Dr Rodrigo Alonso

Jefe Departamento de Nutrición, Clínica Las Condes

Presidente Grupo Chileno de Trabajo en Ateroesclerosis

Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar

Fundación Española de Hipercolesterolemia Familiar

IV Simposio Red Iberoamericana de

Hipercolesterolemia Familiar Bogotá, 29 sept-01 oct 2016

¿Cómo se diagnostica la

Hipercolesterolemia familiar?

Conflictos de interés

No hay conflictos de interés para esta presentación

Temario

Importancia del diagnóstico de la HF

Sospecha de HF

Cómo hacer el diagnóstico

HF Homocigota

La Hipercolesterolemia Familiar es un

trastorno que afecta al grupo familiar

• Trastorno monogénico frecuente (HFHe). La variante homocigota es

poco frecuente

• Mutaciones en genes que afectan al RLDL, Apo B, PCSK9

• Transmisión autosómica dominante.

• Hipercolesterolemia presente desde el nacimiento

• Riesgo elevado de morbi-mortalidad cardiovascular prematura

• Tratamiento eficaz.

Los temas pendientes en la HF

1. Poco reconocida.

2. Poco diagnosticada.

3. Falta de conocimiento

4. Poco tratada

5. Tratamientos subóptimos

6. Falta de un cuidado coordinado

Hipercolesterolemia Familiar

• Colesterol elevado

• Familia con colesterol elevado

• Enfermedad cardiovascular prematura

• Depósitos de colesterol extravascular (xantomas, arco

corneal)

Criterios de sospecha de HF heterocigota

Mata P, Alonso R et al. Aten Primaria. 2015;47:56-65; Goldberg AC. J Clin Lipidol 2011;5:S1-8;

Nordestgaard. Eur Heart J 2013;34:3478-3490; www.nice.org.uk/guidane/CG071

Fundación HF EAS NICE NLA

Adulto > 18 años

CLDL > 220 e Hª familiar (*)

Si no Hª Familiar CLDL> 300

Adultos > 18 años

•CT > 310

Adulto > 16 años

•CT > 300

•CLDL > 190

Adultos > 20 años

•CLDL>190

•CNoHDL>220

< 18 años:

•CLDL > 190

•CLDL > 150 con Hª familiar o

DNA +

Niños/adolescentes

•CT > 230

Menores 16 años:

•CLDL > 160

< 20 años:

•CLDL>160

•CNoHDL>190

Hª Familiar:

> 18 años CLDL > 190

< 18 años CLDL < 150

ECP

Xantomas

Excluir causas secundarias

Familiar con HF

Enfermedad coronaria

prematura

Xantomas

Muerte súbita

Excluir causas

secundarias

Excluir causas

secundarias

Historia Familiar

Hipercolesterolemia

o ECV prematura

Excluir causas

secundarias

Laboratorio en la HF

• Perfil lipídico

– Colesterol total

– Colesterol LDL

– Colesterol No HDL

– Apo B

– Colesterol HDL

– Triglicéridos Un valor alto de TG no excluye el diagnóstico

– Lipoproteina (a)

• Descartar causas secundarias (TSH, Orina, Pruebas

hepáticas, etc)

• Estudio genético

FH

4.44 + 1.43mmol/l

FH vs. Not FH LDL levels, Ages 5-15

0.00%

2.00%

4.00%

6.00%

8.00%

10.00%

12.00%

14.00%

16.00%

0.6 1 1.4 1.8 2.2 2.6 3 3.4 3.8 4.2 4.6 5 5.4 5.8 6.2 6.6 7 7.4 7.8 8.2 8.6 9

LDL mmol/l

Not FH - Histogram

FH - Histogram

Not FH - Normal Dist

FH - Normal Dist

84 mg/dL

175 mg/dL

122 mg/dL

False -ve = 15%, False +ve = 7%

Starr B et al Clin Chem Lab Med 2008; 46:791-803

Solapamiento de niveles de colesterol en niños.

