Glomerulonefritis Raacutepidamente progresivasBORJA QUIROGA 1 JOSEacute LUNtildeO 2

Hospital Universitario de La Princesa Madrid

Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten Madrid

Fecha actualizacioacuten 20210314

TEXTO COMPLETO

INTRODUCCIOacuteNEl teacutermino glomerulonefritis raacutepidamente progresiva (GNRP) hace referencia a un evento cliacutenicocaracterizado por deterioro de la funcioacuten renal que cursa en diacuteas o semanas y que dejado a sunatural evolucioacuten produce insuficiencia renal terminal en la mayoriacutea de los pacientesAnatomopatoloacutegicamente el concepto de GNRP se asocia a la presencia de proliferacioacutenextracapilar como consecuencia de la ruptura de la membrana basal glomerular que permite el pasode fibrina y monocitos al espacio de Bowman [1] Tras un primer estadio en el que predomina lapresencia de ceacutelulas y mediadores inflamatorios entre los que destacan interleuquina-1 y factor denecrosis tumoral-alfa (TNF-alfa) se produce la formacioacuten de semilunas epiteliales [2] Dejadas a suevolucioacuten la consecuencia es la formacioacuten de semilunas fibrosas lo que se traduce en lairreversibilidad del cuadro El porcentaje de semilunas fibrosas es un marcador pronoacutesticofundamental en esta entidad cliacutenica [3]

TIPOS DE GLOMERULONEFRITIS RAacutePIDAMENTEPROGRESIVAS Y PATOGENIAEn la GNRP existen cuatro mecanismos de dantildeo glomerular

Tipo 1 Mediado por anticuerpos anti-membrana basalglomerular (MBG)Se caracteriza por la presencia de anticuerpos circulantes normalmente IgG (1 y 3) aunque enocasiones IgA o IgM que principalmente actuacutean frente a la cadena alfa3 de colaacutegeno IV presente enla membrana basal glomerular (MBG) (antiacutegeno de Goodpasture) [4] e incluso frente a la membranabasal tubular [5] Estas cadenas se encuentran en otros oacuterganos como en los alveolos la coacuteclea elojo el plexo coroideo y algunos oacuterganos endocrinos Ademaacutes algunos estudios experimentalesrecientes sugieren la presencia de linfocitos T autorreactivos como parte de la patogenia en estaentidad [6] Claacutesicamente se ha denominado siacutendrome de Goodpasture a la asociacioacuten entrehemorragia pulmonar y fracaso renal No obstante la entidad mediada por anticuerpos frente aMBG (enfermedad de Goodpasture) soacutelo es responsable de una proporcioacuten de pacientes con dichacliacutenica [7] Entre los factores de riesgo de esta enfermedad se encuentran la predisposicioacutengeneacutetica (HLA DRB11501 y DR4 como factores de riesgo y DR1 y DR7 como protectores) y

determinados factores ambientales (exposicioacuten a hidrocarburos y tabaco) [8]

Tipo 2 Mediado por inmunocomplejosEste tipo no es propio de ninguna patologiacutea especiacutefica y puede desarrollarse como parte denumerosas enfermedades renales mediadas por complejos inmunes como las glomerulonefritisprimarias (nefropatiacutea IgA glomerulonefritis post-infecciosa o membranoproliferativa) oenfermedades sisteacutemicas (nefropatiacutea luacutepica artritis reumatoide crioglobulinemia tumores soacutelidoshipertensioacuten maligna)

Tipo 3 Sin depoacutesitos de inmunoglobulinas o pauci-inmuneConsiste en una glomerulonefritis necrotizante sin evidencia de depoacutesitos de inmunoglobulinas en elglomeacuterulo y que presenta en el suero anticuerpos frente al citoplasma de neutroacutefilo (ANCA) en maacutesde un 80 de los casos Este tipo de glomerulonefritis forma parte de una vasculitis necrotizantemuchas veces autolimitada al rintildeoacuten que se caracteriza por infiltracioacuten leucocitaria en las paredesvasculares necrosis fibrinoide y dantildeo vascular La viacutea patogeacutenica maacutes aceptada hasta la fechaconsiste en la estimulacioacuten de los neutroacutefilos por unioacuten de ANCA a la superficie celularPosteriormente se produce el dantildeo liacutetico y citotoacutexico sobre el vaso sanguiacuteneo generando apoptosis ynecrosis de los neutroacutefilos y de las ceacutelulas endoteliales [9] Ademaacutes es necesaria la presencia delinfocitos B autorreactivos que desarrollen autoanticuerpos y linfocitos T autorreactivos para lapresentacioacuten antigeacutenica coestimulacioacuten y produccioacuten de citoquinas proinflamatorias [10] Estadisregulacioacuten inmunoloacutegica se ha puesto en relacioacuten con cierta susceptibilidad geneacutetica y confactores medioambientales como la falta de exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta y el deacuteficit devitamina D (factores de riesgo para el desarrollo de vasculitis granulomatosas) el contacto conmetales pesados ciertas infecciones virales y bacterianas o vacunaciones [11] Recientemente se hapublicado una nueva y revisada clasificacioacuten International Chapel Hill Consensus ConferenceNomenclature of Vasculitides actualizando la ya conocida de 1994 como se resume en la (Tabla 1)[12]

Uacutenicamente las vasculitis con afectacioacuten de pequentildeo vaso producen afectacioacuten renal en forma deglomerulonefritis raacutepidamente progresiva En ellas los ANCA demostrados con mayor frecuenciason los dirigidos frente a proteinasa 3 (PR3) y mieloperoxidasa (MPO) La determinacioacuten delaboratorio de los anticuerpos puede realizarse utilizando inmunofluorescencia indirecta (IFA) quees maacutes sensible o por inmunoensayo enzimaacutetico (ELISA) que es maacutes especiacutefica Existen dos patronesmayoritarios que incluyen la positividad citoplasmaacutetica (c-ANCA) o perinuclear (p-ANCA)demostrados con IFA eacutestos suelen tener especificidad para PR3 y MPO respectivamente [13] Enmodelos animales se ha demostrado la capacidad de los ANCAs para inducir glomerulonefritispauci-inmune a pesar de que la asociacioacuten entre los tiacutetulos de anticuerpos y la severidad de laenfermedad presentan un nivel de correlacioacuten deacutebil [7] [14] En el curso de la enfermedad los ANCAse pueden modificar con el tratamiento y negativizarse lo que en general se ha relacionado con unmejor pronoacutestico [15] Sin embargo en algunos casos de vasculitis necrotizante los ANCA puedenno detectarse lo cual no excluye el diagnoacutestico (Tabla 2) Por otra parte a pesar de la especificidady sensibilidad de los ANCA eacutestos pueden aparecer en patologiacuteas inflamatorias o inmunoloacutegicasdiferentes a las vasculitis ademaacutes de las vasculitis asociadas a drogas y faacutermacos (propiltiouracilohidralazina penicilamina cocaiacutena levamisol) Recientemente se han descrito dentro de los ANCAlos anticuerpos dirigidos contra lisosomas asociados a la proteiacutena de membrana 2 (LAMP-2) queaparecen hasta en el 90 de las glomerulonefritis pauci-inmunes sugiriendo un papel relevante enla patogenia de la enfermedad [16] Aunque el diagnoacutestico y el tratamiento de la enfermedad nopueden basarse uacutenicamente en la positividad de los anticuerpos el valor predictivo positivo de losANCA en presencia de un cuadro cliacutenico de GNRP alcanza el 99 [17] Ademaacutes en los pacientes en

remisioacuten con ANCA negativos su positivizacioacuten puede preceder a una recidiva por lo que elseguimiento cliacutenico debe ser exhaustivo

