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8/2/2019 Inflamacion-LAS BASES MOLECULARES DE LA INFLAMACIN
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LAS BASES MOLECULARES DE LA INFLAMACIN
Es la respuesta coordinada del organismo al dao o lesintisular producida por agentes fsicos, qumicos o
biolgicos
La respuesta inflamatoria aguda
Traumatismo
Operacin quirrgica
Quemaduras
Irritacin por txicos
Invasin por parte de un agente infeccioso
Inflamacin: Rubor, Calor, dolor y tumor (edema)
La importancia de la reaccin inflamatoria en Patologa se justifica porque en casi
dos tercios de la totalidad de las enfermedades intervienen los mecanismos
patognicos propios de la respuesta inflamatoria
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Inflamacin (I):
Se trata de un estado morboso complejo con fenmenos anormales ycomplejos frente a una agresin. La agresin puede ser qumica, fsica obiolgica.
No es especfica. Hay muy poca diferencia entre especies: incluso entrevertebrados e invertebrados. No hay mucha diferencia entre tejidos nientre las causas. Ocurre fundamentalmente en tejidos vascularizados.
Celsius en el siglo I a. C. Define rubor, tumor, calor y dolorrubor, tumor, calor y dolor a lainflamacin, a los que Galeno aadi la functio laesafunctio laesa (el trastornofuncional)
El fenmeno inflamatorio se ha conservado a lo largo de la evolucinporque es importante y til Una vez se resuelve, desaparece. Solo sedebe actuar cuando no consigue por s solo resolver el problema, cuando
se perpeta en el tiempo o es una reaccin exagerada.
Inflamacin (II):
Gran parte de los fenmenos observados es debida a mediadoresmediadoresliberados por las clulas del entorno.
El fenmeno comienza en la pared vascular de las clulas inflamatoriasAtravs de un cambio en la concentracin intracelular de calcio, lacalmodulina activa enzimas (hidrolasas, fosfolipasas, oxigenasas) queliberan y oxidan el cido araquidnico por dos vas: ciclooxigenasa (PG,
PCs, TBX) y lipooxigenasas (Leucotrienos).
Hay ciclooxigenasas en todas las clulas madres excepto en loseritrocitos. La lipooxigenasa est ms restringida.
Hay otras substancias mediadoras de la inflamacin: bradiquininas,citoquinas, complemento, histamina...
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Tejidos implicados en la reaccin inflamatoria:
1. La sangre que aporta clulas que acuden y participan en la
respuesta inflamatoria, as como el plasma que aporta las protenasdel sistema de activacin del complemento y los anticuerpos
2. El endotelio vascular que aporta molculas que regulan la
reactividad vascular y el intercambio de plasma. Asimismo expresa
en su superficie las molculas de adhesinpara el reclutamiento de
clulas al intersticio celular.
3. Las clulas del tejido conectivo: como fibroblastos y macrfagos.
HEMATOPOYESISHEMATOPOYESIS
Fagocitos mononucleares:
Monocitos
Macrfagos
Granulocitos:
Neutrfilos (PMN)
Basfilos
Mastocitos
Plaquetas
Clulas linfoides:
Linfocitos B
Linfocitos T
Componentes celularesprincipales en la inflamacin
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Mediadores moleculares de la inflamacin
1) Derivados de sistemas enzimticos plasmticos
2) Mediadores liberados por clulas:
- Accin rpida o inmediata (pre-sintetizados)
- Accin lenta o tarda
La inflamacin est bajo el control de los sistemas enzimticos
plasmticos y de los mediadores que liberan las clulas queintervienen en la respuesta inflamatoria
Son un conjunto de protenas, coordinadas en sus funciones, que se
encuentran en el plasma y funcionan de acuerdo con unas propiedades
funcionales comunes:
- activacin rpida
- activacin secuencial definida
- amplificacin
Los sistemas enzimticos plasmticos de activacin en la reaccininflamatoria
1.- El sistema de la coagulacin
2.- El sistema fibrinoltico (plasmina)
3.- El sistema de las quininas
4.- El sistema del complemento
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La coagulacin es la modificacin del estado fsico de la sangre, pasando
de un estado lquido a otro de gel.
