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Glomerulonefritis Membranosa y anticuerpos frente a PLA 2 R Marco A. Montes Cano Servicio de Inmunología Hospital Universitario Virgen del Rocío Bilbao, 25 de Octubre de 2018 Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

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Glomerulonefritis Membranosa y anticuerpos

frente a PLA2R

Marco A. Montes CanoServicio de Inmunología

Hospital Universitario Virgen del RocíoBilbao, 25 de Octubre de 2018

Congreso Nacional Laboratorio Clínico

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¿Qué se afecta?

Inflamación de la membrana del glomérulo dificulta la función de filtración del riñón.Congreso Nacional Laboratorio Clínico

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Engrosamiento uniforme de la pared de los capilares glomerulares debido aldepósito de complejos inmunes a lo largo del espacio subepitelial, entre la láminaexterna de la MBG y el podocito

¿Qué produce?

Filtración glomerular alterada (Síndrome Nefrótico)Congreso Nacio

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Una de las principales causas de Síndrome Nefrótico en adultos

caucásicos (25-35%)

La incidencia es de unos 5-10 casos por millón de habitantes/año

Proporción 2♂:1♀, comienzo alrededor de los 40-50 años

Poco frecuente en niños (3%)

Epidemiología

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FR en NM primaria

Stanescu HC, et al

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Clasificación

Nefropatía

Membranosa

Anti-PLA 2R positivo

Idiopática

Patología autoinmune

Neoplasia

Infección

Drogas

Secundaria

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NM secundaria

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NM secundaria

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NM secundaria

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NM secundaria

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Megalina identificada

en 1983 y presente en

epitelio tubular y

glomerular de rata

Investigación de NM primaria

Modelo experimental de NM: Nefritis de Heymann (rata) 1960-70s

1994 es clonada (gp330)

Captación y liberación del antígeno . Formación de IC

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Investigación de NM primaria NM prenatal por aloinmunización materno-fetal: EPN (2002)

Capilar colapsado, atrofia tubular,

infiltrado y fibrosis

Engrosamiento de la pared capilar

Madre5 sem. embarazo

MadreAntes del embarazo

Hijo13 días tras nacer

Hijo40 días tras nacer

90kDT C P T C P T C P

1. Túbulo proximal2. Córtex 3. Podocitos Congreso Nacio

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Investigación de NM primaria

NM infantil temprana: anti-cBSA

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Investigación de NM primaria

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Investigación de NM primaria

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NM primaria o idiopática:forma adulta

70% anti-PLA2RCongreso Nacional Laboratorio Clínico

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NM primaria o idiopática:forma adulta

Deglicosilación

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Receptor de la fosfolipasa A2

Expresado en podocitos

Familia de receptores de manosa

Función desconocida

Dos conformaciones: Extendida y

curvada

Diversos epítoposCongreso Nacional Laboratorio Clínico

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NM primaria: inmunopatogenia

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NM primaria: inmunopatogenia

LES

NMi

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NM primaria: inmunopatogenia

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NM primaria: Modelos de daño

Trombospondina Tipo I (7A)

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Aplicación a la práctica clínica

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Cuadro clínico

En general, la nefropatía membranosa es considerada

una enfermedad de curso crónico y lento, si bien no

inexorablemente progresivo

Carácterísticas compatibles con un síndrome nefrótico

(edema, proteinuria nefrótica, lipiduria, microhematuria) →

70-80%

En algunos casos hipertensión arterial → 15-50%

En el resto (20%) proteinuria no nefrótica asintomática →

0,15-3,5g/24h

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¿Cuál es el papel del laboratorio?

Determinación en suero

de pacientes con sospecha

de NM

IFI en células HEK

293 transfectadas o no

con un cDNA del PLA2R

Etiología Idiopática vs

Secundaria (casos con

biopsia contraindicada)

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Valor pronóstico y monitorización de anti-PLA2R