La presencia de vasculitis-ANCA puede presentarse de manera conjunta con otros tipos deafectacioacuten glomerular como la nefropatiacutea membranosa la nefropatiacutea luacutepica la enfermedad deGoodpasture la nefropatiacutea IgA o la glomerulonefritis post-infecciosa

Tipo 4 Combinacioacuten de los tipos 1 y 3Presenta caracteriacutesticas de ambos tipos de GNRP Normalmente estos pacientes con doblesanticuerpos tienen un curso cliacutenico similar a las GNRP tipo 3 y secundariamente al dantildeoglomerular desarrollan anticuerpos frente a la MBG (AMBG) Ademaacutes los tiacutetulos de AMBG suelenser inferiores a los de ANCA

EPIDEMIOLOGIacuteALas GNRP suponen el 7 de las biopsias renales registradas en el Registro de Glomerulonefritis dela Sociedad Espantildeola de Nefrologiacutea hasta el antildeo 2010 siendo el tipo 3 el maacutes frecuente seguido deltipo 2 y finalmente del 1 [1] Sin embargo en pacientes mayores de 65 antildeos la GNRP tipo 3 y maacutesconcretamente la PAM son en Espantildea la primera causa de biopsia renal [18] Las tipo 1 presentanuna incidencia muy baja que se situacutea en 1 caso por milloacuten de habitantes y antildeo con predominio devarones de raza blanca Las tipo 3 normalmente debutan entre la quinta y la seacuteptima deacutecada de lavida y presentan un predominio masculino Ademaacutes en la raza caucaacutesica alcanzan una incidenciamayor que en el resto [7]

CLIacuteNICALa presentacioacuten de las GNRP se caracteriza por un dantildeo progresivo entre diacuteas y semanas queafecta a diferentes oacuterganos interindividualmente La sintomatologiacutea tiacutepica cursa con un cuadropseudogripal que incluye artralgias y mialgias febriacutecula astenia peacuterdida de peso y sobrecarga devolumen [1] Al tratarse de enfermedades sisteacutemicas pueden afectar praacutecticamente a cualquieroacutergano

- En el momento de la presentacioacuten la insuficiencia renal es constante El sedimento urinario sueledemostrar hematuria glomerular con hematiacutees dismoacuterficos cilindros granulosos y leucocituria y enla analiacutetica de orina se evidencia proteinuria que con poca frecuencia supera los 3 gramos al diacutea(eacuteste hecho ocurre cuando el deterioro de la funcioacuten renal es menor) En la mayor parte de los casosla presentacioacuten es en forma de siacutendrome nefriacutetico y cursan con oliguria hematuria e hipertensioacutenasiacute como otros datos de sobrecarga hiacutedrica como insuficiencia cardiaca o edema agudo de pulmoacuten[19] Cabe destacar la existencia de vasculitis limitadas al rintildeoacuten que aunque se consideran dentrodel espectro de la Poliangeitis Microscoacutepica (PAM) no suelen presentar manifestacionesextrarrenales [20]

- La afectacioacuten pulmonar suele presentarse en forma de hemoptisis en la tipo 1 (siacutendrome deGoodpasture) en maacutes del 50 de los casos pero tambieacuten puede ocurrir asociada a las tipo 2 y tipo 3Ocurre en la Poliangeitis Granulomatosa (PAG) o Siacutendrome de Wegener y en la PoliangeitisGranulomatosa Eosinofiacutelica (PGE) o Siacutendrome de Churg Stauss aunque tambieacuten en la PAM Lahemoptisis puede aparecen en todos los tipos de GNRP ya sea secundaria a hemorragia pulmonar opor sobrecarga hiacutedrica pulmonar Dado que la hemorragia pulmonar es frecuente y puedecondicionar el tratamiento en ocasiones para su diagnoacutestico se precisa la realizacioacuten de un test dedifusioacuten de CO la demostracioacuten de macroacutefagos con hemosiderina e incluso una fibrobroncoscopia

Ademaacutes de la hemoptisis en la PAG y en la PGE se pueden producir granulomas necrotizantesademaacutes de lesiones del tracto respiratorio superior como sinusitis rinitis otitis destruccioacuten deltabique nasal (nariz en silla de montar) conjuntivitis o uacutelceras corneales Una de lasmanifestaciones cardinales de la PGE es el asma que junto con la eosinofilia suele aparecen en lasprimeras etapas de la enfermedad Maacutes excepcionalmente se puede desarrollar fibrosis pulmonar ehipertensioacuten pulmonar [21]

- La afectacioacuten cutaacutenea tambieacuten es frecuente y suele manifestarse en forma de puacuterpura en miembrosinferiores alcanzando mayor incidencia en las PGE PAG y PAM La aparicioacuten de noacutedulossubcutaacuteneos es maacutes notoria en las PGE

- La afectacioacuten cardiacuteaca aparece maacutes frecuentemente en la PGE y puede consistir en bloqueos de laconduccioacuten cardiaca aquinesia ventricular pericarditis endocarditis o miocarditis [22]

- La afectacioacuten neuroloacutegica tambieacuten aparece de manera maacutes frecuente en la PGE en forma demononeuritis muacuteltiple [23]

- La afectacioacuten gastrointestinal puede cursar con dolor rectorragia o incluso isquemia mesenteacutericay perforacioacuten intestinal aunque esto es infrecuente [7]

- Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen el aumento en la incidencia de trombosis venosaprofunda o las adenopatiacuteas cervicales y axilares

