Hígado Graso No AlcohólicoHígado Graso No Alcohólico

Dr Eduardo R. Marín-López FAGA

División de Medicina InternaDivisión de Medicina InternaDepartamento de Departamento de GastroenterologíaGastroenterología

Hospital Beneficencia Española Hospital Beneficencia Española de Pueblade Puebla

Puebla, Pue. MéxicoPuebla, Pue. México

Dr Eduardo R. Marín-López FAGA

División de Medicina InternaDivisión de Medicina InternaDepartamento de Departamento de GastroenterologíaGastroenterología

Hospital Beneficencia Española Hospital Beneficencia Española de Pueblade Puebla

Puebla, Pue. MéxicoPuebla, Pue. México

Primera DescripciónPrimera Descripción

Nonalcoholic steatohepatitis.The Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease

Ludwing J, Viggiano TR, McGuill DB, Oft BJMayo Clin Proc 1980;55:434-438

• Espectro histopatológico– Esteatosis– Esteatohepatitis– Cirrosis

• Dos formas clínicas– Alcohólica– No Alcohólica

• Espectro histopatológico– Esteatosis– Esteatohepatitis– Cirrosis

• Dos formas clínicas– Alcohólica– No Alcohólica

Enfermedad por Hígado GrasoEnfermedad por Hígado Graso

Hígado Graso No AlcohólicoHígado Graso No Alcohólico

• Enfermedad crónica del hígado muy común

• Semeja enfermedad hepática por alcohol

• Ocurre en pacientes que niegan ingesta de alcohol

• Las implicaciones clínicas deriva de su presencia común en la población general y por su potencial progresión a enfermedad terminal del hígado

Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica Definición

Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica Definición

• Biopsia hepática con:• Grasa macrovesicular• Degeneración balonoide• Hialino Mallory• Fibrosis o cirrosis – Zona 3 perisinusoidal

• Ingesta no significativa de alcohol (< 20g/sem)• Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica:

Espectro del Síndrome de NAFLD

> 24%> 24%

20-24% 20-24%

15-19%15-19%

10-14%10-14%

0- 9%0- 9% No dataNo data

Datos Epidemiológicos de NASHDatos Epidemiológicos de NASH

Sexo Femenino 60%-83%

Obesidad 40%-100%

Diabetes mellitus tipo II, Hiperglicemia o intolerancia glucosa

20%-75%

Hiperlipidemia 20%-81%

Reid AE Gastroenterology 2001,710-723

NAFLDNAFLD

Adults Obesity Steatosis(66%)

Steatohepatitis(19%)

U.S.A(200.9 millions)

22.5%(42.2 millions)

30.1 millions 8.6 millions

Mexico(53.6 millions)

20.7%(11.1 millions)

7.4 millions 2.1 millions

PrevalencePrevalence

( 20 years) (BMI 30 kg/m2)

2000 U.S.A. Census of population and housing2000 U.S.A. Census of population and housingINEGI Censo 2000. MexicoINEGI Censo 2000. Mexico

Prevalencia en MéxicoPrevalencia en México

• Bernal R y cols– Obesos 17%

• Roech F y cols– Obesos 17.5% – DM 14.6

• Lizardi J y cols– Obesos14.3%– Síndrome metabólico 22%

Rev Gastro Mex 2006;71: 446-452Rev Gastro Mex 2006;71: 446-452Rev Gastro Mex 2006; 71:453-459Rev Gastro Mex 2006; 71:453-459

Consumo de Alcohol en Estudios de NAFLLímite de Exclusión (g/semana)

Consumo de Alcohol en Estudios de NAFLLímite de Exclusión (g/semana)

0 40 140

Ludwig Powell Bacon

Diehl Angulo Teli

Lee George

Bonkovsky

Metteoni

NAFLD - PatogénesisNAFLD - Patogénesis

Hígado SanoHígado Sano(balance)(balance) Hígado GrasoHígado Graso

Producción Producción Especies Reactivas de OEspecies Reactivas de O22

Defensas Defensas AntioxidanteAntioxidante

Producción Producción Especies Reactivas de OEspecies Reactivas de O22

Defensas Defensas AntioxidanteAntioxidante

Acidos grasosAcidos grasosLPSLPS

HierroHierroMedsMeds

AlcoholAlcohol

CP1010176-3

Ac grasos

↑↑↑↑Acidos grasosAcidos grasos

Accumulación de TGAccumulación de TG

Peroxidación LipidosPeroxidación Lipidos Accumulación deAccumulación deÁcidos grasosÁcidos grasos

InsulinaInsulina

GlucolisisGlucolisis

ApoB-100ApoB-100

llipolisisipolisis

AdipocitoAdipocito

Lipidos Muy Baja DensidadLipidos Muy Baja Densidad

HepatocitoTNF-TNF-RadRadPC-1PC-1

LeptinaLeptinaAcidos grasosAcidos grasos CapturaCaptura

CYP4ACYP2E1

MitocondriaMitocondria oxidaciónoxidaciónSobrecargaSobrecarga

Insulina

XX

XX

HiperinsulinemiHiperinsulinemiaa

Aumento sintesis Aumento sintesis AGAG

TNF-TNF-

XXRadRadPC-1PC-1

LeptinaLeptinaAcidos grasosAcidos grasos

Peroxidación LipidosPeroxidación Lipidos

Inducción de CitocinasInducción de Citocinas

Ligando FasLigando Fas

Causas y Síndromes Asociados a NAFLDCausas y Síndromes Asociados a NAFLD

• Primarias

Obesidad Diabetes mellitus tipo 2

Hiperlipidemia Condiciones asociadas a resistencia a insulina

Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26

Causas Secundarias de Hígado GrasoCausas Secundarias de Hígado Graso

a. Lista Parcial agentes que producen hígado graso en Hb. Causas de predominio-esteatosis macrovesiculara. Lista Parcial agentes que producen hígado graso en Hb. Causas de predominio-esteatosis macrovesicular

