Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II
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Fisiopatología del Sistema InmunonógicoInflamación II
Dr. Angel Rafael Villasmil C.Julio 2016
Universidad Central de VenezuelaEscuela de FarmaciaCátedra de Fisiopatología
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Inflamación II• Mediadores Químicos de la Inflamación
– Biolípidos– Citocinas– Aminas Vaso-activas– Cininas– Reactantes de Fase Aguda– Sistema del Complemento
• Presentación Antigénica– Moléculas del HLA– Relación HLA y presentación antigénica– Relación HLA y enfermedades autoinmunes– Relación HLA y rechazo a trasplantes
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Inflamación ResumenFisiopatología
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Inflamación Resumen
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Mediadores Químicos de la Inflamación
BiolípidosCitocinasAminas Vaso-activasSistema del ComplementoReactantes de Fase Aguda
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Mediadores Químicos de la InflamaciónBiolípidos
Zileutón ®
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Inhibición de Cascada de la 5-lipooxigenasa (Zileuton®) Antagonismo de receptores de la cisteinil-leucotrieno tipo 1
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Mediadores Químicos de la InflamaciónAcido Araquidónico
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Mediadores Químicos de la InflamaciónAcido Araquidónico
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COX-1constitutiva
COX-2 inducible
Prostaglandinas PGE2, PGI2 y
otras
Ocasionan inflamación, dolor y fiebre
ProstaglandinasProstaciclinas
Protección de la mucosa gástrica
Disminución delsangrado
Geis GS. J Rheumatol 1999;26(Suppl 5)6:31-6.
Flujo renal
Mediadores Químicos de la InflamaciónAcido Araquidónico
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COX-1 COX-2
Sitio activo
AINE
Ácido Araquidóni
co
“Bolsa lateral”
AINE Sitio activo
Ácido Araquidónico
Arg 120
Arg 120
Mediadores Químicos de la InflamaciónIsoenzimas COX-1 y COX-2
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Acido Araquidónico e Inflamación• Activa factor NFB y Protein-Kinasa C. • NFB: induce la expresión de genes:
– Citoquinas pro-inflamatorias (IL 1, IL6, IL8, TNF) – VCAM-1, ICAM-1, COX2, MCPs.
F.I. Grimm H y col. Brith. Jour. Nutr. 87(1). S61-S62. 2002
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Inflamación y Citoquinas Proinflamatorias
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Tomado de:Nakamura N y col. Lipids. 36: 09. 961. 2001
F.I: Hardman W. J. Nutr. 132: 3509Sp. 2002.
Ácidos Grasos e Inflamación
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F.I. Calder P. Nutr Rev. 56: 1. S71. 1998
Ácidos Grasos Mono y Poli-insaturados
Síntesis de Novo hasta 16:0 18:0 (saturados)Animales: 4; 5; 6 ;9 DesaturasasPlantas, Algas: 12; 15 Desaturasasn-9 n-6 n-3 no son interconvertibles
‘’PUFA s n3´´
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PUFAs n-3 en la Respuesta Inflamatoria.• Compiten vs A.A por actividad COX y LOX.• Eicosanoides PUFAs n-3 menos activos biologicamente• PUFAs n-3 regulan expresión (NF-)• NF- induce expresión de ILs 1, 2, 6; TNF; COX2. (Camandola S. 1996)
Calder P. Lipid. 36: 09. 2001
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Efecto de PUFAs n-3 en la Producción de Citoquinas
F.I: Calder P. Nutr Rev. 56:01. S76. 1998
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F.I: Hardman W. J Nutr. 132: 3508S - 3512S. 2002.