ANATOMIacuteA PATOLOacuteGICA- Tipo 1 Para el diagnoacutestico de esta entidad se precisa la positividad de anticuerpos frente a MBG(AMBG) en sangre o en la biopsia renal que se puede realizar mediante ELISA confirmado conWestern Blot evidenciaacutendose pocos falsos negativos con ambas determinaciones De todas formasla realizacioacuten de la biopsia renal estaacute indicada en praacutecticamente todos los casos ya que ofreceinformacioacuten sobre el pronoacutestico de la patologiacutea lo cual puede influir en el manejo en funcioacuten de lacronicidad y actividad de las lesiones La anatomiacutea patoloacutegica suele demostrar la presencia desemilunas (que suelen presentar el mismo tiempo de evolucioacuten) con cierto grado de atrofia tubularEl hallazgo patognomoacutenico es la presencia en la inmunofluorescencia de IgG lineal que predominaen los capilares glomerulares aunque ocasionalmente puede aparecer en los tuacutebulosExcepcionalmente puede haber fijacioacuten de IgA e IgM La fijacioacuten de C3 ocurre en el 75 de los casos[24] Los depoacutesitos lineales de inmunoglobulinas pueden ocurrir en otras patologiacuteas como en ladiabetes en el trasplante de cadaacutever en la enfermedad por cadenas ligeras en la glomerulopatiacuteafibrilar o en el lupus eritematoso sisteacutemico [7]

- Tipo 2 La anatomiacutea patoloacutegica en este caso depende de la entidad con la que se relacione ademaacutesde la presencia de semilunas epiteliales o fibrosas

- Tipo 3 La anatomiacutea patoloacutegica suele demostrar necrosis segmentaria fibrinoide acompantildeada deinfiltracioacuten leucocitaria y leucocitoclastia Aunque en un principio las ceacutelulas predominantes son lospolimorfonucleares estos son sustituidos raacutepidamente por mononucleares La necrosis fibrinoidegenera lesiones esclerosantes que se pueden asociar a trombosis La presencia de semilunas es muyfrecuente y dependiendo del estadio evolutivo pueden ser epiteliales o fibrosas ademaacutes supresencia se relaciona con la positividad de los ANCAs [25] Aunque de predominio en la PGE loseosinoacutefilos se pueden encontrar en relacioacuten con las lesiones vasculiacuteticas en cualquier tipo devasculitis En las pacientes con PGE y PAG es frecuente la presencia de granulomas necrotizantesOcasionalmente se puede producir necrosis papilar si existe afectacioacuten de los vasos medulares

TRATAMIENTOLa GNRP dejadas a su evolucioacuten natural sin tratamiento condicionan una elevada morbi-mortalidadUna fuerte sospecha cliacutenica debe hacer que nos planteemos un tratamiento precoz ya que eacutesteaumenta la supervivencia global de los pacientes

En general podemos dividir el tratamiento inmunosupresor en dos etapas la de induccioacuten a laremisioacuten y la de mantenimiento Los regiacutemenes claacutesicos y maacutes utilizados en todos los tipos de GNRPincluyen esteroides y ciclofosfamida asociados o no a plasmafeacuteresis Sin embargo en el momentoactual se estaacuten empezando a utilizar nuevos faacutermacos inmunosupresores con resultados disparescuyo uso se plantea en los casos de recurrencia o recaiacuteda o si lo anterior estaacute contraindicado Porotro lado es importante garantizar al paciente un buen tratamiento de soporte con profilaxis deinfecciones y control sintomaacutetico e iniciando terapia renal sustitutiva si el paciente asiacute lo precisa

Tipo 1 Dada la severidad de la patologiacutea el tratamiento debe iniciarse incluso sin esperar a laconfirmacioacuten histoloacutegica de la enfermedad Uacutenicamente se debe valorar no iniciar tratamiento enaquellos pacientes que presenten una histologiacutea renal croacutenica (100 de semilunas fibrosas) sinevidencia de hemorragia pulmonar dado que la frecuencia de aparicioacuten de esta posteriormente esextremadamente baja [26] Como se ha expresado anteriormente la induccioacuten consiste enprednisona y ciclofosfamida con la intencioacuten de frenar la formacioacuten de nuevos anticuerpos yplasmafeacuteresis para retirarlos de la circulacioacuten

Inmunosupresioacuten

La terapia de induccioacuten incluye ciclofosfamida oral o intravenosa (Tabla 3) sin que exista evidenciaacerca de la preferencia de una u otra viacutea de administracioacuten en esta patologiacutea Dado que el efectoadverso maacutes temido de la ciclofosfamida son las infecciones se debe titular la dosis en funcioacuten delrecuento leucocitario suspendiendo o disminuyendo la dosis si el mismo es inferior a 3500microL Enlos pacientes tratados con ciclofosfamida intravenosa se recomienda realizar profilaxis concotrimoxazol frente al Pneumocystis carinii y con MESNA (2-mercapto etansulfato de sodio) frente ala cistitis hemorraacutegica Los corticoides se suelen administrar en tres bolos intravenosos demetilprednisolona de hasta 1000 mg seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mgkgdiacutea con pautadescendente en los siguientes 3-4 meses (Tabla 4) [7]

Plasmafeacuteresis

En los casos en los que se realice debe ser precoz (primeras 72 horas) Existe poca evidencia de quesu uso aumente la supervivencia total y renal de los pacientes a pesar de que su uso estaacute muyextendido La reposicioacuten se suele realizar con albuacutemina aunque en los casos en los que se evidenciedeplecioacuten de factores de la coagulacioacuten o haya hemorragia pulmonar se puede sustituir una partepor plasma fresco congelado Hasta la fecha soacutelo existe un ensayo cliacutenico randomizado con 17pacientes que evaluacutee el papel de la plasmafeacuteresis en esta entidad Todos los pacientes recibieronprednisona y ciclofosfamida y la mitad se aleatorizaron a recibir plasmafeacuteresis demostraacutendose enellos una desaparicioacuten maacutes raacutepida de los AMBG mejor funcioacuten renal y menor necesidad de diaacutelisisfrente a los controles Sin embargo en dicho estudio los pacientes control teniacutean maacutes semilunas enla biopsia inicial lo que supone un sesgo importante [27] En la (Tabla 3) se muestran lasrecomendaciones KDIGO de 2012 para el uso de plasmafeacuteresis y su duracioacuten Ante el eventual riesgode infecciones se pueden administrar inmunoglobulinas intravenosas sobre todo si los nivelesplasmaacuteticos de eacutestas estaacuten por debajo de los liacutemites normales

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento la mayoriacutea de los autores abogan por mantenerlo durante3-6 meses con monitorizacioacuten de los AMBG En caso de no negativizacioacuten de los mismos se puede

Ademaacutes de la hemoptisis en la PAG y en la PGE se pueden producir granulomas necrotizantesademaacutes de lesiones del tracto respiratorio superior como sinusitis rinitis otitis destruccioacuten deltabique nasal (nariz en silla de montar) conjuntivitis o uacutelceras corneales Una de lasmanifestaciones cardinales de la PGE es el asma que junto con la eosinofilia suele aparecen en lasprimeras etapas de la enfermedad Maacutes excepcionalmente se puede desarrollar fibrosis pulmonar ehipertensioacuten pulmonar [21]

