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Glomerulonefritis Membranosa y anticuerpos

frente a PLA2R

Marco A. Montes CanoServicio de Inmunología

Hospital Universitario Virgen del RocíoBilbao, 25 de Octubre de 2018

Congreso Nacional Laboratorio Clínico

¿Qué se afecta?

Inflamación de la membrana del glomérulo dificulta la función de filtración del riñón.Congreso Nacional Laboratorio Clínico

Engrosamiento uniforme de la pared de los capilares glomerulares debido aldepósito de complejos inmunes a lo largo del espacio subepitelial, entre la láminaexterna de la MBG y el podocito

¿Qué produce?

Filtración glomerular alterada (Síndrome Nefrótico)Congreso Nacio

nal Laboratorio Clínico 2018

Una de las principales causas de Síndrome Nefrótico en adultos

caucásicos (25-35%)

La incidencia es de unos 5-10 casos por millón de habitantes/año

Proporción 2♂:1♀, comienzo alrededor de los 40-50 años

Poco frecuente en niños (3%)

Epidemiología

FR en NM primaria

Stanescu HC, et al

Clasificación

Nefropatía

Membranosa

Anti-PLA 2R positivo

Idiopática

Patología autoinmune

Neoplasia

Infección

Drogas

Secundaria

NM secundaria

Megalina identificada

en 1983 y presente en

epitelio tubular y

glomerular de rata

Investigación de NM primaria

Modelo experimental de NM: Nefritis de Heymann (rata) 1960-70s

1994 es clonada (gp330)

Captación y liberación del antígeno . Formación de IC

Investigación de NM primaria NM prenatal por aloinmunización materno-fetal: EPN (2002)

Capilar colapsado, atrofia tubular,

infiltrado y fibrosis

Engrosamiento de la pared capilar

Madre5 sem. embarazo

MadreAntes del embarazo

Hijo13 días tras nacer

Hijo40 días tras nacer

90kDT C P T C P T C P

1. Túbulo proximal2. Córtex 3. Podocitos Congreso Nacio

NM infantil temprana: anti-cBSA

NM primaria o idiopática:forma adulta

70% anti-PLA2RCongreso Nacional Laboratorio Clínico

NM primaria o idiopática:forma adulta

Deglicosilación

Receptor de la fosfolipasa A2

Expresado en podocitos

Familia de receptores de manosa

Función desconocida

Dos conformaciones: Extendida y

curvada

Diversos epítoposCongreso Nacional Laboratorio Clínico

NM primaria: inmunopatogenia

NM primaria: Modelos de daño

Trombospondina Tipo I (7A)

Aplicación a la práctica clínica

Cuadro clínico

En general, la nefropatía membranosa es considerada

una enfermedad de curso crónico y lento, si bien no

inexorablemente progresivo

Carácterísticas compatibles con un síndrome nefrótico

(edema, proteinuria nefrótica, lipiduria, microhematuria) →

70-80%

En algunos casos hipertensión arterial → 15-50%

En el resto (20%) proteinuria no nefrótica asintomática →

0,15-3,5g/24h

¿Cuál es el papel del laboratorio?

Determinación en suero

de pacientes con sospecha

IFI en células HEK

293 transfectadas o no

con un cDNA del PLA2R

Etiología Idiopática vs

Secundaria (casos con

biopsia contraindicada)