Supresión de COX2 por PUFAs n-3 en Tumores
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Ácidos Grasos en la Dieta • Dieta Occidental 100 a 200 grs. /día• Aporte en Energía 35% a 45%• Correlación de Lípidos de la dieta con Enfermedades Inflamatorias
F.I.Carroll K. Lipids, 33. (11): 1055p 1998; Hardman W. Jour. Nutr. 132: 3511Sp. 2003
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F.I: National Geographic. Marzo. 2004F.I: 100 Años National Geographic. 1988
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• Mediadores polipeptídicos solubles • Actúan a corta distancia entre
células Inmunes• Sintetizadas por:
– Leucocitos – Células endoteliales– Plaquetas
• Se clasifican en:– Pro Inflamatorias (Il1, Il6, TNF)– Reguladoras (Il2, Il4, IL10, IL12, TGF
Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas
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Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas
PMN
LINFOCITOS
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Hematopoyesis
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Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas Regulatorias
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Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas
Paradigma Th1/Th2
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Teoría de la Higiene
Vacunación
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Marcha Alérgica
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Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas Th1
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Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas Th2
![Page 31: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/31.jpg)
Superantígenos
Inmunopatología Respuesta Th2 Dermatitis Aguda
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Inmunopatología Respuestas Th1/ Th2 Dermatitis Aguda/Crónica
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Histamina• Producido por mastocitos y
basófilos.Serotonina• Células CromafínicasRoles importantes en:
– Alergia– Anafilaxis
• Produce aumento de permeabilidad vascular.
Mediadores Químicos de la Inflamación Aminas Vasoactivas
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• Polipéptidos producidos por enzimas proteolíticas llamadas kininogenasas.
• La más importante es la calicreina, existe en forma de precalicreina y se activa a calicreina por enzimas proteolíticas titulares de actividad fibrinolítica.
• Producen aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación arteriolar y son importantes en las fases iniciales de la inflamación.
Mediadores Químicos de la InflamaciónCininas
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Proteínas de Fase Aguda:• Producidas en hígado• En respuesta a citocinas generadas en foco inflamatorio. • Acción pro-inflamatoria• Pueden detectarse en sangre• Incremento o descenso indica grado de actividad del
proceso inflamatorio.
• Proteína de Unión a Manosa• Proteína C reactiva (PCR) • Amiloide Sérico A• Fibrinógeno • Ferritina• Haptoglobina• Ceruloplasmina• Proteinas del Complemento
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Pastrana Elsevier 2013
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Proteína Función en el sistema inmunológico
Proteína C reactiva •Opsonina que actúa sobre microbios
Amiloide A sérico•Reclutamiento de las células inmunitarias al sitio de inflamación•Inducción de enzimas que degradan la matriz extracelular
Factores del complemento •Opsonización, lisis , Quimiotaxis
Lectina fijadora de manosa •Vía de la lectina fijadora de manosa, activación del complemento
Fibrinógeno •Factores de coagulación, atrapamiento de microorganismos invasores en coágulos sanguíneos.
Ferritina •Fijadora de hierro, limita acceso al hierro para metabolismo microbiano
Ceruloplasmina •Oxida al hierro, facilita su fijación la ferritina, inhibe acceso microbiano al hierro.
Haptoglobina *Fija a la hemoglobina, inhibe acceso microbiano al hierro
Proteínas de Fase Aguda:
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Complemento– Conjunto de proteínas y enzimas
solubres– Potencia Respuesta Inflamatoria– Inmunidad Innata se activan vias:
• Alterna: Reconoce antígenos de superficie bacteriana
• Lectina de Unión a Manosa
– Inmunidad Adquirida se activa via:• Clásica.
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
MBL
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Complemento– Via Lectina de Unión a Manosa, Via Clasica– Via Alterna
Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
![Page 39: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/39.jpg)
Complemento Vía Clásica
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Complemento
Pastrana J, Elsevier 2013
![Page 41: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/41.jpg)
Complemento
![Page 42: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/42.jpg)
Complemento
![Page 43: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/43.jpg)
Funciones del Complemento
Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
![Page 44: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/44.jpg)
Anafilotóxinas del Complemento
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
![Page 45: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/45.jpg)
Alteraciones de la Vía del Complemento• Deficiencias hereditarias de componentes (Cl, C4, C2) relación con
enfermedad por complejos inmunitarios. • Deficiencias de C3, incremento del riesgo de infección• Deficiencías de componentes clásicos tardíos (C5-C9) relación con
infecciones recurrentes por Neisseria sp. • Deficiencia hereditaria del inhibidor de esterasa C l (C1-INH) relación
con episodios recurrentes de Angioedema hereditario (HAE)
![Page 46: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/46.jpg)
Presentación Antigénica
![Page 47: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/47.jpg)
Antígeno Leucocitario Humano” (HLA)
• Proteínas de membrana• Presentes en vertebrados • Actúan como moléculas
presentadoras de antígenos.– HLA I Clásicas → T CD8– HLA II → T
CD4• HLA III otras funciones.