- La afectacioacuten cutaacutenea tambieacuten es frecuente y suele manifestarse en forma de puacuterpura en miembrosinferiores alcanzando mayor incidencia en las PGE PAG y PAM La aparicioacuten de noacutedulossubcutaacuteneos es maacutes notoria en las PGE

- La afectacioacuten cardiacuteaca aparece maacutes frecuentemente en la PGE y puede consistir en bloqueos de laconduccioacuten cardiaca aquinesia ventricular pericarditis endocarditis o miocarditis [22]

- La afectacioacuten neuroloacutegica tambieacuten aparece de manera maacutes frecuente en la PGE en forma demononeuritis muacuteltiple [23]

- La afectacioacuten gastrointestinal puede cursar con dolor rectorragia o incluso isquemia mesenteacutericay perforacioacuten intestinal aunque esto es infrecuente [7]

- Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen el aumento en la incidencia de trombosis venosaprofunda o las adenopatiacuteas cervicales y axilares

ANATOMIacuteA PATOLOacuteGICA- Tipo 1 Para el diagnoacutestico de esta entidad se precisa la positividad de anticuerpos frente a MBG(AMBG) en sangre o en la biopsia renal que se puede realizar mediante ELISA confirmado conWestern Blot evidenciaacutendose pocos falsos negativos con ambas determinaciones De todas formasla realizacioacuten de la biopsia renal estaacute indicada en praacutecticamente todos los casos ya que ofreceinformacioacuten sobre el pronoacutestico de la patologiacutea lo cual puede influir en el manejo en funcioacuten de lacronicidad y actividad de las lesiones La anatomiacutea patoloacutegica suele demostrar la presencia desemilunas (que suelen presentar el mismo tiempo de evolucioacuten) con cierto grado de atrofia tubularEl hallazgo patognomoacutenico es la presencia en la inmunofluorescencia de IgG lineal que predominaen los capilares glomerulares aunque ocasionalmente puede aparecer en los tuacutebulosExcepcionalmente puede haber fijacioacuten de IgA e IgM La fijacioacuten de C3 ocurre en el 75 de los casos[24] Los depoacutesitos lineales de inmunoglobulinas pueden ocurrir en otras patologiacuteas como en ladiabetes en el trasplante de cadaacutever en la enfermedad por cadenas ligeras en la glomerulopatiacuteafibrilar o en el lupus eritematoso sisteacutemico [7]

- Tipo 2 La anatomiacutea patoloacutegica en este caso depende de la entidad con la que se relacione ademaacutesde la presencia de semilunas epiteliales o fibrosas

- Tipo 3 La anatomiacutea patoloacutegica suele demostrar necrosis segmentaria fibrinoide acompantildeada deinfiltracioacuten leucocitaria y leucocitoclastia Aunque en un principio las ceacutelulas predominantes son lospolimorfonucleares estos son sustituidos raacutepidamente por mononucleares La necrosis fibrinoidegenera lesiones esclerosantes que se pueden asociar a trombosis La presencia de semilunas es muyfrecuente y dependiendo del estadio evolutivo pueden ser epiteliales o fibrosas ademaacutes supresencia se relaciona con la positividad de los ANCAs [25] Aunque de predominio en la PGE loseosinoacutefilos se pueden encontrar en relacioacuten con las lesiones vasculiacuteticas en cualquier tipo devasculitis En las pacientes con PGE y PAG es frecuente la presencia de granulomas necrotizantesOcasionalmente se puede producir necrosis papilar si existe afectacioacuten de los vasos medulares

TRATAMIENTOLa GNRP dejadas a su evolucioacuten natural sin tratamiento condicionan una elevada morbi-mortalidadUna fuerte sospecha cliacutenica debe hacer que nos planteemos un tratamiento precoz ya que eacutesteaumenta la supervivencia global de los pacientes

En general podemos dividir el tratamiento inmunosupresor en dos etapas la de induccioacuten a laremisioacuten y la de mantenimiento Los regiacutemenes claacutesicos y maacutes utilizados en todos los tipos de GNRPincluyen esteroides y ciclofosfamida asociados o no a plasmafeacuteresis Sin embargo en el momentoactual se estaacuten empezando a utilizar nuevos faacutermacos inmunosupresores con resultados disparescuyo uso se plantea en los casos de recurrencia o recaiacuteda o si lo anterior estaacute contraindicado Porotro lado es importante garantizar al paciente un buen tratamiento de soporte con profilaxis deinfecciones y control sintomaacutetico e iniciando terapia renal sustitutiva si el paciente asiacute lo precisa

Tipo 1 Dada la severidad de la patologiacutea el tratamiento debe iniciarse incluso sin esperar a laconfirmacioacuten histoloacutegica de la enfermedad Uacutenicamente se debe valorar no iniciar tratamiento enaquellos pacientes que presenten una histologiacutea renal croacutenica (100 de semilunas fibrosas) sinevidencia de hemorragia pulmonar dado que la frecuencia de aparicioacuten de esta posteriormente esextremadamente baja [26] Como se ha expresado anteriormente la induccioacuten consiste enprednisona y ciclofosfamida con la intencioacuten de frenar la formacioacuten de nuevos anticuerpos yplasmafeacuteresis para retirarlos de la circulacioacuten

Inmunosupresioacuten

La terapia de induccioacuten incluye ciclofosfamida oral o intravenosa (Tabla 3) sin que exista evidenciaacerca de la preferencia de una u otra viacutea de administracioacuten en esta patologiacutea Dado que el efectoadverso maacutes temido de la ciclofosfamida son las infecciones se debe titular la dosis en funcioacuten delrecuento leucocitario suspendiendo o disminuyendo la dosis si el mismo es inferior a 3500microL Enlos pacientes tratados con ciclofosfamida intravenosa se recomienda realizar profilaxis concotrimoxazol frente al Pneumocystis carinii y con MESNA (2-mercapto etansulfato de sodio) frente ala cistitis hemorraacutegica Los corticoides se suelen administrar en tres bolos intravenosos demetilprednisolona de hasta 1000 mg seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mgkgdiacutea con pautadescendente en los siguientes 3-4 meses (Tabla 4) [7]

