INMUNIDAD INNATA

Profa. Ana María CiprianiCátedra Inmunología, F.C.V.

Inmunidad Innata

(0-4 horas)

Respuesta Inducida

Temprana(4-96 horas)

Respuesta Adaptativa(>96 horas)

Infección

Infección

Infección

Reconocimientopor efectores preformados

Remoción del agente

infeccioso

Reclutamientode célulasefectoras

Transporte de Ag a órganos

linfoides

Reconocimiento y activación porcélulas efectoras

Reconocimiento por céls T y B

vírgenes

Remoción del agente

infeccioso

Expansión clonaly diferenciacióna céls efectoras

Remoción delagente

infeccioso

Etapas de la infecciónEtapas de la infección

MECANICA Continuidad de las células epiteliales.

Movimiento ciliar.

QUIMICA Acidos grasos (piel)

Enzimas: lisosima (saliva, lágrimas)

pH bajo (estómago)

Péptidos antibacterianos (criptidinas)

MICROBIOLÓGICA Flora normal compite por nutrientes y

sitios de unión al epitelio

VIA ALTERNA DEL COMPLEMENTO

INGESTIÓN PORMACRÓFAGOS TISULARES

El macrófago expresareceptores para varios

componentes microbianos

Inmunidad InnataInmunidad InnataPatrones molecularesPatrones moleculares

• ARN viral doble cadena

• Dinucleótidos CpG no metilados

• Mananos

• Glicolípidos

• Lipoproteínas

• Acido lipoteicoico

• Lipopolisacáridos

Los microorganismos expresan estructuras que son específicas y rápidamente diferenciables de las del hospedero:

• Peptidogliclanos

Patrones Moleculares Asociados a Patógenos Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs):(PAMPs):

Los patógenos tienen estructuras moleculares que:

No están presentes en el huésped

Son compartidas por muchos patógenos relacionados.

Son relativamente invariantes, esto es, altamente conservadas.

A menudo, son componentes esenciales para la supervivencia del microorganismo.

PATRÓN PATRÓN MOLECULARMOLECULAR

FUENTEFUENTE RECEPTORRECEPTOR RESPUESTARESPUESTA

LPSLPSBacteriasBacterias

Gram -Gram -

LPB/CD14/Rec. LPB/CD14/Rec. tipo Tolltipo Toll

Activación deActivación de

MacrófagosMacrófagos

PÉPTIDOS PÉPTIDOS

N-FORMILN-FORMIL

ProteínasProteínas

bacterianasbacterianasReceptor de Receptor de pèptidos N-pèptidos N-

formilmetionilformilmetionil

Activación deActivación de

Neutrófilos y Neutrófilos y

MacrófagosMacrófagos

GLUCANOSGLUCANOS

RICOS EN RICOS EN MANOSAMANOSA

Glucoproteínas Glucoproteínas y glicolípidos y glicolípidos microbianosmicrobianos

1. Rec. de 1. Rec. de

Manosa Manosa

2. MBL 2. MBL

plasmáticaplasmática

1.Fagocitosis1.Fagocitosis

2.Opsonización,2.Opsonización,

Activación delActivación del

ComplementoComplemento

FOSFORIL-FOSFORIL-

COLINA Y COLINA Y MOLECULAS MOLECULAS

RELACIONADASRELACIONADAS

MembranasMembranas

microbianasmicrobianas

Proteína C Proteína C reactiva reactiva

plasmáticaplasmática

Opsonización,Opsonización,

Activación del Activación del

Complemento Complemento

Ejemplos:Ejemplos:

Receptores de reconocimiento para Patrones Receptores de reconocimiento para Patrones Moleculares Asociados a Patógenos: Moleculares Asociados a Patógenos:

SecretadosSecretados MBL MBL (Mannose Binding Lectin(Mannose Binding Lectin)), LBP , LBP (LPS Binding Protein)(LPS Binding Protein)

EndocíticosEndocíticos Receptor de Manosa, ScavengerReceptor de Manosa, Scavenger

SeñalizadoresSeñalizadores Toll-like Receptors (TLR 1-13)Toll-like Receptors (TLR 1-13)