(complemento, TNFαβ)
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
![Page 48: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/48.jpg)
Moléculas HLA clase I Clásicas• Se expresa en todas las células
nucleadas• Son heterodímeros • 1 cadena transmembrana
denominada α • 1 cadena extracelular
denominada β2 microglobulina• Hendidura cerrada entre α1-α2
para péptidos citosólicos (7-10 aminoácidos)
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
![Page 49: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/49.jpg)
Moléculas HLA clase II
• Se expresan solo en células presentadoras de antígenos
• Son heterodímeros • 2 cadenas
transmembranas denominadas α y β
• Hendidura abierta entre α1- β1 para péptidos de origen endosomales de 13-20 aminoácidos
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
![Page 50: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/50.jpg)
Moléculas HLA clase I y II
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
Proteínas internalizadas a la célula vía endosomal o lisosomal
Proteínas citosólicas sintetizadas por la propia célula
![Page 51: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/51.jpg)
Moléculas HLA clase I y II• Patógenos mutan y evaden
presentación antigénica.• Las moléculas HLA clase I y clase II
evolucionaron para ser:– Polimórficas– Poligénicas
Roit I . Panamericana 12 ed. 2014Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
![Page 52: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/52.jpg)
Moléculas HLA clase I y II
• Ubicados en el brazo corto (p) del cromosoma 6.• Genes en desequilibrio de ligamiento (haplotipos)
– HLA I tiene 3 genes para cada cadena α (A,B,C)– HLA II tiene 3 genes para cada cadena α y β (DRαβ,DQ αβ,DPαβ)
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 20123,6 megabases.
![Page 53: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/53.jpg)
Moléculas HLA clase I y II
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Expresión codominante Ambos genes, los de origen materno y paterno
![Page 54: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/54.jpg)
Moléculas HLA clase I y II
• Polimórficas, entre diferentes individuos, existen variantes o alelos.
• La estructura varia en la hendidura de unión peptídica.
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
![Page 55: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/55.jpg)
Expresión de Moléculas HLA clase I y II
Regeiro J Panamericana 4ed. 2012
Células nucleadas expresaran 2 alelos de cada molécula Clase I (A,B,C) total 6 tipos de moléculas
Células Presentadoras de antígenos expresaran 2 alelos de cada molécula Clase I (A,B,C) y 2 alelos de cada moléculas clase II (DR, DP, DQ) total 12 tipos de moléculas
![Page 56: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/56.jpg)
Diferencias Funcionales HLA I y HLA II
Janeway Ch. Garland Science. 6 ed. 2005
![Page 57: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/57.jpg)
Molécula HLA clase I en la Presentación Peptídica
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
![Page 58: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/58.jpg)
Molécula HLA clase II en la Presentación Peptídica
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Deficiencia de mieloperoxidasa 1/2000: Síndrome de Chediak-Higashi
![Page 59: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/59.jpg)
Moléculas HLA I y II en la Presentación Peptídica
The Immune Systen 2 ed. Garland Science. 2005
![Page 60: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/60.jpg)
HLA I no clásicasNombre Función Expresión
HLA G Protege tejidos fetales Alta en Placenta
HLA E Ligando de CD94/NKG en células NK
Ubiquitaria
HLA F Se desconoce ↓Células B e hígado fetal
HFE Metabolismo del hierro Ubiquitaria, hígado, intestino delgado
MICA /MICB Reconocida por linfocitos NK. Receptores KAR.