Drogas a

Glucocorticoides (b)

Estrógenos Sint (b)

Aspirinac)

Bloq canales Ca (b)

Amiodarone(d)

Tamoxifen (b)

Tetraciclina (c)

Metotrexate (b)

Maleato Perhexilina (d)

Acido Valproico (c)

Cocaina(c)

Agentes Antivirales

Zidovudina(b)

Didanosina(c)

Fialuridina(c)

Drogas a

Glucocorticoides (b)

Estrógenos Sint (b)

Aspirinac)

Bloq canales Ca (b)

Amiodarone(d)

Tamoxifen (b)

Tetraciclina (c)

Metotrexate (b)

Maleato Perhexilina (d)

Acido Valproico (c)

Cocaina(c)

Agentes Antivirales

Zidovudina(b)

Didanosina(c)

Fialuridina(c)

Nutricional

Desnutrición Proteíco-calórico (b)

Starvation(b)

Nutrición parenteral total (b)

Pérdida de peso rápida (b)

Sprue Celiáco(c)

Cirugía para obesidad (b)

Nutricional

Desnutrición Proteíco-calórico (b)

Starvation(b)

Nutrición parenteral total (b)

Pérdida de peso rápida (b)

Sprue Celiáco(c)

Cirugía para obesidad (b)

Metabólica/genética

Lipodistrofia (b)

Disbeta-lipoproteinemia (b)

Weber-Christian (b)

Enf Wolman (d)

Depósito Ester Colesterol (d)

Hígado agudo graso del embarazo (c)

Metabólica/genética

Lipodistrofia (b)

Disbeta-lipoproteinemia (b)

Weber-Christian (b)

Enf Wolman (d)

Depósito Ester Colesterol (d)

Hígado agudo graso del embarazo (c)

Otras

Enfermedad inflamatoria intestinal (b)

Diverticulosis intestino delgado con sobrepoblación bacteriana (b)

Infección VIH (b)

Hepatotoxinas

Intox Fosforos (c)

Exposición Petroquímica (b,c)

HongosToxicos (b)

Solventes Orgánicos

Toxina Bacillus cereus (c)

Otras

Enfermedad inflamatoria intestinal (b)

Diverticulosis intestino delgado con sobrepoblación bacteriana (b)

Infección VIH (b)

Hepatotoxinas

Intox Fosforos (c)

Exposición Petroquímica (b,c)

HongosToxicos (b)

Solventes Orgánicos

Toxina Bacillus cereus (c)

c. Causas de predominio- esteatosis microvesiculard. Causas de Fosfolipidosis hepáticac. Causas de predominio- esteatosis microvesiculard. Causas de Fosfolipidosis hepática

Componentes del Síndrome MetabólicoComponentes del Síndrome Metabólico

• Glucosa en ayunas > 110 mg/dl• IMC >30 kg/m² • Sobre peso 25-29.9 kg/m² • Obesidad central

– Circunfencia de cadera > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres

• Presión arterial > 130/85 mm Hg o tratada con medicamentos• Triglicéridos séricos > 150 mg o en tratamiento con fibratos• Colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en

mujeres

3 de 5 criterios

Características Clínicas para el Diagnóstico de NASH

Características Clínicas para el Diagnóstico de NASH

• Historia de elevación ligera crónica de aminotransferasas: ASINTOMATICA

• Sin historia de uso o abuso de alcohol significante, confirmada por los familiares y por el médico

• Asintomático o síntomas no específicos• Sin señales de enfermedad hepática crónica (excepto

en pacientes con cirrosis asociada a NASH)

Características Clínicas y de Laboratorio de NASHCaracterísticas Clínicas y de Laboratorio de NASH

Síntomas Signos Laboratorio

Común Asintomáticos (48%-100%)

Hepatomegalia 2-4 x ALT y AST

ALT/AST<1

FAlcalina elevada en ⅓

TP, albumina, bilirrubina nls

Ferritina elevada (53%-62%)

No común Dolor CSD

Fatiga

Malestar

Esplenomegalia

Telangiectasias

Eritema palmar

Ascitis

ANA (< 1/320)

Saturación transferrina Mutación del gen HFE CYS282TYR

NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IS COMMUN IN MORBIDLY OBESE INDIVIDUALS WITH NORMAL

AMINOTRANSFERASESMerriman RB et-al, Gastroenterology 2003; 124,Suppl 1. A-M1389

NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IS COMMUN IN MORBIDLY OBESE INDIVIDUALS WITH NORMAL

AMINOTRANSFERASESMerriman RB et-al, Gastroenterology 2003; 124,Suppl 1. A-M1389

• Estudio de cohorte • 44/65 pacientes con OBESIDAD MORBIDA sometidos a cirugía

bariátrica• No estudios de imagen

» NASH 20/44 24.9% 1 Fibrosis

» Esteatosis simple 12/44 27.3%» Histología normal 23/44 52.3

Nuevas estratagias en la investigación para diagnóstico de NAFLD

Características para el diagnóstico de NASHImagenología

Características para el diagnóstico de NASHImagenología

• Hígado brillante (hiperecogénico) por ultrasonido-CSD

• Disminución de la densidad del hígado comparado con el bazo en TAC, usualmente difuso o focal

• Grasa focal brillante en T1 por RMN

Hígado GrasoHígado Graso

PAPEL DE LA BIOPSIA HEPATICA EN NAFLDPAPEL DE LA BIOPSIA HEPATICA EN NAFLD

• Confirmar el diagnóstico• Instrumento para conocer gravedad

• La presencia de NASH y fibrosis requiere de ingresar a pacientes en estudios controlados de tratamiento