Inmunidad InnataReceptores señalizadores

El LPS bacteriano envía, a El LPS bacteriano envía, a través del receptor tipo través del receptor tipo Toll (TLR 4), las señales Toll (TLR 4), las señales necesarias para la necesarias para la activación de factores de activación de factores de transcripción nuclearestranscripción nucleares

Inmunidad InnataInmunidad Innata Receptores señalizadores

El LPS bacteriano induce cambiosen las células de Langerhans estimulándolas a migrar e iniciar la inmunidad adaptativa a la infección por activación de las TCD4

Inmunidad InnataInmunidad InnataReceptores señalizadoresReceptores señalizadores

Vet. Méx., 36 (4) 2005

Inmunidad InnataInmunidad InnataReceptores señalizadoresReceptores señalizadores

Vet. Méx., 36 (4) 2005

La unión de patógenos a estos receptores induce:

1.- Respuesta de liberación de1.- Respuesta de liberación de

citocinas.citocinas.

2.- Ingestión y digestión del 2.- Ingestión y digestión del patógenopatógeno

3.- Expresión de moléculas de 3.- Expresión de moléculas de superficie (C. P. A.)superficie (C. P. A.)

LOS MACRÓFAGOS ACTIVADOS SECRETAN UNA VARIEDAD DE LOS MACRÓFAGOS ACTIVADOS SECRETAN UNA VARIEDAD DE CITOQUINASCITOQUINAS

IL-1 TNF-α IL-6 IL-8 IL-12

EFECTOS LOCALES

• Activaendotelio vascular

• Incrementaacceso de

célulasefectoras

• Activa endotelio vascular

• Activación de linfocitos

• Incrementaproducción

de Acs

• Quimiotáctico.• Recluta

neutrófilos,basófilos ycélulas T al

sitio de infección

• Activaciónde células NK

• Diferenciaciónde células TCD4

EFECTOS SISTÉMICOS

• FIEBRE

• PRODUCCIÓNDE IL-6

FIEBRE

• FIEBRE

• PRODUCCIÓNDE PROTEÍNAS

DE FASE AGUDA

El Complemento juega un papel central en el El Complemento juega un papel central en el desarrollo de las reacciones inflamatoriasdesarrollo de las reacciones inflamatorias

degranulación

C5a>C3a>C4a

Fosfolipasa A2

Acido araquidónico Vía Ciclooxigenasa

Vía Lipooxigenasa

Prostaglandinas

Leucotrienos

Mastocito

Otros mediadores inflamatorios:Otros mediadores inflamatorios: PreformadosPreformados

Otros mediadores inflamatorios :Neo-formados

Inmunidad InnataEfectos de estos mediadores:

Extravasación :

ADHESIÓN LEUCOCITARIA A ENDOTELIOS

Molécula Estructura Distribución Molécula Estructura Reg.

LECAM-1LECAM-1 L-SelectinaL-Selectina Neut, EosNeut, Eos

Mo, linfocMo, linfoc

?? Oligosacáridos Oligosacáridos fucosiladosfucosilados

Sialil-LewisSialil-Lewis LactosaminaLactosamina

Gluc.-fucos.Gluc.-fucos.

NeutrófiloNeutrófilo

MonocitoMonocito

ELAM-1ELAM-1 E-SelectinaE-Selectina LPS, IL-1LPS, IL-1

TNFTNFαα

Sialil LewisSialil Lewis LactosaminaLactosamina

Gluc.-fucos.Gluc.-fucos.

NeutrófiloNeutrófilo

MonocitoMonocito

GMP-140GMP-140 P-SelectinaP-Selectina Histamina Histamina LTB4,C5aLTB4,C5a

MAC-1, MAC-1, CR3CR3(CD11b/CD18)(CD11b/CD18)

ΒΒ2 Integrina2 Integrina Neut, EosinNeut, Eosin

MoMo

ICAM-1ICAM-1 IgIg LPS,IFNLPS,IFNγγ

IL-1,TNFIL-1,TNFαα

LFA-1LFA-1(CD11a/CD18)(CD11a/CD18)

ΒΒ2 Integrina2 Integrina NeutrófiloNeutrófilo

Mo, linfocitoMo, linfocito

ICAM-1ICAM-1

ICAM-2ICAM-2

IgIg LPS,IFNLPS,IFNγγ

IL-1,TNFIL-1,TNFαα

P150,95;CR4P150,95;CR4

(CD11c/CD18(CD11c/CD18))

