Insulinas: Qué hay de Nuevo…?Dr. Adrián Proietti

XX Encuentro de Endocrinólogos 2012Sección de Diabetes y Metabolismo

Jornada DE HOMENAJE AL DR RAÚL A. Gutman 2012

Diabetes Mellitus: Un constante desafío médico -Médico Endocrinólogo de la Sección Diabetes y Metabolismo Servicio de Endocrinología y Medicina Nuclear del Hospital Italiano de Buenos

Aires (Asociado a la UBA)

-Secretario del Comité de Actividad Física de la Sociedad Argentina de Diabetes (SAD)

Miembro del Departamento de Metabolismo Hidrocarbonado y lipidos de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo (SAEM)

-Médico del Equipo de Internación, Diabetes y Endocrinología (HIBA)

4 de Julio 2012

Historia de la Insulina

• 1915: Dx DBT por Dr.Williams; Rochester (NY)

• Tto : Instituto Rockefeller (NY)

• 1915-16 estable, dieta 1900 kcal/día, ayuno fte, glucemia <200mg%, orina (-)

• 1920 franco deterioro, 800kcal/día, Gluc >200mg%, orina (+), amonio (+)

• 1922 mala evolución

James Havens (15a)

Ann Intern Med. 2005;143:907-912

• J.Havens –padre- (Eastman kodak company)

• George Eastman (Presidente)

• Dr Banting (Toronto) uso de “extractos pancreáticos” en algs ptes diabéticos

• Jim: neuropatía, estado comatoso• Lunes 22/5/1922• 1º pte en EEUU en recibir insulina

purificada

Dr. F. Banting

Historia de la Insulina

Ann Intern Med. 2005;143:907-912

• 1957 Jim recibió 35 años de insulina

• Se casó, tuvo 2 hijos• Exitosa carrera como artista• Master en woodcut

• Museo metropolitano de arte en New York y en Brooklyn

1955: premio de grupo de artistas americanos

• Miembro de la academia nacional de arte

• 1960……….

James Havens 55a

Historia de la Insulina

Ann Intern Med. 2005;143:907-912

Alcanzar el Objetivo…2012Post grandes Trials

(ACCORD, VADT, ADVANCE, UKPDS, DCCT-EDIC)

• Tiempo al Objetivo…

• Historia de Control…

• Complicaciones Previas…

Management of hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A patient.centered approach. Position Statment of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Inzucchi et al. Diabetes Care, Abril 2012.

Elementos De Decisión Para Alcanzar Objetivos Glucémicos

MAS EXIGENTE MENOS EXIGENTE

Actitud del pte y esfuerzos de tto esperados

Motivado, adherente, buenas capacidades de autocuidado.

Poco motivado, no adherente, pobres capacidades de

autocuidado

Riesgos potenciales con hipoglucemia u otros EA Bajo Alto

Duración de la enfermedadReciente diagnóstico Larga data

Expectativa de vidaLarga Corta

Comorbilidades Ausentes SeverasPocas/ leves

Enfermedad CV Ausentes SeverasLeve

Recursos, sist. de soporte Ampliamente disponible Limitado

Management of hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A patient.centered approach. Position Statment of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Inzucchi et al. Diabetes Care, Abril 2012.

A1c 6% A1c 8%

Insulinas: Tipos Inicio (Minutos)

Pico de acción (hs)

Duración (hs)

Ultrarápidas(aspártica, Lispro, glulisina)

15 1-2 3-4

Rápidas (corriente) 45 2-3 4-6

Lentas (NPH) 60-120 6-8 10

Ultralentas (Detemir) 60-120 No tiene 12-16

(Glargina) 60-120 No tiene 22-24

Tipos De Insulina Y Tiempos De Acción (Hs)

Adaptado de Skyler JS Insulin Treatment. Int therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders.

3ra ed. Lebovitz HE, Ed Alexandría, VA, ADA, 1998 pp.186-203.

Cuál es el Presentede las Insulinas?