Plasmafeacuteresis

En los casos en los que se realice debe ser precoz (primeras 72 horas) Existe poca evidencia de quesu uso aumente la supervivencia total y renal de los pacientes a pesar de que su uso estaacute muyextendido La reposicioacuten se suele realizar con albuacutemina aunque en los casos en los que se evidenciedeplecioacuten de factores de la coagulacioacuten o haya hemorragia pulmonar se puede sustituir una partepor plasma fresco congelado Hasta la fecha soacutelo existe un ensayo cliacutenico randomizado con 17pacientes que evaluacutee el papel de la plasmafeacuteresis en esta entidad Todos los pacientes recibieronprednisona y ciclofosfamida y la mitad se aleatorizaron a recibir plasmafeacuteresis demostraacutendose enellos una desaparicioacuten maacutes raacutepida de los AMBG mejor funcioacuten renal y menor necesidad de diaacutelisisfrente a los controles Sin embargo en dicho estudio los pacientes control teniacutean maacutes semilunas enla biopsia inicial lo que supone un sesgo importante [27] En la (Tabla 3) se muestran lasrecomendaciones KDIGO de 2012 para el uso de plasmafeacuteresis y su duracioacuten Ante el eventual riesgode infecciones se pueden administrar inmunoglobulinas intravenosas sobre todo si los nivelesplasmaacuteticos de eacutestas estaacuten por debajo de los liacutemites normales

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento la mayoriacutea de los autores abogan por mantenerlo durante3-6 meses con monitorizacioacuten de los AMBG En caso de no negativizacioacuten de los mismos se puede

TRATAMIENTOLa GNRP dejadas a su evolucioacuten natural sin tratamiento condicionan una elevada morbi-mortalidadUna fuerte sospecha cliacutenica debe hacer que nos planteemos un tratamiento precoz ya que eacutesteaumenta la supervivencia global de los pacientes

En general podemos dividir el tratamiento inmunosupresor en dos etapas la de induccioacuten a laremisioacuten y la de mantenimiento Los regiacutemenes claacutesicos y maacutes utilizados en todos los tipos de GNRPincluyen esteroides y ciclofosfamida asociados o no a plasmafeacuteresis Sin embargo en el momentoactual se estaacuten empezando a utilizar nuevos faacutermacos inmunosupresores con resultados disparescuyo uso se plantea en los casos de recurrencia o recaiacuteda o si lo anterior estaacute contraindicado Porotro lado es importante garantizar al paciente un buen tratamiento de soporte con profilaxis deinfecciones y control sintomaacutetico e iniciando terapia renal sustitutiva si el paciente asiacute lo precisa

Tipo 1 Dada la severidad de la patologiacutea el tratamiento debe iniciarse incluso sin esperar a laconfirmacioacuten histoloacutegica de la enfermedad Uacutenicamente se debe valorar no iniciar tratamiento enaquellos pacientes que presenten una histologiacutea renal croacutenica (100 de semilunas fibrosas) sinevidencia de hemorragia pulmonar dado que la frecuencia de aparicioacuten de esta posteriormente esextremadamente baja [26] Como se ha expresado anteriormente la induccioacuten consiste enprednisona y ciclofosfamida con la intencioacuten de frenar la formacioacuten de nuevos anticuerpos yplasmafeacuteresis para retirarlos de la circulacioacuten

Inmunosupresioacuten

La terapia de induccioacuten incluye ciclofosfamida oral o intravenosa (Tabla 3) sin que exista evidenciaacerca de la preferencia de una u otra viacutea de administracioacuten en esta patologiacutea Dado que el efectoadverso maacutes temido de la ciclofosfamida son las infecciones se debe titular la dosis en funcioacuten delrecuento leucocitario suspendiendo o disminuyendo la dosis si el mismo es inferior a 3500microL Enlos pacientes tratados con ciclofosfamida intravenosa se recomienda realizar profilaxis concotrimoxazol frente al Pneumocystis carinii y con MESNA (2-mercapto etansulfato de sodio) frente ala cistitis hemorraacutegica Los corticoides se suelen administrar en tres bolos intravenosos demetilprednisolona de hasta 1000 mg seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mgkgdiacutea con pautadescendente en los siguientes 3-4 meses (Tabla 4) [7]

Plasmafeacuteresis

En los casos en los que se realice debe ser precoz (primeras 72 horas) Existe poca evidencia de quesu uso aumente la supervivencia total y renal de los pacientes a pesar de que su uso estaacute muyextendido La reposicioacuten se suele realizar con albuacutemina aunque en los casos en los que se evidenciedeplecioacuten de factores de la coagulacioacuten o haya hemorragia pulmonar se puede sustituir una partepor plasma fresco congelado Hasta la fecha soacutelo existe un ensayo cliacutenico randomizado con 17pacientes que evaluacutee el papel de la plasmafeacuteresis en esta entidad Todos los pacientes recibieronprednisona y ciclofosfamida y la mitad se aleatorizaron a recibir plasmafeacuteresis demostraacutendose enellos una desaparicioacuten maacutes raacutepida de los AMBG mejor funcioacuten renal y menor necesidad de diaacutelisisfrente a los controles Sin embargo en dicho estudio los pacientes control teniacutean maacutes semilunas enla biopsia inicial lo que supone un sesgo importante [27] En la (Tabla 3) se muestran lasrecomendaciones KDIGO de 2012 para el uso de plasmafeacuteresis y su duracioacuten Ante el eventual riesgode infecciones se pueden administrar inmunoglobulinas intravenosas sobre todo si los nivelesplasmaacuteticos de eacutestas estaacuten por debajo de los liacutemites normales

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento la mayoriacutea de los autores abogan por mantenerlo durante3-6 meses con monitorizacioacuten de los AMBG En caso de no negativizacioacuten de los mismos se puede

ampliar hasta 9 meses o asociar azatioprina Las recaiacutedas y las recidivas son poco frecuentes por loque en general no se recomienda la terapia de mantenimiento si se producen se debe realizarnuevamente el tratamiento de induccioacuten a la remisioacuten [28] [29] Los factores pronoacutesticos en cuanto asupervivencia renal incluyen la creatinina en el momento de la presentacioacuten la necesidad de diaacutelisisy el porcentaje y tipo de semilunas en la biopsia [29] Para la indicacioacuten del trasplante renal se debemantener un tiacutetulo negativo de anticuerpos durante al menos 6 meses Es fundamental que elpaciente suspenda el haacutebito tabaacutequico y no permanezca en contacto con hidrocarburos ya queambos han demostrado ser factores de riesgo para el desarrollo de esta patologiacutea

Tipo 2 El tratamiento de este tipo de GNRP depende de la patologiacutea subyacente aunque laproliferacioacuten extracapilar es indicacioacuten de uso de corticoides e inmunosupresores tal y como sedescribe en el tipo anterior El uso de los mismos debe ser individualizado seguacuten la patologiacuteaasociada

Tipo 3 El tratamiento incluye una fase de induccioacuten a la remisioacuten de 3-6 meses seguido de una faselarga de mantenimiento (18-24 meses) Ademaacutes se han definido alternativas terapeacuteuticas para lasrecaiacutedas o las resistencias al tratamiento