ΒΒ2 Integrina2 Integrina NeutrófiloNeutrófilo

MoMo

ICAM-1?ICAM-1? -- --

VLA-4VLA-4 ΒΒ2 Integrina2 Integrina Mo, EosinoMo, Eosino

linfocitolinfocito

VCAM-1VCAM-1 IgIg LPS,IL-1LPS,IL-1

TNF TNF αα

LEUCOCITO LIGANDO ENDOTELIAL

IL-1/IL-6/TNF-α

Hígado HipotálamoMúsculo

Tejido grasoC.Dendrítica

MédulaOsea

Proteínasde

FaseAguda

Movilizaciónde

Neutrófilos

Incrementotemperatura

corporal

Movilización de energía

Yproteínas

Estimula migracióna ganglioslinfáticos

ActivaciónComplementoOpsonización

FagocitosisReplicación microbiana

Presentación AgRespuesta específica

Inicio Respuesta Adaptativa

Proteínas de fase aguda:Proteínas de fase aguda:

Proteínas del Complemento

Factores de coagulaciónProteínas de unión a manosa

Proteínas principales:Proteína C reactivaAmiloide sérico AAmiloide sérico P

IL-1, TNFα, IL-6

Inhibidores de proteasas:alfa1-antitripsina

alfa2-macroglobulinaProteínas de unión a metales:

HaptoglobinaHemopexina

Respuesta de fase aguda:Respuesta de fase aguda:

FAGOCITOSISFAGOCITOSIS

Células fagocíticas:Células fagocíticas:

PolimorfonuclearesPolimorfonucleares

--NeutrófilosNeutrófilos

-Eosinófilos-Eosinófilos

Mononucleares:Mononucleares:

-Monocitos-Monocitos

-Macrófagos-Macrófagos

Células fagocíticas:

Médula Ósea Sangre Tejido

Stem Cell

SNC Microglia

Hígado Céls de Kupffer

Pulmones Mac. alveolaresBazo Mac. esplénicos

Ganglios M. ganglionares

Riñón C. Mesangiales

Conectivo HistiocitosOseo Osteoclastos

Piel C. Langerhans

Cavidades serosas

M. pleurales yperitoneales

Neutrófilo

Monocito

Fagocitosis: Etapas

1.- 1.- Quimiotaxis.Quimiotaxis. Factores:Factores:

--FMLPFMLP

-C5a-C5a

-LTB4-LTB4

-Quemokinas: IL-8 y MCP-Quemokinas: IL-8 y MCP

-PAF -PAF

Fagocito

Bacteria

Fagocitosis: Etapas

2.- 2.- AdherenciaAdherencia::RECEPTOR CD LIGANDO DISTRIBUCIÓNRECEPTOR CD LIGANDO DISTRIBUCIÓN RFcRFcγγ I 64 IgG1=3>4>2 Mo,Mc,Ne I 64 IgG1=3>4>2 Mo,Mc,Ne

RFcRFcγγ II 32 IgG1=3>2,4 II 32 IgG1=3>2,4 Mo,Mc,N,Eo,B,PMo,Mc,N,Eo,B,P

RFcRFcγγ III 16 IgG1=3>2,4 Mc,Nk,T,Mo III 16 IgG1=3>2,4 Mc,Nk,T,Mo

CR1 35 C3b>C4b GR,Mo,N,Eo,T,BCR1 35 C3b>C4b GR,Mo,N,Eo,T,B

CR3 11b/18 C3bi>C3b>C4b Mo, NCR3 11b/18 C3bi>C3b>C4b Mo, N

Otros: Receptor de Manosa.Otros: Receptor de Manosa.