Insulinas: Mezclas Inicio (Minutos)

Pico de acción (hs)

Duración (hs)

90/10(NPH 90% / Regular 10%)

30-60 Dual 10-16

80/20 (NPH/IR) 30-60 Dual 10-16

70/30 (NPA/aspártica) 30-60 Dual 10-16

75/25 (NPL/lispro) 30-60 Dual 10-16

50/50 (NPL/Lispro) 30-60 Dual 10-16

Tipos De Insulina Y Tiempos De Acción (Hs)

Adaptado de Skyler JS Insulin Treatment. Int therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders.

3ra ed. Lebovitz HE, Ed Alexandría, VA, ADA, 1998 pp.186-203.

Verdaderamente Conocemos La Cinética De Nuestras Insulinas…

Intentos Para Prolongar la Acción de la Insulina: Cambios en su formulación...

– Incorporación de protamine(formación de hexameros) • NPH Insulin

– Sustituir Zinc con Cobalto ↑ la estabilidad del hexamero

• Co(III)-hexamer

– ↑ [zinc] para retrasar la disociación del hexamero • Lente®, Ultralente®

Zn2+

NPH, neutral protamine Hagedorn

Kurtzhals et al. Int J Obes 2004;28(suppl. 2):S23-8

El Tamaño Molecular Determina su Absorción Subcutanea...

Brange et al. Diabetes Care 1990;13:923–54

A > Peso MolecularLa Absorción es más lenta

Insulina; Fisiología…

↓gluconeogénesisGlucogenolisiscetogénesis

Circulación general

Tejido celular subcutáneo

XVía

“No Fisiológica”Hipoinsulinemia Portal

Cuál es la Vía Verdaderamente Correcta…

TCSC…

Inhalatoria…

Oral…

Intraperitoneal…

Sublingual…

Transdérmica…

Primer Interrogante…

Secreción basal

Picos prandiales

4 8 12 16 20 24 4 hs

Secreción de Insulina Durante las 24 hs

< IS

< IS

> IS

> IS

IS: insulinosensibilidad

Insulinas Companía Descripción Fase

I. Acción Rápida A. Rápida A. Rápida A. Rápida

Insulin-PH20 Halozyme Therapeutics

Con hyaluronidasa rh II

Linjeta Biodel Con EDTA y A. cítrico III

II. Larga acción L. Acción L. Acción L. Acción

LY2963016 Eli Lilly Nueva preparación de glargina

III

Biod-Adjustable basal

Biodel Nueva preparación de glargina

I

Lispro protamina Eli Lilly Lispro Protaminizada -

Lispro PEGylated Eli Lilly Lispro unida a PEG III

FT-105 Flamel Technologies

Unida a polymer polyglutamato peptide backbone unido a vit E

I

“SmartInsulin” Biodel Glucosa-response Preclinico

Degludec Novo nordisk 2 modificaciones III

LY2605541 Eli Lilly Sin descripción II

Insulinas en Desarrollo…

Nuevas Insulinas de Acción rápida…

• Aplicación Sc:

• Viaject- Linjeta

• Hyaluranidasa Recombinante humana (rHuPH20)

• Inhalatorias:

• Exubera

• Afrezza

• Generex-Oral Lyn (Spray Buccal)

Diabetes Technology & Therapeutics; Volume 13, Supplement 1, 2011

Nuevas Insulinas de Acción rápida: Linjeta (Viaject)…Fase III

Pico anticipado en relación A I. Lispro e I. Regular

Forst T, Diabetes Care 2010; 33: 116-20

Postprandial vascular effects of VIAject compared with insulin lispro and regular human

insulin in patients with type 2 diabetes

• Se evaluaron el estrés oxidativo y la función endotelial (postprandial) en pacientes con DM2 bajo VIAject, insulina regular humana y lispro

• Significativa reducción en el pico postprandial de generación de ADMA (dimethylarginine asimmetric) y niveles de nitrotyrosina. (Productos de estrés oxidativo) jto a mejoría del flujo microvascular y oxigenación de la piel a favor del uso de VIAject

Forst T, Diabetes Care 2010; 33: 116-20

Viaject reduce Estrés oxidativo postprandial

Vs I. regular y Lispro

Hialuronidasa Recombinante Humana-rHu PH20-(Fase II)