Induccioacuten a la remisioacuten CORTICOIDES

Su recomendacioacuten es universal En nuestra experiencia recomendamos el uso de tres bolosintravenosos de metilprednisolona (7-10 mgkgdiacutea) seguido de una pauta descendente decorticoides (Tabla 4) Sin embargo algunos autores abogan por un inicio directo con prednisona orala dosis de 1 mgkgdiacutea [1] [29]

Dos estudios comienzan a establecer nuevos escenarios en el uso de corticoides PEXIVAS yADVOCATE [30] [31] El estudio PEXIVAS aleatorizoacute a 704 pacientes con vasculitis ANCA severa arecibir plasmafeacuteresis y dosis estaacutendar o reducidas de corticoides en un disentildeo factorial [30] Encuanto a los corticoides los resultados demostraron que el uso de una pauta reducida de los mismosfue no-inferior a la pauta estaacutendar en el desarrollo de enfermedad renal croacutenica terminal muerte yrecaiacutedas con un mejor perfil de toxicidad [30]

El recientemente publicado estudio ADVOCATE es una de las grandes novedades en el tratamientode las vasculitis ANCA-positivo En eacutel 331 pacientes son aleatorizados a recibir en fase de induccioacutenavacopan (un agente inhibidor del receptor C5a de la cascada del complemento) o prednisona (enpauta descendente) Avacopan demostroacute ser no inferior respecto al uso de prednisona a las 26semanas siendo ademaacutes superior a las 52 semanas en teacuterminos de remisioacuten El perfil de seguridadde avacopan fue superior al de los corticoides que demostraron mayor nuacutemero de efectos adversos[31]

CICLOFOSFAMIDA

Su uso en la terapia de induccioacuten junto con los corticoides presenta igualmente un amplio consenso[27] [29] La viacutea de administracioacuten puede ser oral o intravenosa (Tabla 3) y precisa ajuste de dosisseguacuten el recuento leucocitario y la funcioacuten renal La administracioacuten intravenosa ha demostrado unamenor dosis acumulada que la oral En el estudio CYCLOPS los pacientes que recibiacutean laformulacioacuten oral tuvieron menos episodios de leucopenia y mayor nuacutemero de recaiacutedas aunque sinimpacto en la mortalidad global frente a aquellos con formulacioacuten intravenosa [32] La profilaxis enel caso de usar este agente ha sido ya descrita en el tratamiento de la GNRP tipo 1 Dado que la tasade remisioacuten alcanza aproximadamente el 75 en el tercer mes y el 90 en el sexto mes la terapiade induccioacuten se debe mantener al menos 6 meses si bien es cierto que se puede disminuir la dosis sino hay datos de recidiva Los criterios de recidiva se exponen en la (Tabla 5) Aunque el tratamiento

se refiere a todas las patologiacuteas incluidas en las GNRP tipo 3 la PGE presenta algunascaracteriacutesticas que pueden suponer diferente indicacioacuten de tratamiento Dado que muchos pacientespresentan una buena respuesta a corticoides se puede obviar el uso de inmunosupresores enaquellos casos en los que no existan factores pronoacutesticos de gravedad (afectacioacuten cardiacaneuroloacutegica gastrointestinal o renal)

PLASMAFEacuteRESIS

Aunque el beneficio de la plasmafeacuteresis no ha sido bien definido todas las guiacuteas coinciden en lasindicaciones de la misma hemorragia pulmonar y necesidad de diaacutelisis en el momento de lapresentacioacuten Ademaacutes en el estudio MEPEX se evaluoacute y demostroacute la no inferioridad de laplasmafeacuteresis frente a metilprednisolona en la induccioacuten a la remisioacuten aleatorizando a 137pacientes que recibieron ademaacutes ciclofosfamida [33] El reciente estudio PEXIVAS probablementemodifique las guiacuteas de actuacioacuten cliacutenica En dicho estudio cuyo disentildeo ya se ha comentadopreviamente los pacientes que recibieron terapia con plasmafeacuteresis no presentaron una mejoriacutea nien la mortalidad ni en la progresioacuten a enfermedad renal terminal ni en las recaiacutedas Estosresultados ademaacutes se confirmaron en el anaacutelisis de los diferentes subgrupos estudiados (presenciade hemorragia alveolar subtipo de vasculitis [PR3MPO] tipo de induccioacuten [ciclofosfamida vsrituximab] [30]

RITUXIMAB

Dada la patogenia de las vasculitis la introduccioacuten de agentes monoclonales frente a linfocitos Bpresenta en el momento actual un gran intereacutes en la fase de induccioacuten a la remisioacuten Dos estudiosrandomizados (RITUXVAS y RAVE) avalan su uso frente a ciclofosfamida en esta fase [34] [35] En elprimero de ellos (RITUXVAS) se aleatorizoacute 31 a 44 pacientes a recibir rituximab y 2 dosis deciclofosfamida intravenosa frente a 6-10 ciclos de ciclofosfamida intravenosa realizando terapia demantenimiento uacutenicamente en este segundo grupo y con azatioprina (del tercer al sexto mes) A los12 meses no hubo diferencias estadiacutesticamente significativas en cuanto a remisioacuten (76 vs 82)nuacutemero de muertes (6 vs 2) nuacutemero de efectos adversos (14 vs 4) y mejoriacutea del filtrado glomerular(19 mlminm2 vs 15 mlmin2) Sin embargo dado el disentildeo del estudio resulta complicado obtenerconclusiones En el estudio RAVE se aleatoriza a 197 pacientes a recibir ciclofosfamida oral orituximab y se evaluacutean los resultados a los 6 meses de tratamiento Todos los pacientes habiacuteanrecibido esteroides en la induccioacuten hasta el quinto mes en el que eran suspendidos y ningunoplasmafeacuteresis Asimismo el grupo de ciclofosfamida continuoacute con azatioprina a los 3-6 meses comomantenimiento si permaneciacutean en remisioacuten No hubo diferencias en cuanto a la remisioacuten entre elgrupo rituximab y el de ciclofosfamida (71 vs 62) Sin embargo cuando se evaluoacute a los pacientesque presentaban recaiacutedas se observoacute una superioridad estadiacutesticamente significativa deltratamiento con rituximab (67 vs 41) que se manteniacutea tras el ajuste para el tipo de vasculitis y elcentro hospitalario No hubo diferencias en la mejoriacutea de la funcioacuten renal (11 mlmin vs 10 mlmin)ni en el nuacutemero total de efectos adversos (14 vs 17) aunque siacute presentaron maacutes episodios deleucopenia y menos hospitalizaciones los pacientes tratados con ciclofosfamida Por lo tanto losdatos de este estudio avalan la utilizacioacuten del rituximab al menos en las recaiacutedas erigieacutendose comoalternativa frente a la ciclofosfamida en la induccioacuten como ya se recoge en las KDIGO 2012 (Tabla3) En un anaacutelisis pos-hoc realizado posteriormente se demostroacute la no inferioridad del rituximbdurante un seguimiento de 18 meses en la induccioacuten a la remisioacuten [36] En un pequentildeo estudioretrospectivo se evaluoacute la eficacia en la induccioacuten de pacientes con enfermedad renal croacutenicaavanzada (FGe lt 20 mlmin) y que habiendo recibido o no tratamiento con ciclofosfamida recibieroncorticoides y rituximab Curiosamente los resultados demostraron que no habiacutea diferencias entre losgrupos en cuanto a las tasas de remisioacuten aunque este estudio presenta limitaciones maacutes queevidentes [37] La confirmacioacuten de la no inferioridad de Rituximab en la induccioacuten a la remisioacuten haoriginado que las guiacuteas europeas EULARERA-EDTA coloquen en el mismo nivel de evidencia a este

