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II REUNIÓN EN ENFERMEDADES AUTOINMUNESY SISTÉMICAS. Bilbao, 25 y 26 de junio de 2009
Industria farmacéutica einvestigación clínica:
¿Una colaboración necesaria?
Martín Ballarín MilánDirector Científico de Laboratorios Menarini S.A
Índice de la sesión
• Datos de inversión en I+D farmacéutica.
• Una colaboración necesaria: Definición de conflicto de intereses.
• Problemas más frecuentes y posibles explicaciones:
¿La industria presiona a las agencias reguladoras?.
¿Se cierran precozmente los estudios?
¿Hay sesgos en la selección de los pacientes?
¿Son de mala calidad los estudios?
¿Los estudios favorecen sus intereses?
¿Investiga en enfermedades que no existen?
Inversión en I+D farmacéutica en Europa, EEUU y Japón (1990-2007)
Millo
nes e
n m
oned
a loc
al €,
US $
y Yen
(Mx1
00)
Inversión en I+D
EEUU: 5,6
Europa: 3,5
Mercado 2007
EEUU: 45,9 %
Europa: 31,1%
Nuevas moléculas2004 - 2008
EEUU: 66 %
Europa: 26 %
Fuente: EFPIA member associations, PhRMA, JPMA
Inversión de I+D farmacéutica en Europa 26.010 millones de €
Aleman
iaAus
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marca
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Finlan
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Irland
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o Unid
o
4662
433
1884
14
1052
100
885
239
4167
84505
200
1180
104 30
875
3071
6525
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
Mill
ones
de
€
Fuente: EFPIA members association (datos de 2006 principalmente)
Inversión en I+D farmacéutica en España (valor)
844,0 764,8
681,3 633,1
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
2003 2004 2005 2006
922,1
1.010,1 1.000
1.100
2007 2008
Mill
ones
de
euro
s
Fuente: INE. Estadística de I+D. Varios años y encuesta 2008.
Inversión en I+D por sectores industriales en España (2006)
1,6%
1,7%
1,7%
1,9%
2,6%
2,7%
2,9%
3,0%
4,0%
4,8%
5,5%
7,0%
7,8%
10,9%
14,2%
18,6%
0% 4% 8% 12% 16% 20%
Electricidad, gas y agua
Coque, petróleo y combustible nuclear
Máquinas de oficina, cálculo y ordenadores
Metales férreos
Instrumentos, óptica y relojería
Caucho y plástico
Aparatos de radio, TV y comunicación
Minerales no metálicos
Manufacturas metálicas
Alimentación, bebidas y tabaco
Máquinas eléctricas
Química (excepto farmacia)
Maquinaria y equipo mecánico
Automóviles
Aerospacial
Industria farmacéutica
Fuente: INE. Encuesta sobre Innovación Tecnológica en las Empresas. 2006.
Inversión en I+D por sectores industriales en España (2006)
Inversión en I+D de cada sector como % de sus ingresos totales España.
0,5%
0,5%
0,6%
0,7%
0,8%
0,8%
0,9%
1,2%
1,2%
1,9%
2,5%
2,7%
2,9%
6,6%
10,0%13,6%
0% 4% 8% 12%
Metales férreos
Confección y peletería
Caucho y plástico
Textiles
Media Sectores Industriales
Automóviles
Química (excepto farmacia)
Maquinaria y equipo mecánico
Máquinas eléctricas
Naval
Aparatos de radio, TV y comunicación
Componentes electrónicos
Instrumentos, óptica y relojería
Industria farmacéutica
Máquinas de oficina, cálculo y ordenadores
Aerospacial
Fuente: INE. Encuesta sobre Innovación Tecnológica en las Empresas. 2006.
Evolución del coste de una NEQ o una NEB de la I+D farmacéutica
Mill
ones
de
€
• Larga: Cada Nueva Entidad Química (NEQ) tarda entre 12 y 13 años desde que se sintetiza por primera vez hasta que llega al mercado.
• Costosa: La inversión media por NEQ en I+Des de 1.059 millones de €.
• Arriesgada: Sólo 1 ó 2 NEQ entre 10.000 sustancias superan todo el proceso de I+D y se convierten en medicamentos.
La I+D farmacéutica es:
DiMasi JA. Tufts University, Centre of Study of Drug Development, 2007.
