Post on 18-Sep-2018
Inmunología y Cáncer. Conceptos básicos.
Miguel A. Berciano FEA Oncología Médica
HURyVV. IBIMA. Málaga 26/mayo/2016
Bradley Coley 1893, infecciones bacterianas inducción respuesta inmune protectoras
Ehrlich 1909, sma inmune puede destruir células tumorales en fases precoces, “the magic bullet”
Burnet y Thomas 1957, teoría de la inmunovigilancia (“immune surveillance”)
Schreiber 2002, inmunoedición del cáncer (“cancer immunoediting”)
Inmunología y Cáncer. Historia
History of Immunotherapy
Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335
Immuno-Oncology has progressed considerably since 1986 with approvals for the use of various therapies, including vaccines, cytokines, tumor-directed monoclonal antibodies, and immune checkpoint inhibitors.
Proposal that immune system
suppresses tumor formation, later
known as “immune surveillance”
1909
Discovery of dendritic cell5
1973
Technology to generate
monoclonal antibodies developed
1975
First human testing of biological therapy1
1978
First use of immuno-therapy to
control disease
1796
Enthusiasm phase
(1978-1985) 1
Skepticism phase
(1985-1997)
Renaissance phase (1997-present)
Approval of I therapies for various tumors
1986
First connection between
inflammation and cancer
1863
First demonstration that bacterial products had benefits for
inoperable cancers
1890 1991 1998 2004 2006 2010 2011
Mayor parte de las evidencias derivadas de modelos murinos
Evidencia clínica: incidencia de cáncer en personas inmunodeficientes
- Transplantados renales con tto inmunosupresor:
* Ca colon, laringe, pulmón, vejiga, próstata, pene (x 2-5)
* Labio, piel (no melanoma), riñón, linfomas, cérvix… (x 10-30)
- Transplantados de corazón con tto inmunosupresor:
* Piel, pulmón, mama, vejiga, laringe, melanoma….
- Artritis reumatoide o lupus eritematoso con tto inmunosupresor
- Infección VIH: sarcoma de kaposi (x1000), LNH (x70), cáncer de
cérvix (x5). Cáncer de ano (x25), Hodgkin (x10), pulmón (x3), hígado (x5)
Inmunoedición: inmunodeficiencias y cáncer
What’s Immuno-Oncology
Improved survival remains a challenge in some advanced cancers. 5-year survival remains poor for many patients with metastatic solid tumors. There is an ongoing need for new treatments and therapeutic modalities for patients with advanced cancers
DeVita BT, Rosenberg SA. N Engl J Med. 2012;366:2207-2214 Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335
5-year survival (%)
Lung Kidney and renal pelvis
16
12,312,5
3,9
Chemotherapy
SurgeryImmunotherapy
Radiotherapy
Pillars of Cancer Therapies
Immuno-Oncolgy therapies are being investigated in an attempt to utilize the body's own immune system to fight diseases.
There are over 900 oncology clinical trials of immunotherapy in various phases of development.
Las células tumorales estimulan el crecimiento
de nuevos vasos sanguíneos
Las células tumorales invaden y metastatizan a
otros tejidos
Las células tumorales se
dividen sin control
Características distintivas consolidadas
Las células tumorales resisten la muerte celular
Las células tumorales eluden
la acción de inhibidores del
crecimiento
Las células tumorales
mantienen la transmisión de
señales proliferativas
TUMOR
1. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011;144(5):646–674.
La evitación de la destrucción inmunitaria es una característica distintiva del cáncer1
Las células tumorales pueden
eludir la detección y destrucción por
parte del sistema inmunitario
Las células tumorales estimulan el crecimiento
de nuevos vasos sanguíneos
Las células tumorales invaden y metastatizan a
otros tejidos
Las células tumorales se
dividen sin control
Linfocitos T activados Las células tumorales
pueden reprogramar el metabolismo celular para obtener energía
Características distintivas consolidadas
Las células tumorales resisten la muerte celular
Las células tumorales eluden
la acción de inhibidores del
crecimiento
Las células tumorales
mantienen la transmisión de
señales proliferativas
Características distintivas de reciente aparición
TUMOR
1. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011;144(5):646–674.
La evitación de la destrucción inmunitaria es una característica distintiva del cáncer1
Introduction to the immune system
In order to protect an individual, the immune system:
• detects the presence of an infection or malignant cells,
• carries out effector functions to contain or to eliminate the affected cells,
• performs self-regulation to minimize collateral damage to healthy cells in the body, and
• generates immunological memory so that subsequent exposures to the same antigen are dealt with efficiently.
Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
The immune system recognises and eliminates cancer
Vivier E, et al. Science 2011;331:44–49 Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002;3:991–998
Kim R, et al. Immunology. 2007;121:1–14
The immune system
Bacterias: estreptococo Virus: herpes virus
Parasitos: esquistosoma
Hongos: moho de penicilina
Inmunidad innata frente a inmunidad adaptativa
Abbas A, et al. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. Elsevier Saunders: 2005
Microorganismo
Barreras epiteliales
Fagocitos
Citoquinas
Linfocitos NKProteínas del complemento
Linfocito BMicrooganismo
Células plasmáticas que producen anticuerpos
Inmunidad celularInmunidad humoral
CD8+
CMH-IAntígeno Activación de linfocitos T
CPA
Segrega perforina y linfotoxina, lo cual produce la muerte celular
Antígeno
Linfocito T citotóxico
Components of the immune system
Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
Antigen-presenting cells
• take up antigens from infected or malignant cells and processes them into shorter peptide segments
• present antigen to T cells to mobilize an immune response
Tumor-associated antigens
• are abnormal cell substances/proteins (tumor antigens) which can be recognized and responded to by the immune system
T cells
• have T-cell receptors, which can recognize tumor-associated antigens
• play a major role in killing infected or malignant cells when activated
• help perpetuate ongoing immune responses
Components of the immune system
Antibodies
• are secreted by activated B cells, called plasma cells
• tag antigen-containing cells for attack by other parts of the immune system, or neutralize their targets directly by blocking important mechanisms
B cells
• display B-cell receptors, which can bind free floating antigens in the blood or lymph
• once activated, B cells differentiate to become plasma cells which can secrete large quantities of antibodies against a specific antigen
NK cells
• can recognize infected or malignant cells innately without contact with an antigen-presenting cell or antibody (this allows NK cells to launch rapid responses against stressed cells)
• can also attack based on recognition of antibodies on a cell surface
Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
Cytokines
Cytokines can facilitate T-cell, B-cell, and NK cell activation and proliferation.
Amos SM, et al. Blood. 2011;118:499-509
About Cytokines are small proteins that modulate the proliferation, activation, and survival of lymphocytes. They are thought to boost the effector functions of these cells, thereby strengthening the antitumor response.
Potential adverse effects Increased lymphocyte activity may be directed against normal tissues, leading to T-cell-, B-cell-, or NK cell-mediated autoimmunities.
a
Activated immune cells can contribute
to the antitumor response.
Tumor Cells
T cell
B cellNK cell
Cytokines
Lymphocytes
Lymphohokines
+
CMH con antígenoCPA infectada
Patógeno
CPALinfocito T
TCRCMH
Activación de linfocitos T
Supervivencia
Producción de citoquinas
CMH TCR
CD28B7Moléculas
coestimuladoras
CPALinfocito T
Célula tumoral
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113. 2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se expresan en los tejidos normales2
Célula tumoral
Antígenos específicos del
tumor
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113. 2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se expresan en los tejidos normales2
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Célula tumoral
Antígenos específicos del
tumor
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Célula presentadora de antígenos (es
decir, célula dendrítica)
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113. 2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se expresan en los tejidos normales2
Célula tumoral
Antígenos específicos del
tumor
Célula presentadora de antígenos (es
decir, célula dendrítica)
Linfocito T citotóxico
indiferenciado
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113. 2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se expresan en los tejidos normales2
Célula tumoral
Antígenos específicos del
tumor
Célula presentadora de antígenos (es
decir, célula dendrítica)
Linfocito T citotóxico
indiferenciado
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Linfocito T citotóxico activado
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113. 2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se expresan en los tejidos normales2
B cell
Key effector cells involved in an anti-tumour immune response
Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
CD8+ Effector T cellsDestroy tumour cells
Th1 CD4+ Helper T cellsProduce cytokines that
mediate inflammatory and effector responses;
modulate CTLs
Help B cells make antibody; modulate
CTLs
Natural Killer cellsDestroy antibody-coated tumour cells or tumour
cells lacking MHC I
Th1CTL Th2
Key cytotoxic effector molecules
Perforin Granzymes Granulysin Fas ligand
Cytotoxins Fas ligand
Fas
Key effector molecules
IFN-γ GM-CSF TNF-α
CD40 ligand Fas ligand
Key effector molecules
IL-4 IL-5 IL-15
CD40 ligand
Key effectormolecules
IFN-γ TNF-α
CD8 CD4
Cytokines CD40 ligand
CD40
Macrophage presenting
tumour antigen
CD40 ligand
CD40
B cell presenting
specific antigen
Cytokines
TCR
MHC I MHC II
Célula tumoral
Antígenos específicos del
tumor
Célula presentadora de antígenos (es
decir, célula dendrítica)
Linfocito T citotóxico
indiferenciado
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Linfocito T citotóxico activado
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113. 2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se expresan en los tejidos normales2
Célula tumoral
Antígenos específicos del
tumor
Célula presentadora de antígenos (es
decir, célula dendrítica)
Linfocito T citotóxico
indiferenciado
Linfocito T citotóxico activado
Mecanismos efectores
antitumorales
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113. 2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se expresan en los tejidos normales2
Célula tumoral
Antígenos específicos del
tumor
Célula presentadora de antígenos (es
decir, célula dendrítica)
Linfocito T citotóxico
indiferenciado
Linfocito T citotóxico activado
Mecanismos efectores
antitumorales
Célula tumoral
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113. 2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros mecanismos1
• Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se expresan en los tejidos normales2
Immunoediting: The Role of the Immune System in Cancer Development and Progression
• The three E’s of cancer immunoediting describe the immune system’s roles in protecting against tumor development and promoting tumor growth
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235–271.