y a la ciclofosfamida [38] A la espera de la publicacioacuten inminente de las guiacuteas KDIGO 2020 unconsenso publicado en 2019 por esta misma institucioacuten ya situaba a rituximab al mismo nivel que laciclofosfamida e incluso apuesta por su combinacioacuten en casos refractarios o graves Ademaacutes sugierela utilizacioacuten de rituximab en pacientes con vasculitis PR3 que presenten recaiacutedas [39]

OTROS AGENTES

Se han realizado estudios cliacutenicos con metotrexate y micofenolato de mofetil (MMF) El primero deellos se evaluoacute en el estudio NORAM frente a ciclofosfamida en paciente con afectacioacuten sisteacutemicadeacutebil demostrando similares tasas de remisioacuten pero con un aumento en las recaiacutedas en los pacientestratados con metrotrexate [40] Ademaacutes el metotrexate presenta una limitacioacuten fundamental en elespectro de pacientes que evaluacutea un nefroacutelogo y es su contraindicacioacuten si existe afectacioacuten renalPor su parte el MMF como agente inductor a la remisioacuten ha demostrado en los estudios realizadostasas de recaiacuteda superiores a las estaacutendar por lo que no se recomienda

La novedad en el tratamiento de induccioacuten es como comentaacutebamos previamente el uso deavacopan Tras los positivos datos del estudio preliminar CLEAR publicado en 2017 por Jayne et almuy recientemente se han dado a conocer los resultados del estudio ADVOCATE [31[ [41] En dichoestudio el inhibidor de C5a avacopan ha demostrado su efectividad en la reduccioacuten de las recaiacutedasa las 52 semanas frente a la pauta estaacutendar de corticoides lo que supone una revolucioacuten en laminimizacioacuten del uso de estos De hecho los efectos toacutexicos de dicho estudio son superiores en elgrupo de pacientes que recibieron prednisona lo que aumenta el intereacutes por el desarrollo de estetipo de terapias ahorradoras de corticoides [31]

MantenimientoEl objetivo de esta etapa es lograr mantener la remisioacuten y evitar las recaiacutedas minimizando losefectos de la dosis acumulada de ciclofosfamida

AZATIOPRINA

A pesar de que la ciclofosfamida es eficaz en el mantenimiento sus importantes efectos adversos(tumores soacutelidos siacutendromes mieloproliferativos infecciones) han obligado a buscar alternativas Elestudio CYCAZAREM promovido por Jayne y cols aleatoriza a 144 pacientes en remisioacuten tras sertratados con ciclofosfamida y prednisona a recibir azatioprina o ciclofosfamida oral [42] Tras unseguimiento de 18 meses no encuentran diferencias entre ambos tratamientos en cuanto al nuacutemerode recaiacutedas (11 vs 10) el aumento del filtrado glomerular (17 mlminm2 vs 23 mlminm2) y losefectos adversos (8 vs 7) Por lo tanto la azatioprina es el faacutermaco de eleccioacuten en el mantenimientode la remisioacuten En los uacuteltimos antildeos los estudios han ido encaminados a demostrar la convenienciade alargar el periodo de mantenimiento En un estudio (REMAIN study) promovido por Karras at alse aleatorizoacute a 117 pacientes a suspender la azatioprina a los 24 meses del inicio del tratamientofrente a mantenerla 48 meses Al final del seguimiento se redujo el nuacutemero de recaiacutedas en lospacientes con mantenimiento prolongado pero a expensas de mayores efectos adversos y sindiferencias en la supervivencia global [43] Sin embargo estas conclusiones son al menos dudosasy tal y como se demuestra en un estudio publicado por Sanders et al en el que se incluyoacute a 131pacientes con vasculitis PR3 la tasa de remisioacuten fue comparable en aquellos pacientes querecibieron azatioprina 1 antildeo frente a 4 [44]

METOTREXATO

Como alternativa a la azatioprina se puede utilizar metotrexato en la fase de mantenimiento tal ycomo demuestran los resultados del estudio WEGENT [45] En eacutel 126 pacientes se aleatorizaron arecibir metotrexato o azatioprina tras haber alcanzado la remisioacuten con ciclofosfamida tras 12 mesesno se encontraron diferencias en el nuacutemero de recaiacutedas (21 vs 23) ni en el de reacciones adversas(35 vs 25) La utilidad de eacuteste faacutermaco queda restringida por la funcioacuten renal no siendo aconsejablesu uso con filtrados inferiores a 50 mlminm2

RITUXIMAB

En los uacuteltimos antildeos el rituximab ha conseguido resultados muy prometedores tambieacuten en la fase demantenimiento Asiacute por ejemplo el estudio MAINRITSAN aleatorizoacute a 115 pacientes a recibir enfase de mantenimiento rituximab (500 mg a los 0 y 14 diacuteas a las 6 12 y 18 meses) o azatioprina yanalizoacute los resultados a 28 y 60 meses [46] [47] Los resultados en ambos momentos demostraron lasuperioridad de rituximab en cuanto a supervivencia y remisioacuten de la vasculitis frente a azatioprinaAl menos tres ensayos cliacutenicos se encuentran en marcha en el momento actual con objeto deconfirmar la superioridad de rituximab MAINRITSAN 2 MAINRITSAN 3 y RITAZAREM

OTROS AGENTES

Se han ensayado diferentes faacutermacos como leflunomida (que ha demostrado eficacia al reducir lasrecaiacutedas pero con un elevado nuacutemero de reacciones adversas) [48] anti-TNF-alfa (cuya combinacioacutencon ciclofosfamida como inductor se asocioacute a una elevada incidencia de tumores) [49] o MMF(inferior frente a azatioprina en la prevencioacuten de recaiacutedas seguacuten los datos del estudio IMPROVE)[50] Probablemente eacuteste uacuteltimo pueda ser una alternativa para pacientes en los que esteacutecontraindicado el uso de metrotrexato y azatioprina De hecho en las uacuteltimas guiacuteas europeasEULARERA-EDTA se situacutean en el mismo escaloacuten y con la misma evidencia en el tratamiento en fasede mantenimiento la azatioprina MMF rituximab y metotrexate [38] El trimetoprim-sulfametoxazol ademaacutes de coacutemo agente profilaacutectico de infecciones se ha ensayado como terapia demantenimiento sin datos concluyentes por el momento [7]