Plazos de la I+D clínica de los biotecnológicos y tradicionales
Plazos de desarrollo clínico y aprobación
+8,2%
33,8
32,9
18,2
16,0
12,3
19,5 29,3
26,0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
"Tradicionales"
Biotecnológicos
Meses
Fase I Fase II Fase III Aprobación
90 meses(7 años y 6 meses)
98 meses(8 años y 2 meses)
DiMasi JA, Grabowski HG. “The cost of biopharmaceutical R&D: Is biotechdifferent?” Managerial and decision economics 2007; 28: 469-479.
Costes de la I+D farmaceúticapor fase de investigación
Fuente: PhRMA, Annual Membership Survey 2009 (% calculados de datos 2007)
La productividad de la I+Dfarmacéutica es decreciente
Fuente: EFPIA citando a CMR international y datos de las asociaciones de IF
Nuevas moléculas comercializadas y gasto anual en I+D farmacéutica
36
46
3741
28
242628
3132
36
414040
43
51
0
10
20
30
40
50
60
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
Núm
ero
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mer
cial
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ada
año
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
Gas
to m
undi
al a
nual
en
I+D
fa
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illon
es d
e eu
ros)
Gasto anual en I+D Nuevas moléculas
Resultados de la I+Dfarmaceútica
El 90% de los medicamentos ha sido desarrollado por la industria farmacéutica
Aumento de la esperanza de vida
1,37
1,65
1,96
1,07
0,76
0,23
0,57
0,790,7
0,620,560,45
0,3
0,12
0
0,5
1
1,5
2
1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000
Aumento total de la esperanza de vidaAumento de la esperanza de vida debido a nuevos medicamentos
Añ
os d
e vi
da
Lichtenberg FR, “The impact of new drug launches on longevity: evidence fromlongitudinal disease-level data from 52 countries, 1982-2001”, NBER, June 2003
Conflicto de intereses: ¿Quiénes están implicados?
INTERESES PRIMARIOS INTERESES SECUNDARIOS
REGISTRO: EN MENORTIEMPO Y COSTE
AMORTIZAR LA INVERSIÓNOBTENER BENEFICIOSINDUSTRIA
SALUD DEL PACIENTEINTEGRIDAD DE LA I+D
PROMOCIÓN PROFESIONALCOMPENSACIÓN ECONÓMICA
MÉDICO
BENEFICIO COMUNITARIOMEJORA TERAPÉUTICA
CURACIÓN ENFERMEDADMEJOR ATENCIÓN SANITARIAPACIENTE
MINIMIZAR GASTOSRACIONALIZAR COSTES
PRESTIGIO DEL CENTROCOMPENSACIÓN ECONÓMICAINSTITUCIÓN
Bekelman JE. JAMA. 2003;289:454-465
¿La I+D farmacéutica influencia en las agencias reguladoras?
Abraham J, BMJ. 2002 16; 325(7373): 1164–1169
¿La I+D farmacéutica influencia en las agencias reguladoras?
En 1999 salieron al mercado de USA los dos primeros fármacos basados en el conceptos de la COX-2 selectividad, llamados coxibs (rofecoxib y celecoxib). El éxito en el mercado fue impresionante y vendieron a nivel mundial 2,5 billones de $ en 2003.
Algunos aspectos del proceso de registro fueron excepcionales. El ensayo clínico comparativo y aleatorizadobásico para demostrar su menor efecto gastrolesivo fue publicado un año más tarde de obtener la aprobación para la comercialización.
¿La I+D farmacéutica influencia en las agencias reguladoras?
Bombardier C. N Engl J Med 2000;343:1520-1528
Bombardier C. N Engl J Med 2000;343:1520-1528
¿La I+D farmacéutica influencia en las agencias reguladoras?
¿La I+D farmacéutica influencia en las agencias reguladoras?
RESULTADOS MÁS RELEVANTES DEL ESTUDIO
% INFARTOS MIOCARDIO
0,4
0,1*
% TOXICIDADGI
2,1*
4,5
TASmm Hg
4,6
1,0*
TADmm Hg
1,7
0,1*
ROFECOXIB
NAPROXEN
* p<0.05
Bombardier C. N Engl J Med 2000;343:1520-1528
¿La I+D farmacéutica influencia en las agencias reguladoras?
Eisemberg RS. N Engl J Med 2005;352:1385-1386
¿Se cierran precozmente los estudios para mejorar los datos?
Montori VM. JAMA 2005;294(17):2203-2209
Silverstein FE. JAMA 2000;284(10):1247-1255
¿Se cierran precozmente los estudios para mejorar los datos?
¿Se cierran precozmente los estudios para mejorar los datos?