• La presencia de cirrosis puede conducir al escrutinio de várices esofágicas y hepatocarcinoma

Histología del Hígado Graso No AlcohólicoHistología del Hígado Graso No Alcohólico

Datos HistológicosDatos Histológicos

Marcadores Combinados de Fibrosis/Fibrogenesis en Hígado Graso No Alcohólico

Marcadores Combinados de Fibrosis/Fibrogenesis en Hígado Graso No Alcohólico

Prueba Prueba

SistemaSistema nn ROC para fibrosis ROC para fibrosis avanzadaavanzada

ComponentesComponentes

BAAT score

Metavir 93 0.84 (CI: N/S) Edad, IMC, ALT, Trigliceridos

Fibro test

BruntModificado

267 0.86 (CI: 0.77, 0.91)*

0.75 (CI: 0.61, 0.83)†

α2-macroglobulina, apolipoproteina A1, haptoglobulin, bilirubin T, GGT

NAFLD fibrosis score

BruntModificado

733 0.88 (CI: 0.85, 0.92)* 0.82 (CI: 0.76, 0.88)†

Edad, IMC, plaquetas, albumina, radio: AST/ALT, ICHO/diabetes

ELF Scheuer 61 0.87 (CI: 0.66, 1.0) Combinación de varias

proteinas MEC y proteinasas ‡

* Entrenamiento† Validación‡ Componentes utilizados incluyen: HA:Acido Hialurónico, colágena IV, colágena VI, TIMP-1: tejido 1 inhibidor de metaloproteinasas PIIINP: péptido terminal-amino de procolagena III

The NAFLD Fibrosis Score: The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Accurately Identifies A Noninvasive System That Accurately Identifies

Liver Fibrosis In Patients With NAFLDLiver Fibrosis In Patients With NAFLDPaul Angulo¹, Jason M Hui, Giulio Marchesini 4, Ellisabetta Bugianesi, Jacob George,

Geoffrey C Farrell, Felicity Enders, Sushma Saksena, Alastair D Burt 3, John P Vida, Keith Lindor, Schuyler O Sanderson, Marco Lenzini, Leon Adams,

James Kench², Terry M Therneau and Christopher P Day

Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, University of Necastle London, University of Bologna andUniversity of Sydney

Angulo P, et-al Hepatology April, 2007Angulo P, et-al Hepatology April, 2007 Angulo P, et-al Hepatology April, 2007Angulo P, et-al Hepatology April, 2007

Este estudio concluye que con este simple esquema separa pacientes con NAFLD con y sin fibrosis avanzada, evitando la biopsia en 549/733 pacientes (75%), con una correcta predicción en 496 (90%)

Variables que Predicen la Gravedad de la Fibrosis

Variables que Predicen la Gravedad de la Fibrosis

• NAFLD Fibrosis Score =

• - 1.675 + 0.037 x edad (años) - 1.675 + 0.037 x edad (años) • + 0.94 x IMC (kg/m+ 0.94 x IMC (kg/m²) ²) • + 1.13 x Intol CHO/diabetes (si = 1, no = 0) + 1.13 x Intol CHO/diabetes (si = 1, no = 0) • + 0.99 x radio-AST/ALT + 0.99 x radio-AST/ALT • - 0.013 x plaquetas (x 10- 0.013 x plaquetas (x 1099 /L) /L) • – – 0.66 x albumina ( g/dL)0.66 x albumina ( g/dL)

Paul Angulo et-al Hepatology, Abril, 2007 en PrensaPaul Angulo et-al Hepatology, Abril, 2007 en Prensa

ROC Curve of 20-fold cross validation on all data (n =733)ROC Curve of 20-fold cross validation on all data (n =733)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.00.2

0.40.6

0.81.0

Sensivity

1-specificity

Estimation

Validation

0.676

0.676

-1.455-1.455

Angulo et al.Hepatology, April 2007

Meta-Análisis en FibrotestMeta-Análisis en Fibrotest

Elastografía y RMNElastografía y RMN

Estadios en la Historia Natural de EsteatohepatitisEn Niños: Es similar que en Adultos ?

Estadios en la Historia Natural de EsteatohepatitisEn Niños: Es similar que en Adultos ?

AntecedentesAntecedentes

• Hígado graso no alcohólico (NAFLD) causa es la mas común de enfermedad crónica del hígado en muchos países

• NAFLD puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática

• NAFLD ha sido descrito extensamente en población adulta, en niños los datos son escasos y la historia natural permanece desconocida

Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children:Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children:

A Follow-up Study for up to 16 yearsA Follow-up Study for up to 16 years

Feldstein AE, et-al. Feldstein AE, et-al. GastroenterologyGastroenterology 2003;124, Suppl 1. A- 218 2003;124, Suppl 1. A- 218

ResultadosResultados Datos Demográficos y Clínicos (n = 57 Datos Demográficos y Clínicos (n = 57))

ResultadosResultados Datos Demográficos y Clínicos (n = 57 Datos Demográficos y Clínicos (n = 57))

Med ± SD o proporciónMed ± SD o proporción

Edad (años) 13.9 ± 4 (4-19)

Sexo (M/F) 30/27

Tipo of presentaciónAsintomática 25%Sintomática 75%

Signos and síntomas Dolor abdominal 53%

Fatiga 26%Hepatomegalia 26%Acantosis Nigricans 9%

Datos Clínicos en Niños con Hígado GrasoDatos Clínicos en Niños con Hígado Graso

01020304050607080

Obe

sidad TG

ColHTA

DMID

DMNID

%

IMC > 32

Seguimiento a Largo PlazoSeguimiento a Largo PlazoSeguimiento a Largo PlazoSeguimiento a Largo Plazo