Recidiva y resistenciaEntre el 25 y el 50 de los pacientes sufren una recaiacuteda a los largo de su vida Los factores deriesgo de recaiacuteda son niveles de ANCA positivos en el momento de la remisioacuten y elevacioacuten de losmismos durante el mantenimiento los anticuerpos PR3 frente a los MPO la afectacioacuten respiratoriaoacutetica fariacutengea o nasal y la discontinuacioacuten precoz en el uso de corticoides [51] La definicioacuten derecaiacuteda incluye criterios cliacutenicos y analiacuteticos como se muestra en la (Tabla 5) No se debe modificarel tratamiento exclusivamente en funcioacuten de los tiacutetulos de anticuerpos (ANCA) [52] El tratamientode las recaiacutedas y de los casos resistentes no estaacute bien determinado aunque las recomendacionesactuales abogan por reiniciar la terapia de induccioacuten (ya sea con ciclofosfamida o rituximab) en elprimer caso y asociar rituximab plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas a la ciclofosfamida y loscorticoides en los casos resistentes [39][53][54]

En cuanto a los pacientes en programa croacutenico de diaacutelisis dado que presentan un nuacutemero inferiorde recaiacutedas pero sin embargo una incidencia aumentada de infecciones que condicionan unaelevada mortalidad se ha sugerido el finalizar o al menos disminuir la inmunosupresioacuten en aquellosque no presenten datos de vasculitis activa [55] Para la inclusioacuten en el programa de trasplante renalse exige remisioacuten de 6 meses independientemente del tiacutetulo de ANCA

Tipo 4 En este tipo de GNRP no existe praacutecticamente evidencia sobre su historia natural ni ensayoscliacutenicos que aboguen por un manejo especiacutefico El tratamiento debe incluir corticoidesciclofosfamida y plasmafeacuteresis como terapia de induccioacuten a las dosis habituales en la tipo 1 o 3 y se

Como alternativa a la azatioprina se puede utilizar metotrexato en la fase de mantenimiento tal ycomo demuestran los resultados del estudio WEGENT [45] En eacutel 126 pacientes se aleatorizaron arecibir metotrexato o azatioprina tras haber alcanzado la remisioacuten con ciclofosfamida tras 12 mesesno se encontraron diferencias en el nuacutemero de recaiacutedas (21 vs 23) ni en el de reacciones adversas(35 vs 25) La utilidad de eacuteste faacutermaco queda restringida por la funcioacuten renal no siendo aconsejablesu uso con filtrados inferiores a 50 mlminm2

RITUXIMAB

En los uacuteltimos antildeos el rituximab ha conseguido resultados muy prometedores tambieacuten en la fase demantenimiento Asiacute por ejemplo el estudio MAINRITSAN aleatorizoacute a 115 pacientes a recibir enfase de mantenimiento rituximab (500 mg a los 0 y 14 diacuteas a las 6 12 y 18 meses) o azatioprina yanalizoacute los resultados a 28 y 60 meses [46] [47] Los resultados en ambos momentos demostraron lasuperioridad de rituximab en cuanto a supervivencia y remisioacuten de la vasculitis frente a azatioprinaAl menos tres ensayos cliacutenicos se encuentran en marcha en el momento actual con objeto deconfirmar la superioridad de rituximab MAINRITSAN 2 MAINRITSAN 3 y RITAZAREM

OTROS AGENTES

Se han ensayado diferentes faacutermacos como leflunomida (que ha demostrado eficacia al reducir lasrecaiacutedas pero con un elevado nuacutemero de reacciones adversas) [48] anti-TNF-alfa (cuya combinacioacutencon ciclofosfamida como inductor se asocioacute a una elevada incidencia de tumores) [49] o MMF(inferior frente a azatioprina en la prevencioacuten de recaiacutedas seguacuten los datos del estudio IMPROVE)[50] Probablemente eacuteste uacuteltimo pueda ser una alternativa para pacientes en los que esteacutecontraindicado el uso de metrotrexato y azatioprina De hecho en las uacuteltimas guiacuteas europeasEULARERA-EDTA se situacutean en el mismo escaloacuten y con la misma evidencia en el tratamiento en fasede mantenimiento la azatioprina MMF rituximab y metotrexate [38] El trimetoprim-sulfametoxazol ademaacutes de coacutemo agente profilaacutectico de infecciones se ha ensayado como terapia demantenimiento sin datos concluyentes por el momento [7]

Recidiva y resistenciaEntre el 25 y el 50 de los pacientes sufren una recaiacuteda a los largo de su vida Los factores deriesgo de recaiacuteda son niveles de ANCA positivos en el momento de la remisioacuten y elevacioacuten de losmismos durante el mantenimiento los anticuerpos PR3 frente a los MPO la afectacioacuten respiratoriaoacutetica fariacutengea o nasal y la discontinuacioacuten precoz en el uso de corticoides [51] La definicioacuten derecaiacuteda incluye criterios cliacutenicos y analiacuteticos como se muestra en la (Tabla 5) No se debe modificarel tratamiento exclusivamente en funcioacuten de los tiacutetulos de anticuerpos (ANCA) [52] El tratamientode las recaiacutedas y de los casos resistentes no estaacute bien determinado aunque las recomendacionesactuales abogan por reiniciar la terapia de induccioacuten (ya sea con ciclofosfamida o rituximab) en elprimer caso y asociar rituximab plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas a la ciclofosfamida y loscorticoides en los casos resistentes [39][53][54]

En cuanto a los pacientes en programa croacutenico de diaacutelisis dado que presentan un nuacutemero inferiorde recaiacutedas pero sin embargo una incidencia aumentada de infecciones que condicionan unaelevada mortalidad se ha sugerido el finalizar o al menos disminuir la inmunosupresioacuten en aquellosque no presenten datos de vasculitis activa [55] Para la inclusioacuten en el programa de trasplante renalse exige remisioacuten de 6 meses independientemente del tiacutetulo de ANCA

Tipo 4 En este tipo de GNRP no existe praacutecticamente evidencia sobre su historia natural ni ensayoscliacutenicos que aboguen por un manejo especiacutefico El tratamiento debe incluir corticoidesciclofosfamida y plasmafeacuteresis como terapia de induccioacuten a las dosis habituales en la tipo 1 o 3 y se

puede asociar azatioprina como mantenimiento aunque algunos autores han sentildealado una evolucioacutenmaacutes benigna en cuanto al pronoacutestico renal que en la tipo 1 [1] [7]

TABLAS

Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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Tabla 3

Tabla 4

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