• ↑ la Capacidad de Administrar un fco de Aplicación Sc “5 veces más volumen”

• Reduce Efectos Inflamatorios Locales++++

• No Incrementa la Permeabilidad Capilar

• La coadministración jto a macromoléculas en TCSC modifica la farmacocinética de las mismas

L.H. Bookbinder et al / Journal of Controlled Release 114 (2006) 230-241

Nuevo Insulina: De Acción rápida Inhalatoria…

Afrezza

Perfil de absorción: Insulinas Inhaladaswww.trials.gov

Diabetes Technology & Therapeutics; Volume 13, Supplement 1, 2011

Insulina Oral; Spray bucal…

Generex BiotechnologyToronto, Ontario, Canada

www.generex.com

Treatment INDFood and Drugs Administration(FDA)

Generex Oral-lyn

Diabetes Technology & Therapeutics; Volume 13, Supplement 1, 2011

Nuevas Insulinas de Acción lenta

• Degludec

• PEGylated-Lispro

• Biod-Smart Insulin

12 24 48

Insulin

a s

érica

Concentración y Vida Media de Insulina Degludec / I. Glargina

1

10

100

0 24 48 72 96 120

Insulin c

oncentr

ation

(% o

f m

axim

um

)

Time since injection (hours)

IDeg IGlar

0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg

V 1/2 (hs) 25.9 27.0 23.9 11.8 14.0 11.9

Mean V 1/2 25.4 12.5

IDeg 0.8 U/kg

IGlar 0.8 U/kg

Heise et al. IDF 2011:P-1444; Diabetologia 2011;54(suppl. 1):S425; Diabetes 2011;60(suppl. 1A):LB11

Degludec ConclusionesDegludec: Su efecto Hipoglucemiante:

• Es plano y estable en el tiempo

• Duración: Alrededor de 42hs en todos los individuos estudiados

Estudios de Vida Media

• I. Degludec: Vida ½ > 25 hs

• I. Degludec tiene una mayor consistencia sobre el efecto metabólico durante el intervalo interdosis en

relación a Glargina

Jonassen et al. Diabetes 2010;59(suppl. 1):0039-OR; Nosek et al. IDF 2011:P-1452; Diabetologia 2011;54(suppl. 1):S429 (1055-P); Diabetes 2011;60(suppl. 1A):LB14; Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(suppl. 1):S426; Diabetes 2011;60(suppl. 1A):LB12; Heise et al. IDF 2011:P-1444; Diabetologia 2011;54(suppl. 1):S425; Diabetes 2011;60(suppl. 1A):LB11

I. Degludec, once a day or three times a week vs I. Glargine once a day in patients with type 2 diabetes:

16-week, randomised, open-label, phase 2 trial

• Methods: pacientes Insulin-naive DM2 (18-75a), A1c 7-11%

• Tratamiento de base metformina

• A1c objetivo primario

• Conclusiones: I. Degludec provee un control glucemico y un perfil de seguridad comparable al de glargina

Zinman B, Lancet 2011; 377: 924-31

Los Grupos TratadosNo presentaron Diferencias

En:Objetivo Glucémico,

Tasa de HipoglucemiasPosibilidad de Mayor Intervalo

Interdosis

Optimización del reemplazo de Insulina Basal en DM1: Era post NPH

Geremia B. Bolli MD

Diabetes Technology & Therapeutics; Volume 13, Supplement 1, 2011

PEG-Lispro

Tiempo (horas)

Tas

a de inf

usió

n de g

luco

sa m

g/m

in/k

g

Insulina Glargina

PEGylated-LisproNo presenta Pico de Acción

Mayor duración…

“Diaport”- Catéter Intraperitoneal

• Desventajas

• Riesgo de infección

• Riesgo de bloqueo

• Riesgo de peritonitis

• Beneficios

• Evitar daño en TCSC, No irritación en piel

• No uso de agujas en los cambios de set

• 1er paso por circulación hepática (más fisiológico)

• Efecto inicia después de 3´

(2004) Lesley jordan: lesley@fredthesecond.co.uk