• Mediana de seguimiento 5.6 ± 3.3 ( rango 0 a 16) años

Tretamiento recomendado:

• Modificaciones al estilo de vida (dieta + ejercicio) en 38 (66%)

• Medicamentos 6 (11%) (Urso, Vitamina E, clofibrato)

Ultimo seguimiento:

• Permanecen obesos (82%)

• 75% con PFH’s anormales

• 50% sintomáticos (dolor abdominal y/o fatiga)

• Diabetes tipo II (n = 2) 4 / 6 años despues-Dx de NAFLD

Long-Term SurvivalLong-Term SurvivalLong-Term SurvivalLong-Term SurvivalDuring follow up:During follow up:– One patient died (of non-liver related causes) One patient died (of non-liver related causes) – One patient with cirrhosis at presentation underwent liver One patient with cirrhosis at presentation underwent liver

transplantation 6 years after NAFLD diagnosedtransplantation 6 years after NAFLD diagnosed– Expected death for an age- and gender-matched population was 0.172Expected death for an age- and gender-matched population was 0.172

Death or TransplantDeath or Transplant

Years

Sur

viva

l

0 2 4 6 8 10 12 14 16

0102030405060708090

100

Observed

Expected

p < 0.01p < 0.01

Problemas en Niños y AdolescentesProblemas en Niños y Adolescentes

• NAFLD en niños es frecuentemente sintomático y asociado

resistencia a insulina

• Un grupo especial de niños obesos progresa a cirrosis y

requiere trasplante de hígado

• Es necesario un tratamiento efectivo para niños

• Prevención, educación familiar, escolar y orientación médica

ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTESESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTESCON HEPATITIS CCON HEPATITIS C

ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTESESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTESCON HEPATITIS CCON HEPATITIS C

• Esteatosis y fibrosis mas frecuente en genotipo 2 y 3 Riesgo de Nash y progresión de la enfermedad• Infiltración grasa es un efecto viral ?• Reducción de grasa con RVS• Independiente del IMC ?• IMC y fibrosis y pobre tolerancia de PEG-RBV

Hepatocyte Apoptosis in Patients with Nonalcoholic Hepatocyte Apoptosis in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis: Quantification and Clinical RelevanceSteatohepatitis: Quantification and Clinical Relevance

Feldstein A. et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443Feldstein A. et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443

Hepatocyte Apoptosis in Patients with Nonalcoholic Hepatocyte Apoptosis in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis: Quantification and Clinical RelevanceSteatohepatitis: Quantification and Clinical Relevance

Feldstein A. et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443Feldstein A. et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443

• Apoptosis hepatocelular es un mecanismo que contribuye a progresión de la enfermedad hepatica

• Induce muerte celular vía receptores Fas• Dependientes de caspasas• Apoptosis en pacientes con Nash, cuál es su

relevancia clínica?

Proteger elHígado

Factores de riesgo deltratamiento

Resistenciaa insulina

Vitamina EAUDCDeplesión de hierro

Diabetes

Obesidad

Drogas

DietaDietaEjercicioEjercicioMeds ?CirugíaCirugíaTratamientos

Metformin ?? Tiazolidinedionas Troglitazone Darglotazone Rosiglitazone

Tratamiento de la EsteatohepatitisNo Alcohólica

Sobrevida Largo-plazo en NAFLD (n=98)S

ovre

vida

(%

)

Meses

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Matteoni et al. Gastroenterology 1999Matteoni et al. Gastroenterology 1999

Tipo 1 (esteatosis simple)

Tipos 2-4 (Esteatohepatitis, fibrosis)

• Cirrosis en 23% (10-15 años)• Muerte en 11% (años)

p = 0.19p = 0.19

Quién..?

Fat Distribution and NAFLDFat Distribution and NAFLD

Tratamiento de NAFLDTratamiento de NAFLDPor qué..?Por qué..?

• La causa más común de enfermedad hepática crónica

• Potencial progresión a fibrosis, cirrosis y cáncer hepático

– 673 biopsias hígado :• 66% algún grado de fibrosis• 25% fibrosis septal• 14% cirrosis

– 70% casos de cirrosis criptogénica tienen NASH

– Estadio cirrótico de NAFLD puede ser una condición

pre-maligna

Caldwell S, et al. Hepatology 1999

Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Ratziu V, et al. Hepatology 2002Ratziu V, et al. Hepatology 2002

Clark J, et al. Gastroenterology 2002 Rulh CE, Everhart JE. Gastroenterology 2003

Angulo P. N Engl J Med 2002Angulo P. N Engl J Med 2002

Componentes del Síndrome MetabólicoComponentes del Síndrome Metabólico

• Glucosa en ayunas > 110 mg/dl• IMC >30 kg/m² • Sobre peso 25-29.9 kg/m² • Obesidad central

– Circunfencia de cadera > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres

• Presión arterial > 130/85 mm Hg o tratada con medicamentos• Triglicéridos séricos > 150 mg o en tratamiento con fibratos• Colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en

mujeres

3 de 5 criterios

Riesgo Cardiovascular, Cáncer, Enfermedad Vascular Cerebral y Calidad de Vida

Riesgo Cardiovascular, Cáncer, Enfermedad Vascular Cerebral y Calidad de Vida

• Incremento de infarto, HTA > 25%

• Hígado como primera causa de Ca en obesidad

• Trombosis cerebral > 20%

• Pésima calida de vida

• Adolescentes y riesgo futuro de muerte por daño cardiovascular

Tipos de Cáncer e Indice de Masa CorporalTipos de Cáncer e Indice de Masa Corporal

Calle EE, et al N Engl J Med 2003Calle EE, et al N Engl J Med 2003

Obesidad y Falla Cardiaca Hombres

Obesidad y Falla Cardiaca Hombres

Carcinoma Hepatocellular in (NAFLD) Cirrhosis Criptogenic

Carcinoma Hepatocellular in (NAFLD) Cirrhosis Criptogenic

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Cryptogenic

HCV

HBV

Alcohol

ObesityObesity(BMI > 30 kg/m(BMI > 30 kg/m22))

TriglyceridesTriglycerides> 200 mg/dL> 200 mg/dL

Type 2Type 2diabetes mellitusdiabetes mellitus

%%

Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002

Tratamiento de NAFLDTratamiento de NAFLD

Cómo..?Cómo..?