RESULTADOS DE CELECOXIB A 12 MESESEN EL ESTUDIO CLASS
1,0
0
0,5
2 4 6 8 10 120
Meses de seguimiento
% In
cide
ncia
acu
mul
ativ
a
CELECOXIBIBUPROFENO
DICLOFENACO
Lu HL. Statistical reviewer briefing document for the Advisory Comitee. June 14, 2000.http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2002/20-998S009_Celebrex_start.pdf
Mukherjee D. JAMA 2001; 286: 954-959
¿Se cierran precozmente los estudios para mejorar los datos?
Metaanálisis(Placebo)
23407 pacientes
0VIGOR
(Rofecoxib)4407 pacientes
CLASS(Celecoxib)
3987 pacientes
0,740,80
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
% In
cide
ncia
anu
alde
infa
rto
de m
ioca
rdio
P= 0,04
P= 0,02
0,52
Bombardier C. N Engl J Med 2000;343:1520-1528Silverstein FE. JAMA 2000;284(10):1247-1255
¿Hay sesgos en la selección de los pacientes para mejorar resultados?
Ray WA et al. Lancet 2002, 360: 1071-1073
¿Hay sesgos en la selección de los pacientes para mejorar resultados?
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
Bekelman JE. JAMA. 2003;289:454-465
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
Bekelman JE. JAMA. 2003;289:454-465
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
Bekelman JE. JAMA. 2003;289:454-465
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
Solomon SD et al. N Engl J Med 2005;352:1071-80.Solomon SD et al. N Engl J Med 2005;352:1071-80.
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-91.Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-91.
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-91.Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-91.
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
DECLARACIÓN DE INTERESES
Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-91.Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-91.
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
Mayor S. BMJ 2007. Andersohn F. Circulation 2006. Bannwarth B. Drug Safety 2006
¿Los estudios patrocinados por la industria favorecen sus intereses?
DECLARACIÓN DE INTERESES
El Dr. Reuben se inventó datos de ensayos clínicos sobre dolor postoperatorioy tenía publicaciones en Anesthesia & Analgesia y en Anesthesiology. Ambas revistas borraron sus publicaciones.
By James C Eisenach, MD, Editor-in-Chief, ANESTHESIOLOGY
further research needed to prove or refute published information obtained from likely fictitious data (NSAIDs, celecoxib, rofecoxib, venlafaxine, i.v. blocks, combinations, etc)
Eisenach JC. Anesthesiology 2009;110:955-6.Eisenach JC. Anesthesiology 2009;110:955-6.
¿Son de mala calidad los estudios patrocinados por la industria?
Lexchin J. BMJ 2003;326:1167–70
¿La industria investiga en enfermedades que se inventa?
• Convertir situaciones cotidianas en enfermedades: Calvicie.
• Vender somatizaciones como enfermedades: Fibromialgia.
• Pasar problemas personales a enfermedad: Depresión o tristeza.
• Conceptualizar riesgos como enfermedades: Osteoporosis.
• Maximizar la prevalencia de la enfermedad: Disfunción erectil.
Moynihan R. BMJ 2002;324:886–91
¿La industria investiga en enfermedades que se inventa?
Moynihan R. BMJ 2002;324:886–91
Conclusiones ¿Hay luz al final del tunel?
Drazen JM, Pasaty BM. N Engl J Med 2005;352:1133-35
¿Hay luz al final del tunel?
•Los médicos se sienten “engañados”.
•Las compañías farmacéuticas están avergonzadas y tienen riesgos financieros.
•Los pacientes han sido maltratados.
•Las agencias reguladoras están cuestionadas.
•¿Se pueden prevenir estos problemas en el futuro?
Garattini S. BMJ 2009;338:804–806
¿Cuál es el marco legal en I+Dque regula esta relación?
Conclusiones: Colaboración necesaria pero con cambios
• La evaluación de fármacos ha de ser más transparente.
• Pacto con las agencias del plan de investigación.
• Revisión previa de los protocolos y contrato por los CEIC.
• Declaración de intereses.
• Libre acceso a todos los datos de los ensayos clínicos.
• Publicación de todos los datos de los ensayos clínicos.
• Evaluación fármacos realizada por expertos independientes.
Garattini S. BMJ 2009;338:804–806
Conclusiones: Colaboración necesaria pero con cambios
• Fomentar los estudios de farmacovigilancia y observacionales.
• Necesidad de demostrar el valor añadido de las NEQ o NEB.
• Comentar los casos de conflicto de intereses abiertamente.
• Fomentar los cambios con un incremento de duración patente.
Garattini S. BMJ 2009;338:804–806