Valor pronóstico y monitorización de anti-PLA2R

Biopsia

1. Engrosamiento uniforme y difuso de la

pared de los capilares glomerulares

2. Depósito de complejos inmunes a lo

largo de la pared capilar

3. No evidencias de proliferación asociada

ESTADIO 1

• Depósito de inmunocomplejo

s, con pared capilar normal,

sin engrosamiento o con un mínimo

ensanchamiento difícil de

diferenciar de la normalidad

óptica

ESTADIO 2

• Engrosamiento de la pared

capilar glomerular y las

“púas” o “spikes” en las

tinciones

ESTADIO 3

• Las prolongaciones de la membrana

basal han logrado ya rodear los

inmunocomplejos y las paredes

capilares muestran un claro

engrosamiento y desestructuración

ESTADIO 4

• Esclerosis avanzada, de numerosos glomérulos como del

túbulointersticio

Hallazgos anatomopatológicos: Estadios

ESTADIO 1

• Depósito de inmunocomplejo

s, con pared capilar normal,

sin engrosamiento o con un mínimo

ensanchamiento difícil de

diferenciar de la normalidad

óptica

ESTADIO 2

• Engrosamiento de la pared

capilar glomerular y las

“púas” o “spikes” en las tinciones

ESTADIO 3

• Las prolongaciones de la membrana

basal han logrado ya rodear los

inmunocomplejos y las paredes

capilares muestran un claro

engrosamiento y desestructuración

ESTADIO 4

• Esclerosis avanzada, de

glomérulos así como del

túbulointersticio

Esclerosis

“PUAS” o “SPIKES” Prolongaciones de la membrana basal que tratan de englobar los depósitos inmunes

Valor diagnóstico de la biopsia

Pronóstico NMi

Evolución: síndrome nefrótico y función renal

PROTEINURIA NO NEFROTICA (20%): Evolución favorable, función renal estable y sin hipertensión

80% con SN

Marcadores pronósticos de riesgo

Bajo riesgo de progresión (función renal normal, proteinuria persistentemente

<4g/24h durante 6 meses)

Riesgo medio (función renal normal y proteinuria 4-8 g/24h durante 6 meses)

Riesgo elevado (proteinuria >8 g/24h durante 6 meses, independientemente

de la función renal)

PROTEINURIA DETERMINACIÓN SERIADA DE ANTI-PLA2R

Remisión

espontánea o

inducidas por

tratamiento

↓Proteinuria,

mejoría clínica

↓Título de Abs anti-PLA2R

Tratamiento conservador

Proteinuria no nefrótica

Buen pronóstico: no existeindicación de tratamientoinmunosupresor

IECA o ARB para controlar lahipertensión y el edema

Tto. conservador: observar laevolución de la función renal

Tratamiento con inmunosupresoresProteinuria nefrótica (6 meses)

• Progresivo deterioro de la función renal (creatinina >30% del N. Basal en los primeros 6-12 meses de evolución).

• Persistencia y complicación del SN. • Hipoalbuminemia extrema (<1.5-2 g/dl) y edema masivo persistente que

no responde a combinaciones de diuréticos.

PAUTA DE PONTICELLI

Corticosteroides más agentes alquilantes

Persiste el SN sin deterioro de la función renal

Tratamiento con inmunosupresores

Anticalcineurínicos: Inducen remisión completa o parcial en más del 70-80% de casosCiclosporina: 3.5-5.0 mg/kg/d, acompañada de esteroidesTacrolimus: 0.05-0.075 mg/kg/d y no necesita esteroides

La duración se sitúa en 12-18 meses y la suspensión debe ser gradual Efecto inmunosupresor + efecto antiproteinúrico directo sobre la estructura del

podocito a través de su interacción con la sinaptopodina

RECAIDAS EN 50% DESPUES DE LA

SUSPENSIÓN

Formas más agresivas (mayor deterioro de la función renal)

Rituximab:

• Remisión completa o parcial del síndrome nefrótico en un 50-60%de los casos, con buena tolerancia (menos nefrotóxico queanteriores)

• Dosis empleadas: 375 mg/m2/semana en cuatro semanasconsecutivas o 1-2 dosis de 1 g

• No existe una correlación entre la depleción de linfocitos CD20+que el fármaco produce y la aparición de remisiones o recaídas.

Tratamiento con inmunosupresores

Eficacia del tratamiento inmunosupresor

↓Abs anti-PLA2R en sueroMejoría de los parámetros

bioquímicos y función renalCongreso Nacio

En resumen….

1. La NMi es una enfermedad autoinmune, primeracausa de SN

2. Autoanticuerpos son marcadores de la enfermedad(70%) (isotipo mayoritario IgG4)

3. Sensibilidad del 70% y especificidad >90%4. La biopsia es el "gold estándar" en el diagnóstico de

Muchas gracias por su atención

marcoa.montes.sspa@juntadeandalucia.esCongreso Nacional Laboratorio Clínico

NM primaria: Modelos de daño

Estructura glomerular

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