Fagocito

Fagocitosis: Etapas

3.- 3.- INGESTIÓN:INGESTIÓN:

Mecanismo del “zipper”Mecanismo del “zipper”

4.- 4.- FORMACIÓN DEL FORMACIÓN DEL FAGOSOMAFAGOSOMA

C3bC3bC3b

C3b

Fagocitosis: Etapas

6.- 6.- FORMACIÓN DELFORMACIÓN DEL

FAGOLISOSOMAFAGOLISOSOMA

7.- 7.- DIGESTIÓN Y DIGESTIÓN Y

MUERTEMUERTE

FAGOCITOSIS: MECANISMOS OXIGENO-INDEPENDIENTES

ENZIMAENZIMA MECANISMOMECANISMO

DefensinasDefensinas Mata bacterias gram positivas por apertura de poros.

HidrolasasHidrolasas Degrada productos bacterianos

LisozimaLisozima Destruye paredes celulares bacterianas (rompe enlaces GlcNac-MurNac)

LactoferrinaLactoferrina Se une a hierro

ColagenasaColagenasa Degrada tejido conectivo

MieloperoxidasaMieloperoxidasa Interviene en el estallido respiratorio

FAGOCITOSIS: MECANISMOS OXIGENO-DEPENDIENTES

1.1. Generación de intermediarios reactivos del Oxigeno:Generación de intermediarios reactivos del Oxigeno:

Glucosa + NADP Pentosa fosfato + Glucosa + NADP Pentosa fosfato + NADPHNADPH

NADPH + ONADPH + O NADP + NADP + O‾ O‾ + H + H

2 .O‾ + 2 H 2 .O‾ + 2 H H OH O + O + O

O‾O‾ + H O OH + + H O OH + OH‾OH‾ + O + O

H O + CL‾ + H H O + CL‾ + H HOCLHOCL + H O + H O

HOCL HOCL H + H + OCL‾OCL‾

Vía hexosa

monofosfato

OXIDASA

DEL NADPH 2

2Dismutación

espontánea 2 2 2

2 1

2 2 2

+

+2 .

+ 1

.

2 2 + Mieloperoxidasa

2

+

+

FAGOCITOSIS: FAGOCITOSIS: MECANISMOS OXIGENO-DEPENDIENTESMECANISMOS OXIGENO-DEPENDIENTES

2.- Generación de intermediarios reactivos del nitrógeno:2.- Generación de intermediarios reactivos del nitrógeno:

Arginina + NADPH + OArginina + NADPH + O Citrulina + H O + Citrulina + H O + NONO

2NO + O 2NO 2NO + O 2NO

2NO N O 2NO N O NO NO + + NONO

Sintasa del

Óxido nítrico (iNOS)2 2

2 2

2 2 4 2 3

_ _

_

Inmunidad InnataInmunidad InnataMecanismos de destrucciónMecanismos de destrucción

Célula Natural Killer:

Función CitotóxicaFunción Citotóxica

Promueven inmunidad Promueven inmunidad celular de tipo innato celular de tipo innato contra patógenos contra patógenos intracelularesintracelulares

Constituyen 5-20% de las Constituyen 5-20% de las células mononucleares de células mononucleares de sangre y bazo.sangre y bazo.

Inmunidad InnataInmunidad Innata

Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NkCélulas Nk

Marcadores de superficie de células Nk humanasMarcadores de superficie de células Nk humanasMarcadorMarcador También presente sobre:También presente sobre:

CD16 (FcCD16 (FcγγRIII)RIII) Algunas células T, granulocitos, Algunas células T, granulocitos, algunos macrófagosalgunos macrófagos

CD56CD56 Algunas células TAlgunas células T

CD57CD57 Algunas células TAlgunas células T

IL-2R (cadena IL-2R (cadena ββ)) Celulas T activadas y en reposoCelulas T activadas y en reposo

CD94, CD158CD94, CD158(receptores inhibidores (receptores inhibidores de muerte)de muerte)

Algunas células TAlgunas células T

Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NKCélulas NK

TABLA  12.2Función de las células NK

Función Significado

Citotóxica Lisis células tumorales, infectadas por virus y otras

Secretora Citocinas: TNF-alfa, IFN-gamma, IL-3, GM-CFS y M-GSFQuimiocinas: MIP-1alfa, MIP-1beta y RANTES

Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NKCélulas NK

Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NkCélulas Nk

ITIM: Immunoreceptor tyrosine inhibitory motif

Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NkCélulas Nk

Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NkCélulas Nk

Annu Rev Immunol. 2005, 23:225-74

Células Nk:Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos

Célula Natural Killer: