de inflamación•Inducción de enzimas que degradan la matriz extracelular

Factores del complemento •Opsonización, lisis , Quimiotaxis

Lectina fijadora de manosa •Vía de la lectina fijadora de manosa, activación del complemento

Fibrinógeno •Factores de coagulación, atrapamiento de microorganismos invasores en coágulos sanguíneos.

Ferritina •Fijadora de hierro, limita acceso al hierro para metabolismo microbiano

Ceruloplasmina •Oxida al hierro, facilita su fijación la ferritina, inhibe acceso microbiano al hierro.

Haptoglobina *Fija a la hemoglobina, inhibe acceso microbiano al hierro

Proteínas de Fase Aguda:

Complemento– Conjunto de proteínas y enzimas

solubres– Potencia Respuesta Inflamatoria– Inmunidad Innata se activan vias:

• Alterna: Reconoce antígenos de superficie bacteriana

• Lectina de Unión a Manosa

– Inmunidad Adquirida se activa via:• Clásica.

Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012

MBL

Complemento– Via Lectina de Unión a Manosa, Via Clasica– Via Alterna

Regueiro J . Panamericana 4ed 2012

Complemento Vía Clásica

Complemento

Pastrana J, Elsevier 2013

Complemento

Complemento

Funciones del Complemento

Regueiro J . Panamericana 4ed 2012

Anafilotóxinas del Complemento

Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012

Alteraciones de la Vía del Complemento• Deficiencias hereditarias de componentes (Cl, C4, C2) relación con

enfermedad por complejos inmunitarios. • Deficiencias de C3, incremento del riesgo de infección• Deficiencías de componentes clásicos tardíos (C5-C9) relación con

infecciones recurrentes por Neisseria sp. • Deficiencia hereditaria del inhibidor de esterasa C l (C1-INH) relación

con episodios recurrentes de Angioedema hereditario (HAE)

Presentación Antigénica

Antígeno Leucocitario Humano” (HLA)

• Proteínas de membrana• Presentes en vertebrados • Actúan como moléculas

presentadoras de antígenos.– HLA I Clásicas → T CD8– HLA II → T

CD4• HLA III otras funciones.

(complemento, TNFαβ)

Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Moléculas HLA clase I Clásicas• Se expresa en todas las células

nucleadas• Son heterodímeros • 1 cadena transmembrana

denominada α • 1 cadena extracelular

denominada β2 microglobulina• Hendidura cerrada entre α1-α2

para péptidos citosólicos (7-10 aminoácidos)

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Moléculas HLA clase II

• Se expresan solo en células presentadoras de antígenos

• Son heterodímeros • 2 cadenas

transmembranas denominadas α y β

• Hendidura abierta entre α1- β1 para péptidos de origen endosomales de 13-20 aminoácidos

Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Moléculas HLA clase I y II

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Proteínas internalizadas a la célula vía endosomal o lisosomal

Proteínas citosólicas sintetizadas por la propia célula

Moléculas HLA clase I y II• Patógenos mutan y evaden

presentación antigénica.• Las moléculas HLA clase I y clase II

evolucionaron para ser:– Polimórficas– Poligénicas

Roit I . Panamericana 12 ed. 2014Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Moléculas HLA clase I y II

• Ubicados en el brazo corto (p) del cromosoma 6.• Genes en desequilibrio de ligamiento (haplotipos)

– HLA I tiene 3 genes para cada cadena α (A,B,C)– HLA II tiene 3 genes para cada cadena α y β (DRαβ,DQ αβ,DPαβ)

Regueiro J . Panamericana 4 ed. 20123,6 megabases.

Moléculas HLA clase I y II

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013

Expresión codominante Ambos genes, los de origen materno y paterno

Moléculas HLA clase I y II

• Polimórficas, entre diferentes individuos, existen variantes o alelos.

• La estructura varia en la hendidura de unión peptídica.

Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Expresión de Moléculas HLA clase I y II

Regeiro J Panamericana 4ed. 2012

Células nucleadas expresaran 2 alelos de cada molécula Clase I (A,B,C) total 6 tipos de moléculas

Células Presentadoras de antígenos expresaran 2 alelos de cada molécula Clase I (A,B,C) y 2 alelos de cada moléculas clase II (DR, DP, DQ) total 12 tipos de moléculas

Diferencias Funcionales HLA I y HLA II

Janeway Ch. Garland Science. 6 ed. 2005

Molécula HLA clase I en la Presentación Peptídica

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013

Molécula HLA clase II en la Presentación Peptídica

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013

Deficiencia de mieloperoxidasa 1/2000: Síndrome de Chediak-Higashi

Moléculas HLA I y II en la Presentación Peptídica

The Immune Systen 2 ed. Garland Science. 2005

HLA I no clásicasNombre Función Expresión

HLA G Protege tejidos fetales Alta en Placenta

HLA E Ligando de CD94/NKG en células NK

Ubiquitaria

HLA F Se desconoce ↓Células B e hígado fetal

HFE Metabolismo del hierro Ubiquitaria, hígado, intestino delgado

MICA /MICB Reconocida por linfocitos NK. Receptores KAR.

Molécula de estrés celular

CD 1 Captadora de glicolípidos bacterianos.

Células de Langerham

FcRn Transfiere IgG materna al feto

Sincitiotrofoblasto

Importancia del HLA clase I y II

• Variabilidad de moléculas del HLA I y II es útil para luchar contra patógenos.

• Asegura que ningún patógeno evada respuesta inmune en toda la población.

• Algunas moléculas HLA están asociadas a enfermedades autoinmunes.

• Constituye una barrera para el transplante de órganos o tejidos

• Los tejidos de un donante al presentar moléculas HLA I y II con péptidos propios, son considerados como extraño para el receptor.

HLA y Enfermedades InfecciosasEnfermedad HLA

Tuberculosis

*Venezuela N= 93 pacientes / 101 controles

DR2; DQB1*0503DR3DRB1*13-DQB1*06 (OR: 0, 26; p: 0.031).

Lepra DR2

Hepatitis B persistente DRB1*1302

Hepatitis C persistente DR5

HIV-1 Infecciónprogresión

B35A1-B8-DR3B27

MalariaSevera en niños

DRB1*1302B53DRB1*0101

Cortesía. Dr Howard Takiff CMB IVIC.

*Villasmil A. Int Imm Meeting Abstracts. Volume 22, S1. 3. 2010

Enfermedades Autoinmunes Relacionadas con HLA

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013

Respuesta inmunitaria errónea contra antígenos propios.

• Similitud estructural entre antígenos microbianos y auto antígenos.• Secuencias víricas del sarampión

P3 y proteína básica de Mielina.• El adenovirus 12 E1B con gliadina

del gluten de trigo.• En presencia del agente externo, no

todos los individuos desarrollan la enfermedad (multifactorial)

• Lo que se hereda con un alelo HLA es la susceptibilidad y no la enfermedad.

•

Enfermedades Autoinmunes y HLA I y II

Salinas M. Mac Graw Hill 2007

Trasplantes y HLA I y II

• Probabilidad de 2 hermanos compartan mismos haplotipos de HLA I y II es 25% (aloinjerto).

• Gemelos idénticos 100 % (isoinjerto).

Janeway Ch. Garland Science. 6 ed. 2005

Tipos de Trasplantes y HLA I y II

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013

Cuando se busca realizar un aloinjerto, se busca el donante con mayor compatibilidad de antígenos HLA I y II con el receptor.

Rechazo del Trasplante

Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Trasplantes y tipos de Rechazo• Crónicos: meses a años, donante y

receptor difieren únicamente en genes no HLA. (complejo menor de histocompatibilidad).

• Agudos: 2 a 4 semanas, fundamentalmente por reconocimiento directo de HLA del donante, especialmente en el locus clase I (5-10% de linfocitos TCD8 pueden reconocer HLA I extraño). Se previene con Inmunosupresión.

• Hiperagudos: inicia en minutos y se completan en pocos días, antes de conexiones vasculares. Mediado por el complemento, células NK y anticuerpos .

Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Trasplantes e Inmunosupresión

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013

Unión a FKBPB12

Inibición actividad fosfatasa

de la calcineurina

Inhibe la transcripción del gen

de las linfocinas

Bloquea la transcripción de Il2

IL2 es necesaria para

activación de Linfocitos T CD8

Mecanismo de la Inmunosupresión

Bibliografía

• Stephen Mc Pheee, Fisiopatología de la Enfermedad. Mc Graw Hill 7ta ed. 2015.

• Porth, Fisiopatología, Panamericana, 7ed. 2007.

• Pastrana J García G. Fisiopatología y Patologia General Básicas para Ciencias de la Salud. Elsevier 2013.