Esta transformacin se debe a que el fibringeno se transforma en una
red de fibrina, que refuerza el trombo plaquetario, para interrumpir la
hemorragia.
Necesita una serie de reacciones en cadena para transformar varias
protenas plasmticas de un estado inactivo (zimgeno) a otro activo
(proteasa)
Se denominan "Factores de coagulacin", de los cuales hay 12 que se
denominan con nmeros romanos, ms otros factores que son los factores
contacto o tisulares.
El sistema de la coagulacin
El sistema de lacoagulacin:
Va extrnseca eintrnseca
F. Hageman
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El sistema de lacoagulacin:
Va extrnseca eintrnseca
El sistema de la coagulacin: Fibringeno y fibrina
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Se encarga de:
- Aumentar la luz vascular para aumentar el aporte sanguneo
- Contraer el msculo liso para evitar la difusin del agente pro-inflamatorio.
El sistema de las cininas genera los mediadores bradicinina y
lisilbradicinina (kalidina).
- La bradicinina es un nonapptido que se produce tras la activacin del
factor de Hageman (XII) del sistema de coagulacin sangunea
- La kalidina es generada tras la activacin del sistema de la plasmina o
por la accin de las enzimas que liberan los tejidos daados.
El sistema de las quininas
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO:CARACTERISTICAS GENERALES
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO:CARACTERISTICAS GENERALES
Consta aproximadamente de 20 protenas solubles
Existen varios grupos de componentes tempranos, que pertenecen a las vas clsica,
alternativa y de las lectinas
La va alternativa y la va de las lectinas pueden activarse directamente sobre la
superficie de muchos microorganismos
Los componentes tempranos de ambas vas actan localmente activando C3 La ltima consecuencia de la activacin del complemento es el ensamblaje de los
denominados componentes tardos del complemento
Forman grandes complejos proteicos, denominados complejos de ataque de membrana.
Resultado de la activacin: lisis directa del patgeno o su opsonizacin.
Si el complemento no logra eliminar el patgeno:- Su activacin sostenida genera anafilotoxinas (C3a y C5a).- Se induce inflamacin.- Aumenta el flujo de clulas y molculas a la zona de infeccin
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Fases principales de la activacin del complementopor la va clsica y alternativa
Fases principales de la activacin del complementopor la va clsica y alternativa
Unin del
anticuerpo
Polisacrido
microbiano
C3a
C5a
Anafilotoxinas
Va Clsica Va MB Lectina Va Alternativa
Clq MBL C3b
Clr
Cls
MASP-1
MASP-2
C4,
C2
B
D
P
C3
C5C6
C7
C8
C9
Lisis celular
Fases principales de la activacin del complementopor la va clsica y alternativa
Fases principales de la activacin del complementopor la va clsica y alternativa
Complejo de ataque
a la membrana
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Ensamblaje de los componentes tardos del complemento.
Formacin del complejo de ataque de membrana
Ensamblaje de los componentes tardos del complemento.
Formacin del complejo de ataque de membrana
C6
C7
C7
C6
C7
C6
C8 C9
C8
SISTEMA DEL COMPLEMENTO: FORMACION DEL CANAL TRANSMEMBRANASISTEMA DEL COMPLEMENTO: FORMACION DEL CANAL TRANSMEMBRANA
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Actividades biolgicas mediadas o inducidaspor componentes del complemento
Mediadores de accin rpida preformados en clulas auxiliares
Los mastocitos, los basfilos y las plaquetas, son importantes fuentes de los
mediadores vasoactivos histamina y 5-hidroxitriptamna (serotonina), que
producen vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular.