• Tratamiento de Condiciones AsociadasObesidadDiabetesHiperlipidemia

• Tratamiento farmacológicoMedicamentos sensibilizantes de insulinaAntioxidantesMedicamentos ↓lipidosAcido Ursodeoxicólico

Otros

ReferenciaReferencia TratamientoTratamiento Número Número pacientespacientes

Tipo deTipo deestudioestudio

Duración delDuración delseguimientoseguimiento

RespuestaRespuestabioquímicabioquímica

RespuestaRespuestahistológicahistológica

Dieta Drenick Drenick Eriksson Andersen Rozental

AyunoDietaDietaDietaDieta severa

1173

415

AbiertoAbiertoSerie CAbiertoAbierto

1.5-3.5 m2-7 m12 m

4-23 m1-4 sem

N/EN/E

MejoríaMejoría

No

VariableVariableMejoríaVariableVariable

Dieta + ejercicio Ueno Palmer

Dieta + EjercDieta + Ejerc

2539

AbiertoSerie C

3 m2-111 m

MejoríaMejoría

MejoríaN/A

Ag. reductores Harrison Orlistat 10 Abierto 6 m Mejoría Mejoría

Cirugía Luyckx Silverman

GastroplastíaBypass gástr.

50591

AbiertoSerie C

24 m2-61 m

MejoríaMejoría

MejoríaMejoría

Ag. Citopro. Obinata Laurin Guma Ceriani Lindor

TaurinaAUDCAUDCAUDCAUDC

10242431

166

AbiertoAbiertoACAbiertoAC

6-17 m12 m6 m6 m

24 m

MejoríaMejoríaMejoríaMejoría

No

N/EMejoría

N/EN/E

No mejorque placebo

ReferenciaReferencia TratamientoTratamiento N =N = EstudioEstudio SeguimientoSeguimiento RespuestaRespuestabioquímicabioquímica

RespuestaRespuestahistológicahistológica

Antioxidantes Lavine Abdelmalek Gulbahar

Vitamina EBetaineN-acetilcisteina

118

11

AbiertoAbiertoAbierto

4-10 m12 m3 m

MejoríaMejoríaMejoría

N/EMejoría

N/A

Antihiperlipémicos Laurin Basaranoglu Saibara Horlander Nair

ClofibratoGemfibrozilBezafibratoAtorvastatinaInhib. 3HMG-CoA

reductasa

164627

13

AbiertoA AleatorioAbiertoAbiertoCasos C

12 m1 mN/R21 m<6 m

NoMejoría

N/AMejoría

N/A

NoN/E

MejoríaMejoría

No

Antidiabéticos Coyle Caldwell Neushwander Azuma

MetforminTroglitazonaRosiglitazonaPioglitazona

210307

AbiertoAbiertoAbiertoAbierto

4-11 m4-6 m

48 sem3 m

MejoríaMejoríaMejoríaMejoría

MejoríaMejoríaMejoría

N/A

Combinación Méndez-Sánchez Akyuz

Cicek Dufour

Dieta vs. AUDC + dieta

Rosiglitazona vs.Metformin vs. DietaAUDC vs gemfibro. AUDC + Vitamina E

23

47

3448

Ciego Al C

Abierto

ACCAC

6 sem

12 m

12 m24 m

Mejoría en2 grupos

Mejoría en 3 gruposMejoríaMejoría

N/E

No

N/EMejoría

esteatosis

FrutaFruta

QuesoQueso

CarneCarneTacosTacos

PastaPasta PapaPapaMantequillaMantequilla

Dieta en NASHDieta en NASH

ContenidoContenido

DietaDietaNASH (n=25)NASH (n=25) Controles (n=25)Controles (n=25)

Total de Kcal/Kg 33 ± 5 32 ± 6

Fibra (g)Fibra (g) 13 13 ± 4± 4 23 23 ± 8*± 8*

Grasa total (g)

Grasas Sat

Grasas Mono

Grasas PoliGrasas Poli

Radio P/S

102 ± 31

40 ± 13

52 ± 17

10 ± 5* (10% GT)*10 ± 5* (10% GT)*

0.24 ± 0.1

92 ± 35

29 ± 11*

48 ± 17

13 ± 4* (15% GT)*13 ± 4* (15% GT)*

0.45 ± 0.1*

Vitaminas (mg)

C

E

84 ± 43

5.4 ± 2

144 ± 63*

8.7 ± 3*

Hierro (mg) 12 ± 2 15 ± 4*

Musso G, et-al. Hepatology 2003; 37:909-916Musso G, et-al. Hepatology 2003; 37:909-916Musso G, et-al. Hepatology 2003; 37:909-916Musso G, et-al. Hepatology 2003; 37:909-916

Volume 353:2111-2120 November 17, 2005 Number 20Next

Randomized Trial of Lifestyle Modification and Pharmacotherapy for Obesity

Thomas A. Wadden, Ph.D., Robert I. Berkowitz, M.D., Leslie G. Womble, Ph.D., David B. Sarwer, Ph.D., Suzanne Phelan, Ph.D., Robert K. Cato, M.D., Louise A. Hesson, M.S.N., Suzette Y. Osei,

M.D., Ph.D., Rosalind Kaplan, M.D., and Albert J. Stunkard, M.D.