Elimination
• Effective antigen processing/presentation
• Effective activation and function of effector cells
– eg, T-cell activation without co-inhibitory signals
Cancer ImmunosurveillanceEquilibrium
• Genetic instability • Tumor heterogeneity • Immune selection
Cancer DormancyEscape
• Tumors may avoid elimination by the immune system through outgrowth tumor cells that can suppress, disrupt, or “escape” the immune system
Cancer Progression
Tumor Cell
CD8+ T cell
CD4+ T cellNK cell
Normal Cells
Treg
Disorders of the Immune System
Allergic DiseasesAutoimmune Diseases
Immune Complex Diseases
Immuodeficiency Diseases
Cancer of the immune System
Tumours use various mechanisms to escape the immune system
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol 2011;29:235–271
Immune escape mechanisms are complex and frequently overlapping
Tumour cells
CD8+ T cell
A. Ineffective presentation of tumour antigens to the immune system
TregMDSC
B. Recruitment of immunosuppressive cells
(Tregs, MDSCs, others)
CD8+ T cell
CD4+ T cell
TGF-β IL-10
TGF-β ARG1 iNOS
C. Secretion of immunosuppressive factors
VEGFAPC
TGF-β IDO IL-10
D. T cell checkpoint
PD-1
P-DL1PD-1
PD-L1
CTLA-4TCR
MHC
Immune evasion of the tumor by the impairment of effector T cells
Aerts JG, Hegmans JP. Cancer Res 2013; 73:2381
Graphical representation of percentage of regression of all 76 cases.
Spontaneous regression of thoracic malignancies
T Kumar et al. Respiratory Medicine, 104, 2010, 1543–1550
Prognostic tumour infiltrating lymphocytes are identified in many tumour types
• Example: presence of intratumoural T cells correlates with improved clinical outcome in advanced ovarian carcinoma, NSCLC, CRC, breast, melanoma, renal, prostate, head and neck, and ervical cancer
Zhang L, et al. N Engl J Med 2003;348(3):203–213 Hiraoka K, et al. Br J Cancer 2006;94(2):275–280
T cells infiltrating tumour cells
No intratumoural T cells: T cells restricted to tissue surrounding tumour
No intratumoural T cells (n=72) Median OS = 18 months
Intratumoural T cells (n=102) Median OS = 50.3 months
Month0 13212 24 36 48 60 72 84 96 108120
0
100
75
50
25
Ove
rall
surv
ival
(%) P<0.001
aCorrelation with improved overall or progression-free survival, disease stage, or therapy outcome; type of lymphocyte dictates where there is a correlation with improved or worsened outcome
Melanoma Transferred in a Donated Kidney 16 Years after Melanoma Surgery
• A woman with polycystic disease received a renal transplant in May 1998
• In November 1999: Primary breast cancer was diagnosed.
• After reviewed: secondary melanoma was diagnosed in renal transplant and in the breast.
• Died of metastatic melanoma in March 2000
• From a donor with a 2.6-mm-thick primary melanoma in 1982
MacKie & Reid 2003, N Engl J Med 348;6
A coordinated cellular and humoral reaction mediates tumour destruction
G Dranoff Nat Cancer Rev 2004, 4:11-22
Release Cancer Cell Antigens
Galluzzi L et al. Nature Rev Drugs Discovery 2012; 11:215
Finn O. N Engl J Med 2008;358:2704-15
Immunogenic Cell Death
Three Ways for Self Antigens to Become Tumor Antigens
Factors controlling infiltration of T cells into solid tumors
CY Slaney Cancer Res; 74(24); 1–7. 2014
Enhancement of T cell recruitment and infiltration into tumours
C Oelkrug & JM Ramage, Clinical & Experimental Immunology 2014, 178:1-8
Immunostimulatory and Immunosuppressive Forces in the Tumor Microenvironment
Finn O. N Engl J Med 2008;358:2704-15
Immune-Mediated Landscape Summary
• From the basis for disease pathophysiology to therapeutic intervention.
• Multi-factorial interactions by the three compartments: • Cancer • The immune system • The host
• New targets that overcome resistance and promote long-term cancer contro
AK Palucka & LM Coussens, Cell 2016 ,164,:1233-1247