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Prostaglandinas y leucotrienos
COOH
COOHO
O
OH
COOHO
O
OOH
2 O2
2 e
arachidonic acid
PGG2
PGH2
Cyclooxygenase
Peroxidase
Prostaglandina sintasa (PGS / COX)
PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 Prostaciclina
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The membrane-binding domain is 4 short amphipathic -helices that insert into the
membrane bilayer, facing the ER lumen. Arachidonate, derived from membrane lipids,
approaches the heme via a hydrophobic channel extending from the membrane-binding
domain.
Prostaglandina H2sintasa
La produccin de prostaglandinases inhibida por agentes
antiinflamatorios esteroides y noesteroides
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Va de la Lipooxigenasa. Sntesis de leucotrienos
LTB4
DEFINICION:Protenas de bajo peso molecular, a menudo glicosiladas, sintetizadas porclulas del sistema inmunitario o relacionadas, en respuesta a patgenos,sus productos u otras seales asociadas.
DEFINICION:Protenas de bajo peso molecular, a menudo glicosiladas, sintetizadas porclulas del sistema inmunitario o relacionadas, en respuesta a patgenos,sus productos u otras seales asociadas.
Controlan:
La respuesta inflamatoria local y sistmica La reparacin tisular La defensa frente a la infeccin viral Las respuestas inmunes innatas y especficas Proliferacin y regulacin de linfocitos T y B
Controlan:
La respuesta inflamatoria local y sistmica La reparacin tisular La defensa frente a la infeccin viral Las respuestas inmunes innatas y especficas Proliferacin y regulacin de linfocitos T y B
CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS CITOQUINAS
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Suelen ser monomricas
Tienen vida media corta:
Sntesis y liberacin de forma breve y autolimitada
No se almacenan como molculas preformadas
Sntesis iniciada mediante transcripcin gnica de novo
En algunos casos su activacin requiere modificacin post-traduccional
La misma citokina puede sintetizarse por tipos celulares diferentes
Slo estimulan a clulas con receptores especficos en la membrana
Accin extremadamente potente: Kd ~ 1010-1012 M
Pueden modular la sntesis de otras citokinas: Mensajeros secundarios
Suelen ser monomricas
Tienen vida media corta:
Sntesis y liberacin de forma breve y autolimitada No se almacenan como molculas preformadas
Sntesis iniciada mediante transcripcin gnica de novo
En algunos casos su activacin requiere modificacin post-traduccional
La misma citokina puede sintetizarse por tipos celulares diferentes
Slo estimulan a clulas con receptores especficos en la membrana
Accin extremadamente potente: Kd ~ 1010-1012 M
Pueden modular la sntesis de otras citokinas: Mensajeros secundarios
CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS CITOQUINAS
La mayora de citoquinas (grupo 1) se
caracterizan por una estructura
caracterstica con 4 hlices
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TIPOS DE ACCIONES DE LAS CITOQUINASTIPOS DE ACCIONES DE LAS CITOQUINAS
Estmulo inductor
Efectos biolgicos
Citokina
Seal
Clula productora
Clula diana
Accin Paracrina
Accin Autocrina
Accin Endocrina
MODOS DE ACCION DE LAS CITOQUINASMODOS DE ACCION DE LAS CITOQUINAS
Pleiotropa
Redundancia
IL-4
IL-2IL-4IL-5
Clula B
Timocito
Mastocito
ActivacinProliferacinDiferenciacin
Proliferacin
Proliferacin
Proliferacin
Cambio de IsotipoIL-5
Sinergismo
Clula B
Clula BIL-4
AntagonismoIFN- Bloqueo del Cambiode Isotipo
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NOMENCLATURA DE LAS CITOKINASNOMENCLATURA DE LAS CITOKINAS
Interleucinas IL IL-1, IL-2, etc.
Interferones IFN IFN, IFN, IFN
Factores de necrosis tumoral TNF TNF
, TNF
Factores de crecimiento GF EGF, HGF
Factores estimuladores de colonias CSF M-CSF, G-CSF, GM-CSF
Quimiocinas RANTES MCP-1, MIP-l
Interleucinas IL IL-1, IL-2, etc.
Interferones IFN IFN, IFN, IFN
Factores de necrosis tumoral TNF TNF, TNF
Factores de crecimiento GF EGF, HGF
Factores estimuladores de colonias CSF M-CSF, G-CSF, GM-CSF
Quimiocinas RANTES MCP-1, MIP-l
CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
Interleuquina-1 (IL-1) Aumenta flujo sanguneo local, fiebre, produccin de otros
mediadores solubles, aumenta expresin molculas de adhesin.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-) Aumenta expresin de molculas de adhesin, expresin de otros
mediadores solubles (quemokinas, IL-1), fiebre, alteracionesmetablicas de caquexia, shock sptico.
Interleuquina-6 (IL-6) Promueve diferenciacin de monocitos, aumenta nmero de
plaquetas circulantes y protenas reactantes de fase aguda.
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CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
Interleuquina-4 (IL-4)
Relacionada a inflamacin alrgica Propiedades antiinflamatorias
Interleuquina-8 (IL-8) Quimiotctico de neutrfilos
Interferon Gamma (IFN-) Funcin en inmunidad celular contra microbios intracelulares
Interleuquina 12 (IL-12)
CTOQUINAS EN ARTRITIS REUMATOIDEA
Activacin de clulas T,amplificacin cascada decitoquinas inflamatorias
TNF- es la citoquina
principal en la patologade la AR.
Inhibicin del TNF- produce beneficio clnico,estructural y funcional enlos pacientes con AR
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ENDOTELIO E INFLAMACIN
El endotelio es mucho ms que una simple barrera fsica que separa la sangre delos tejidos subyacentes
La clula endotelial participa en todas las fases de la inflamacin: producemediadores de la vasodilatacin (xido ntrico y prostaciclina), expresa
molculas de adhesin que facilitan la adherencia y transmigracin de losleucocitos.
En reposo, la clula endotelial es muy adherente a la lmina basal subyacente deltejido conectivo como colgeno, laminina y proteoglicanos; esta adherencia esdependiente de las integrinas
Como consecuencia de una lesin prxima se liberan citoquinas proinflamatorias(IL-1 y TNF ) y aminas vasoactivas que incrementan el flujo sanguneo tisulary modifican la permeabilidad endotelial. Las citoquinas modifican laspropiedades adhesivas de la clula endotelial, lo que permite la migracin de losleucocitos hacia el sitio de la lesin.
CLULAS ENDOTELIALES
Interactan con neutrfilos en la migracin(adherencia).
Sintetizan y liberan numerosos mediadoresinflamatorios.
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Molculas de adhesin
Las molculas de adhesin son protenas de superficie celular queparticipan en la interaccin entre clulas, usualmente leucocitos (unoscon otros), unin a clulas endoteliales o a matriz extracelular.
Existen dos tipos de interacciones.Homotpica: ocurre entre molculasde superficie de dos clulas idnticas (caderinas) como sucede en el
reclutamiento de las plaquetas en la formacin del cogulo;Heterotpica: ocurre entre dos clulas diferentes o durante la adhesincelular a componentes de la matriz extracelular (integrinas) comoacontece en la interaccin entre leucocitos y la clula endotelial
Los principales grupos de molculas son: las selectinas, la familia de lasintegrinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas y las caderinas
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Selectinas
Tres tipos de selectinas diferentes: L- (leucocito), E- (endotelio) y P-(plaquetas) selectinas, las cuales participan en los sistemas vascular yhematopoytico. La P- selectina se une a su ligando glicoprotena P-selectina (PSGL- 1); la L- selectina interacta con el GLYCAM- 1y elCD34 y la E- selectina posiblemente con el ESL- 1.