Adherencia al Tratamiento y Pérdida de PesoAdherencia al Tratamiento y Pérdida de Peso

Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120

Adherencia al Tratamiento y Pérdida de PesoAdherencia al Tratamiento y Pérdida de Peso

Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120

Pérdida de Peso y NASHPérdida de Peso y NASH

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

ControlControlDMNIDDMNID

DMNIDDMNIDAntes Antes ↓ ↓ pesopeso

Después de Después de ↓↓ peso peso

(%)

Con

teni

do T

riglic

erid

os H

epat

icos

(%)

Con

teni

do T

riglic

erid

os H

epat

icos

pp<0.02<0.02 pp<0.02<0.02

Petersen DK. et-al Diabetes 2005;54:603-608Petersen DK. et-al Diabetes 2005;54:603-608Petersen DK. et-al Diabetes 2005;54:603-608Petersen DK. et-al Diabetes 2005;54:603-608

Energy expenditure of physical activityEnergy expenditure of physical activityE

nerg

y E

xpen

ditu

re (

kcal

/h) All-out competitive sportsAll-out competitive sports

Running 10 mphRunning 10 mph

Running 6 mphRunning 6 mph

Climbing stairsClimbing stairsSexual intercourseSexual intercourse

GardeningGardeningWalking 4 mphWalking 4 mph

BicyclingBicyclingWalking 2 mphWalking 2 mph

400

600

1000

200

800

1200

Chewing gum (11 kcal/h)Chewing gum (11 kcal/h)

Adapted from: Alpers. Undergraduate Teaching Project. Nutrition: energy and protein. Adapted from: Alpers. Undergraduate Teaching Project. Nutrition: energy and protein. American Gastroenterological Association, 1978American Gastroenterological Association, 1978..

Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial

Keith D Lindor, Kris V Kowdley, E Jenny Heathcote, M Edwyn Harrison, Roberta Jorgensen, Paul Angulo, Jame F Lymp, Laurence Burgart and

Patrick Colin ( HEPATOLOGY 2004;39 770-778)

Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial

Keith D Lindor, Kris V Kowdley, E Jenny Heathcote, M Edwyn Harrison, Roberta Jorgensen, Paul Angulo, Jame F Lymp, Laurence Burgart and

Patrick Colin ( HEPATOLOGY 2004;39 770-778)

Estudio prospectivo, aleatorizado, doblemente ciego-placebo y controlado en 107 pacientes

13 centros en EU y Canada Biopsia con NASH Acido Ursodeoxicólico vs Placebo por dos años

No diferencia significativa en el grado de esteatosis, necroinflamación o fibrosis en ambos grupos

El AUDC No es mejor que placebo en pacientes con NASH

Metformin vs RosiglitazonaMetformin vs Rosiglitazona

DespuésAntes DespuésAntes

NS

RosiglitazonaMetformin

Tikkainenn m. et-al. Diabetes 2004;53:2169-2175Tikkainenn m. et-al. Diabetes 2004;53:2169-2175Tikkainenn m. et-al. Diabetes 2004;53:2169-2175Tikkainenn m. et-al. Diabetes 2004;53:2169-2175

Gra

sa H

epát

ica

(%)

20

15

10

5

0

Metformin en NASHMetformin en NASH

Evolución

ALTALT HistologíaHistología

Marchesini (2001) SDSD

Uygun (2004) No cambiosNo cambios

Nair (2004) No cambiosNo cambios +/-+/-

Schwimmer (2005) SDSD

Bugianesi (2005) MejoríaMejoría

PioglitazonaPioglitazona

Belfort R et al. N Engl J Med 2006;355:2297-2307

Canabinoides EndógenosCanabinoides Endógenos

HígadoHígado AdipocitoAdipocito CerebroCerebro MúsculoMúsculo

Síntesis de GrasasSíntesis de Grasas Masa Corporal Masa Corporal Apetito Apetito ResistenciaResistenciaInsulinaInsulina

Rimonabant en Pacientes con SobrepesoRimonabant en Pacientes con Sobrepeso

4,04,55,05,56,06,57,07,58,08,59,09,5

Placebo 5 mg 20 mg

Basal

1 Año

Niv

el d

e A

dipo

nect

in (

μg/

ml)

*

†

NEJM 2005; 353:2121-2134NEJM 2005; 353:2121-2134

ALT y PentoxifilinaALT y Pentoxifilina

Satapathy SK, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1946-1952Satapathy SK, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1946-1952Adams LA, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:2365-2368Adams LA, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:2365-2368Satapathy SK, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1946-1952Satapathy SK, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1946-1952Adams LA, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:2365-2368Adams LA, et-al. Am J Gastroenterol 2004; 99:2365-2368

P<0.0001

1010

00

0 m0 m 1 mes1 mes 3 m3 m

ALT

(IU

/L)

ALT

(IU

/L)

2020

4040

6060

8080

100100

120120

140140

2 m2 m 6 m6 m

TNF en NASHTNF en NASH

#3.00

2.50

2.00

1.50

1.00

0.50

0.00

Controles Esteatosissimple

NASH

(pg/

mL)

J Hepatol 2006; 44:1167-1174

P-III-PAc HialurónicoColágena

48 (semanas)48 (semanas)00 1212 2424

200200 1010 0.90.9

150150 88 0.70.7

100100 66 0.50.5

5050 44 0.30.3

00 22 0.10.1

HA(mg/mLI)(mg/mLI) (mg/mL)(mg/mL)

ColágenaColágena(U/mL)(U/mL)P-III-

Yokohama S, et-al. Hepatology 2004;40:1222-1225Yokohama S, et-al. Hepatology 2004;40:1222-1225

Losartan y Marcadores de FibrosisLosartan y Marcadores de Fibrosis

Telmisartan y NASHTelmisartan y NASH

0

100

200

300

Telmisartan 5mg Losartan 5mg Control

***

Hypertension 2004;43:993-1002Hypertension 2004;43:993-1002Hypertension 2004;43:993-1002Hypertension 2004;43:993-1002

Trig

licer

idos

Ser

icos

Trig

licer

idos

Ser

icos

(mg/

dl)

(mg/

dl)

A new approach in the treatment of patients with NASH- Results of a pilot study

A new approach in the treatment of patients with NASH- Results of a pilot study

• Trimetazidina (TMZ) droga anti isquemia mejora EO disminuye resistencia a insulina

• 24 pacientes-TMZ vs 20 pacientes-Vita E con NASH (biopsia)

• TMZ en superior a placebo en mejoría de enzimas, histología y dismininución de la resistencia a la insulina

Popescou A, et-al. Hepatology 2007;46 (2) A1145Popescou A, et-al. Hepatology 2007;46 (2) A1145

Novel therapeutic approach for NAFLD using antiplatelet agents in an animal model

Novel therapeutic approach for NAFLD using antiplatelet agents in an animal model

• Aspirina, Ticlopidina y Cilostazol– Dieta deficiente en colina– Dieta alta en grasas y dieta normal

• Mejoria en el grupo de Cilostazol de– Leptina– Trigliceridos– Colesterol HDL– Disminución de esteatosis,inflamación y fibrosis

Fujita K, et-al, et-al. Hepatology 2007;46: A1181Fujita K, et-al, et-al. Hepatology 2007;46: A1181

Probiotics improve high-fat diet induced steatosis and insulin resistance through modulation of

hepatic NKT cells

Probiotics improve high-fat diet induced steatosis and insulin resistance through modulation of

hepatic NKT cells

• Dieta alta en grasa• Probiótico VSL # 3• Evaluan histología, tolerancia a glucosa y contenido

de células NKT• Mejora estatosis y resistencia a insulina• Modulan NKT c inhibiendo la señal de inflamación• Estas observaciones apoyan el concepto que los

factores de la dieta y la flora intestinal promueven resistencia a insulina y NAFLD

Ma X, et-al. Hepatology 2007;46: A160Ma X, et-al. Hepatology 2007;46: A160

ApoptosisApoptosis

TU

NE

L C

élu

las

Po

s/ca

mp

o

0123456789

Control (n=28) No Fibrosis(n=4)

Stage 1/2(n=20)

Stage 3/4(n=10)

* #

NASH

* p = 0.02 comparado vs estadio 1/2

# p =0.01 comparado vs No fibrosis

TUNEL Células PositivasTUNEL Células Positivas

0

1

2

3

4

5

6

7

Control (n=28) NASH (n=34)

* P<0.01

TU

NE

L C

eul

as

Po

s /c

am

po

Apoptosis y EsteatohepatitisImplicaciones Terapeúticas ?Apoptosis y EsteatohepatitisImplicaciones Terapeúticas ?

Fas

Caspase 8

Bid

Citocromo C

Activación Caspasa

APOPTOSIS ROS

Inflamación

Fibrosis

Disfunción Mitocondrial

O2

O2

Feldstein A, et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443

Pharmacological Therapy in NAFLD Pharmacological Therapy in NAFLD

Drug In vitro/animalstudies

Open-labelpilot

Promising RandomizedPlacebo-controlled

Efficacy

UDCA + + + + No

Vitamin E + + + + No

Betaine + + + + (2 mo) LFT’s

Metformin + + +

N-Acetylcysteine + + +

Rosiglitazone + + +

Pioglitazone + + +

Gemfibrozil + + +

Bezafibrate + + +

Pentoxifylline + + +

Probiotics + + +

Acipimox +

Acarbose +

Cirugía BariátricaCirugía Bariátrica

0

40.000

80.000

120.000

160.000

200.000

96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06

Años

#

Greene A and Winograd J. N Engl J Med 2006;355:830

A 30-year-old man presented at our plastic-surgery clinic to request body contouring after massive weight loss (Panels A and B; inset shows patient before weight loss)

NASH y Cirugía BariátricaNASH y Cirugía Bariátrica

Sujeto Edad Sexo Dias Op

Exceso Peso

Perdido

Grado Estadio

1 29 F 320 49% 1 0 2 1

2 39 F 237 79% 1 0 1 0

3 35 F 154 54% 2 0 1 0

4 49 M 332 33% 1 0 1 1

5 41 M 442 49% 2 0 1 1

6 48 M 141 55% 2 1 2 2

7 47 F 354 68% 2 1 2 2

8 44 M 320 55% 1 0 1 1

9 61 M 258 75% 1 0 1 0

10 35 F 240 51% 0 0 0 0Mediana edad 43años, Mediana de dias operados 280, Mediana-exceso peso perdido 57%. Exceso peso perdido= Peso perdido/Exceso Peso x 100. Exceso de peso es peso Actual menor Peso Ideal a la RYGB

Prevención de Enfermedades Mediada por InsulinaPrevención de Enfermedades Mediada por Insulina

Medio ambiente / GenesMedio ambiente / Genes

Normal RI Obesidad DiabetesDiabetesHipertensiónHipertensiónDislipidemiaDislipidemiaEnfermedad VascularEnfermedad VascularEnfermedad HepáticaEnfermedad HepáticaCáncerCáncerEvaluación Nacional

Consejo temprano

x

RevisarRevisarBásicosBásicos

EstrategiasEstrategiasActualesActuales

Nuevas IdeasNuevas Ideas

• DietaDieta

• SupplementosSupplementos

• Co-MorbidilidadesCo-Morbidilidades

• Resistancia InsulinaResistancia Insulina

• Anti-citocinasAnti-citocinas

• Anti-oxidantesAnti-oxidantes

• InflammaciónInflammación

• ApoptosisApoptosis

• Receptor NuclearReceptor Nuclear LigandinasLigandinas

Terapias EmergentesTerapias Emergentes

Historia Natural del Hígado Graso No AlcohólicoHistoria Natural del Hígado Graso No Alcohólico