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Biopsia

1. Engrosamiento uniforme y difuso de la

pared de los capilares glomerulares

2. Depósito de complejos inmunes a lo

largo de la pared capilar

3. No evidencias de proliferación asociada

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ESTADIO 1

• Depósito de inmunocomplejo

s, con pared capilar normal,

sin engrosamiento o con un mínimo

ensanchamiento difícil de

diferenciar de la normalidad

óptica

ESTADIO 2

• Engrosamiento de la pared

capilar glomerular y las

“púas” o “spikes” en las

tinciones

ESTADIO 3

• Las prolongaciones de la membrana

basal han logrado ya rodear los

inmunocomplejos y las paredes

capilares muestran un claro

engrosamiento y desestructuración

ESTADIO 4

• Esclerosis avanzada, de numerosos glomérulos como del

túbulointersticio

Hallazgos anatomopatológicos: Estadios

ESTADIO 1

• Depósito de inmunocomplejo

s, con pared capilar normal,

sin engrosamiento o con un mínimo

ensanchamiento difícil de

diferenciar de la normalidad

óptica

ESTADIO 2

• Engrosamiento de la pared

capilar glomerular y las

“púas” o “spikes” en las tinciones

ESTADIO 3

• Las prolongaciones de la membrana

basal han logrado ya rodear los

inmunocomplejos y las paredes

capilares muestran un claro

engrosamiento y desestructuración

ESTADIO 4

• Esclerosis avanzada, de

glomérulos así como del

túbulointersticio

Esclerosis

“PUAS” o “SPIKES” Prolongaciones de la membrana basal que tratan de englobar los depósitos inmunes

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Valor diagnóstico de la biopsia

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Pronóstico NMi

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Evolución: síndrome nefrótico y función renal

PROTEINURIA NO NEFROTICA (20%): Evolución favorable, función renal estable y sin hipertensión

80% con SN

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Marcadores pronósticos de riesgo

Bajo riesgo de progresión (función renal normal, proteinuria persistentemente

<4g/24h durante 6 meses)

Riesgo medio (función renal normal y proteinuria 4-8 g/24h durante 6 meses)

Riesgo elevado (proteinuria >8 g/24h durante 6 meses, independientemente

de la función renal)

PROTEINURIA DETERMINACIÓN SERIADA DE ANTI-PLA2R

Remisión

espontánea o

inducidas por

tratamiento

↓Proteinuria,

mejoría clínica

↓Título de Abs anti-PLA2R

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Tratamiento conservador

Proteinuria no nefrótica

Buen pronóstico: no existeindicación de tratamientoinmunosupresor

IECA o ARB para controlar lahipertensión y el edema

Tto. conservador: observar laevolución de la función renal

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Tratamiento con inmunosupresoresProteinuria nefrótica (6 meses)

• Progresivo deterioro de la función renal (creatinina >30% del N. Basal en los primeros 6-12 meses de evolución).

• Persistencia y complicación del SN. • Hipoalbuminemia extrema (<1.5-2 g/dl) y edema masivo persistente que

no responde a combinaciones de diuréticos.

PAUTA DE PONTICELLI

Corticosteroides más agentes alquilantes

Persiste el SN sin deterioro de la función renal

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Tratamiento con inmunosupresores

Anticalcineurínicos: Inducen remisión completa o parcial en más del 70-80% de casosCiclosporina: 3.5-5.0 mg/kg/d, acompañada de esteroidesTacrolimus: 0.05-0.075 mg/kg/d y no necesita esteroides

La duración se sitúa en 12-18 meses y la suspensión debe ser gradual Efecto inmunosupresor + efecto antiproteinúrico directo sobre la estructura del

podocito a través de su interacción con la sinaptopodina

RECAIDAS EN 50% DESPUES DE LA

SUSPENSIÓN

Formas más agresivas (mayor deterioro de la función renal)

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Formas más agresivas (mayor deterioro de la función renal)

Rituximab:

• Remisión completa o parcial del síndrome nefrótico en un 50-60%de los casos, con buena tolerancia (menos nefrotóxico queanteriores)

• Dosis empleadas: 375 mg/m2/semana en cuatro semanasconsecutivas o 1-2 dosis de 1 g

• No existe una correlación entre la depleción de linfocitos CD20+que el fármaco produce y la aparición de remisiones o recaídas.

Tratamiento con inmunosupresores

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Eficacia del tratamiento inmunosupresor

↓Abs anti-PLA2R en sueroMejoría de los parámetros

bioquímicos y función renalCongreso Nacio

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En resumen….

1. La NMi es una enfermedad autoinmune, primeracausa de SN

2. Autoanticuerpos son marcadores de la enfermedad(70%) (isotipo mayoritario IgG4)

3. Sensibilidad del 70% y especificidad >90%4. La biopsia es el "gold estándar" en el diagnóstico de

NM

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Muchas gracias por su atención

[email protected] Nacional Laboratorio Clínico

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NM primaria: Modelos de daño

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Estructura glomerular

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