Las selectinas median la primera etapa de la adhesin de losleucocitos facilitando una unin tenue al endotelio. Esta adherencialeve y transitoria permite que las clulas rueden a lo largo de la paredvascular endotelial. En consecuencia, los leucocitos circulantes seunen a las selectinas expresadas en las vnulas del endotelio activadoenlenteciendo su movimiento, rodando sobre la clula endotelial
Integrinas
Molculas de ms amplia distribucin; se expresan en casi todas las clulasnucleadas (linfocitos T no activados y monocitos)
Son glicoprotenas de membrana con dos subunidades alfa y beta, asociadas nocovalentemente; median interacciones fuertes entre clulas y la matriz extracelular.Segn la cadena B se subdividen en 8 familias (B1B8).
Las integrinas B1 son molculas de activacin tarda, expresadas en la clula T, dos acuatro semanas despus de su estimulacin. Poseen receptores que se unen acomponentes de la matriz extracelular (fibronectina, laminina y colgeno). Es elligando del receptor VCAM-1, molcula de expresin endotelial.
Las B2 se expresan exclusivamente en los leucocitos y son crticas en la migracinde los leucocitos a los sitios de inflamacin; son importantes en la adhesin deleucocitos a otras clulas y al endotelio vascular. La B2 se conoce tambin como
CD11/CD18
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Superfamilia de las inmunoglobulinas
Estructura similar a la de las inmunoglobulinas; comprende molculas importantes enla respuesta inmune e inflamatoria; otras son las molculas del complejo mayor dehistocompatibilidad.
Son cruciales en la adherencia celular entre la clula endotelial y los leucocitos:ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 y el PECAM-1. Los niveles de expresin deestas molculas se pueden aumentar y regular por varias citoquinas.
ICAM-1 e ICAM-2 facilitan el paso de leucocitos del espacio vascular a travs de lostejidos mediante su unin con la integrina B2 (CD11a/CD18). Su expresin endotelialcomienza a las 4 horas y es mxima a las 24 horas. ICAM-2 se expresaconstitutivamente y su expresin no se incrementa por citoquinas.
La molcula VCAM-1 se expresa en las clulas endoteliales activadas por mediadoresde la inflamacin y su interaccin con la integrina VLA-4 constituye un segundomecanismo de adhesin de los linfocitos con el endotelio.
Cadherinas
Molculas de adherencia celular dependientes de Ca2+. Ademsde mantener la integridad de la capa epitelial, son fundamentalesen la organizacin de su arquitectura.
Median interacciones celulares homotpicas por unin a sushomlogas en clulas adyacentes, y a miembros de otras familias
Entre las identificadas inicialmente (N, P, R, B y E), las msconocidas son la cadherina- Eque se encuentra en las clulasepiteliales.
Un defecto de interaccin entre las molculas de adhesin esimportante en cncer; la falta de expresin de las caderinas enalgunas clulas tumorales facilita su desprendimiento dandoorigen a metstasis.
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La respuesta inflamatoria de fase aguda
Cambios significativos en los niveles plasmticos de ciertasprotenas que ocurren en las etapas primeras de la respuestainflamatoria
Consecuencia de la accin de citoquinas pro- inflamatoriassobre los hepatocitos
IL6, IL1 y TNF las citoquinas ms importantes
Cambios en las propiedades fisicoqumicas del plasma(descenso de la viscosidad y aumento de la velocidad de
sedimentacin eritrocitaria)
Indicadores analticos de la inflamacinIndicadores analticos de la inflamacin
Aumento velocidad de sedimentacin (>10 mm/h)
Protenas (reactantes) de Fase Aguda (protena C rectiva,amiloide srico A, fibringeno)
Complemento, factor C5b (9)
Citoquinas: IL-6, TNF
ICAM-1 srica
Activador tisular del plasmingeno (tPA)