Hígado graso

Esteatohepatitis

Esteatohepatitis + Fibrosis

Fibrosis + Cirrosis

Hepatocarcinoma

8-20%8-20%

10-50%10-50%

15%15%

10-15%10-15%

1-4%1-4%Shet S et-al. Ann Int Med 1997; 126:137-145Dam-Larse S et-al. J Hepatology 2003; 40: 1,70

Tratamiento para NAFLDTratamiento para NAFLD

Necesidad de estudios controlados con puntos clínicos finales relevantes

• AUDC (dosis altas)• Vitamina E (-tocoferol)• Metformin• Gemfibrozil• Atorvastatina• Tiazolidinedionas• Pentoxifilina

Medicamentos nuevos en evaluación y en estudios pilotos

• Inhibidores de ACE• Probióticos• Anti- Monoclonal TNF-• S-Adenosilmetionina• Antagonistas ReceptoresCB1

Canabinoides• Rimonabant

• Nuevas drogas• Citocinas• Tratamientos blanco

Pérdida de Peso en Hígado Graso No AlcohólicoPérdida de Peso en Hígado Graso No Alcohólico

IMC(kg/m2)

AST (IU/l)

ALT (IU/l)

Colesterol (mg/dl)

Triglicéridos (mg/dl)

Glucosa (mg/dl)

31 5

66 30

83 46

223 54

180 103

111 16

Pre-Rx

• 25 pacientes –sobrepeso con HGNA25 pacientes –sobrepeso con HGNA• Dieta (25 kg/cal) + ejercicio por 3 mesesDieta (25 kg/cal) + ejercicio por 3 meses

Ueno et al. J Hepatol 1997;27:103-7Ueno et al. J Hepatol 1997;27:103-7

Post-Rx p

28 4

27 5

27 4

181 41

117 82

95 11

0.050.05

0.0010.001

0.0010.001

0.050.05

nsns

0.050.05

Agentes Anti-ObesidadCómo Funcionan ?

Agentes Anti-ObesidadCómo Funcionan ?

• Sabutramina • Inhibe recaptura de 5HT, Norepinefrina y Dopa

• Orlistat• Inhibidor selectivo de lipasa

Ursodeoxycholic AcidUrsodeoxycholic Acid

Author No. patients

Duration Liver Enzymes Histology

Laurin (1996)

24 12 mo Improved Improved (steatosis)

Guma (1997)

24 6 mo Improved ND

Ceriani (1998)

31 6 mo Improved ND

Holoman (2000)

24 6-12 mo Improved ND

Mendez (2002

23 1.5 mo Improved ND

Vajro (2000) 14 3-6 mo No improvement ND

• Reduce peso

• Disminuye TG, Colesterol

• Costo Efectividad

• Seguimiento

• Efectos adversos importantes

Effects of Rimonabant on Metabolic Risk Factors in Overweight Patients with Dyslipidemia

Jean-Pierre Després, Ph.D., Alain Golay, M.D., Lars Sjöström, M.D., Ph.D., for the Rimonabant in Obesity–Lipids Study Group

N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134

Historia Natural del Hígado Graso No AlcohólicoHistoria Natural del Hígado Graso No Alcohólico

Hígado graso

Esteatohepatitis

Esteatohepatitis + Fibrosis

Fibrosis + Cirrosis

Hepatocarcinoma

8-20%8-20%

10-50%10-50%

15%15%

10-15%10-15%

1-4%1-4%Shet S et-al. Ann Int Med 1997; 126:137-145Dam-Larse S et-al. J Hepatology 2003; 40: 1,70

Metformin vs RosiglitazonaMetformin vs Rosiglitazona

DespuésAntes DespuésAntes

NS

RosiglitazonaMetformin

Diabetes 2004;53:2169-2175Diabetes 2004;53:2169-2175

Gra

sa H

epát

ica

(%)

20

15

10

5

0

Antioxidantes Lavine Abdelmalek Gulbahar

Vitamina EBetaineN-acetilcisteina

118

11

AbiertAbiertAbiert

4-10 m12 m3 m

MejoríaMejoríaMejoría

N/AMejoríaN/A

Antihiperlipidem Laurin Basaranoglu Saibara Horlander Nair

ClofibratoGemfibrozilBezafibratoAtorvastatinaInhib. 3HMG-CoA reductasa

164627

13

AbiertAAAbiertAbiertCC

12 m1 mN/R21 m<6 m

No Mejoría N/A Mejoría N/A

NoN/AMejoríaMejoríaNo

Antidiabéticos Coyle Caldwell Neushwander Azuma

MetforminTroglitazonaRosiglitazonaPioglitazona

210307

AAAA

4-11 m4-6 m

48 sem3 m

MejoríaMejoríaMejoríaMejoría

MejoríaMejoríaMejoríaN/A

Combinación Méndez-S Akyuz

Cicek

Dufour

Dieta vs. AUDC + dietaRosiglitazona vs.Metformin vs. DietaAUDC vs gemfibrozil. AUDC + Vitamina E

23

47

34

48

CAC

Abiert

AC

CAC

6 sem

12 m

12 m

24 m

Mejoría 2 gruposMejoría 3 gruposMejoría

Mejoría

N/A

No

N/A

Mejoría esteatosis

SC: serie de casos, AC: Abierto controlado, AA: Abierto, aleatorio, CC: casos y controles, CAC: Ciego, aleatorizado, controlado, N/A: no evaluada, N/R: no reportadoModificado de: Neuschwander y cols 3