Molécula de estrés celular
CD 1 Captadora de glicolípidos bacterianos.
Células de Langerham
FcRn Transfiere IgG materna al feto
Sincitiotrofoblasto
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Importancia del HLA clase I y II
• Variabilidad de moléculas del HLA I y II es útil para luchar contra patógenos.
• Asegura que ningún patógeno evada respuesta inmune en toda la población.
• Algunas moléculas HLA están asociadas a enfermedades autoinmunes.
• Constituye una barrera para el transplante de órganos o tejidos
• Los tejidos de un donante al presentar moléculas HLA I y II con péptidos propios, son considerados como extraño para el receptor.
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HLA y Enfermedades InfecciosasEnfermedad HLA
Tuberculosis
*Venezuela N= 93 pacientes / 101 controles
DR2; DQB1*0503DR3DRB1*13-DQB1*06 (OR: 0, 26; p: 0.031).
Lepra DR2
Hepatitis B persistente DRB1*1302
Hepatitis C persistente DR5
HIV-1 Infecciónprogresión
B35A1-B8-DR3B27
MalariaSevera en niños
DRB1*1302B53DRB1*0101
Cortesía. Dr Howard Takiff CMB IVIC.
*Villasmil A. Int Imm Meeting Abstracts. Volume 22, S1. 3. 2010
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Enfermedades Autoinmunes Relacionadas con HLA
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Respuesta inmunitaria errónea contra antígenos propios.
• Similitud estructural entre antígenos microbianos y auto antígenos.• Secuencias víricas del sarampión
P3 y proteína básica de Mielina.• El adenovirus 12 E1B con gliadina
del gluten de trigo.• En presencia del agente externo, no
todos los individuos desarrollan la enfermedad (multifactorial)
• Lo que se hereda con un alelo HLA es la susceptibilidad y no la enfermedad.
•
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Enfermedades Autoinmunes y HLA I y II
Salinas M. Mac Graw Hill 2007
![Page 65: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/65.jpg)
Trasplantes y HLA I y II
• Probabilidad de 2 hermanos compartan mismos haplotipos de HLA I y II es 25% (aloinjerto).
• Gemelos idénticos 100 % (isoinjerto).
Janeway Ch. Garland Science. 6 ed. 2005
![Page 66: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/66.jpg)
Tipos de Trasplantes y HLA I y II
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Cuando se busca realizar un aloinjerto, se busca el donante con mayor compatibilidad de antígenos HLA I y II con el receptor.
![Page 67: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/67.jpg)
Rechazo del Trasplante
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
![Page 68: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/68.jpg)
Trasplantes y tipos de Rechazo• Crónicos: meses a años, donante y
receptor difieren únicamente en genes no HLA. (complejo menor de histocompatibilidad).
• Agudos: 2 a 4 semanas, fundamentalmente por reconocimiento directo de HLA del donante, especialmente en el locus clase I (5-10% de linfocitos TCD8 pueden reconocer HLA I extraño). Se previene con Inmunosupresión.
• Hiperagudos: inicia en minutos y se completan en pocos días, antes de conexiones vasculares. Mediado por el complemento, células NK y anticuerpos .
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
![Page 69: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/69.jpg)
Trasplantes e Inmunosupresión
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
![Page 70: Fisiopatología del Sistema Inmunonógico II](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062522/588580801a28abbb7e8b72d3/html5/thumbnails/70.jpg)
Unión a FKBPB12
Inibición actividad fosfatasa
de la calcineurina
Inhibe la transcripción del gen
de las linfocinas
Bloquea la transcripción de Il2
IL2 es necesaria para
activación de Linfocitos T CD8
Mecanismo de la Inmunosupresión
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Bibliografía
• Stephen Mc Pheee, Fisiopatología de la Enfermedad. Mc Graw Hill 7ta ed. 2015.
• Porth, Fisiopatología, Panamericana, 7ed. 2007.
• Pastrana J García G. Fisiopatología y Patologia General Básicas para Ciencias de la Salud. Elsevier 2013.