Test genético evita los falsos negativos

1. Umans-Eckenhausen MAW et al. Lancet 2001;357:165-168

Colesterol LDL y diagnóstico de HF

Pacientes con c-LDL > P-90 (%) 76.5 14.7

Mutación (+) Mutación (-)

(n=205) (n=180)

Pacientes con c-LDL > P-95 (%) 83 13

Mutación (+) Mutación (-)

(n=550) (n=1143)

Holanda1

Dinamarca2

2. Damgaard D, et al. Atherosclerosis 2005; 180: 155-60

HF No HF P

Lp(a) 23.6(9.6-59.2) 21.0(7.47.2) 0.0001

Lp(a) > 50 574(29.3) 212(22.2) 0.0001

HF, ECV + HF, RCV - No HF, ECV + No HF, ECV -

Lp(a) 43.4(18.2-84.3) 21.3(8.9-53.9)* 21.5(8.4-37) 20.8(7-47.3)

77 a. Exfumador

CT 400

IM 53 a

79 a. HLM. HTA. CI

bypass 74a

+ 50, HTA

Exfumador,

CT 500

IM 31. Bypass

48a , CT 350

Angor

Bypass 40 a

43a, tabaco (+) XTM

(+). EAo . + post cirugía

cardiáca

40a,Exfumadora

Crohn, Angor y

bypass 35a

24 a

CT 200

19 a 16 a

CT 270

12 a

CT 370

9 a

CT 210

25 s

CT 255

17a

46a, HTA

CT/TG 450/272

+ súbita 50 a

HF & ECV +

HF & ECV -

Árbol familiar en la HF

Muerte súbita

69 años

Bypass AoCo

56 años Muerte IAM 37 a

probando

Angor 64 a

6 años

+ 80 a

67 a 64 a

34 a 32 a 35 a

37 a

10 a

Muerte súbita 74 a

Árbol familiar en la HF

HF & ECV +

HF & ECV -

Importancia del árbol familiar

37 a

10 a

CT: 410

TG: 387

HDL: 32

LDL: 290

IMC: 29

P.C:100 cms 13 a

37 a

10 a 13 a

CT: 280

TG: 160

HDL: 40

LDL: 210

CT: 275

TG: 310

HDL: 41

LDL: 171

CT: 435

TG: 85

HDL: 44

LDL: 375

Normal

mujer

Varón

DM2

tabacog

HFHe HFHo

Umbral teórico

para EC

0

5

10

1 20 40 60 80

Cu

mu

lati

ve

LD

L (

g/y

ear)

Edad al umbral

Edad (años)

Adaptedo de Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177.

Exposición acumulada de colesterol-LDL

Enfermedad cardiovascular en HF Registro Español (n=819)

EDAD

% ECVP

P < 0.001

Alonso R et al. Med Clin 2002;118:487

N = 819

Predictores

de ECV

Tabaco

Edad

Sexo

HTA

LDL

IMC

Distribución de la enfermedad ateroesclerótica en la HF

N=4132 (2752 con DNA+)

Pérez de Isla L et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2004-10

Correlación significativa entre la presencia de placas lipídicas en HF con

antecedentes familiares de CIP.

Detección de la ateroesclerosis subclínica en HF

HF (36) Controles (19) P

Placa en aorta, N(%)

Placas en Carótidas

33(94.3%)

5(14,3%)

7(36.8%)

0

0.000

Tipo de placa, N(%)

-Lipídica

11(34.4)

0 (0.0%)

0.037

Caballero P, Alonso R, et al Atherosclerosis 2012;222:468-72

Temario

Importancia del diagnóstico de la HF

Sospecha de HF

Cómo hacer el diagnóstico

HF Homocigota

Diagnóstico Clínico y Génetico de la HF

Clínico Genético

Perfil lipídico e historia familiar

3 sets de Criterios:

Red Clínica de Lípidos Holanda

Simon Broome- UK

MEDPED- USA

Microarray

(mutaciones conocidas)

Ó

Secuenciación (mutaciones

Desconocidas)

Criterios para el diagnóstico clínico

Historia familiar

a fam 1er grado con ECVP* 1

b fam 1er grado con c-LDL>P95 (210)

y/o

a fam 1er grado con Xantoma o arco 2

b niño < 18 años con c-LDL>P95.(150)

Hstoria clínica

a Paciente con enf coronaria prematura* 2

b Paciente con enf cerebrovasc, EVP premat* 1

Exámen Físico

a Xanomtas 6

b arco corneal (<45 años) 4

Laboratorio

a colesterol-LDL >330 mg/dL 8

b colesterol-LDL: 250-329 mg/dL 5

c colesterol-LDL: 190-249 mg/dL 3

d colesterol-LDL: 160-189 mg/dL 1

Estudio molecular

a mutación funcional RLDL 8

Diagnóstico:

Certeza 8 puntos

Probable 6-7 puntos

Posible < 5 puntos

Dutch score (Casos índice adultos)

Defesche J. Familial hypercholesterolemia. In Lipids and Vascular Disease 2000

Validación de los criterios clínicos de HF (825 sujetos ≥ 14 años)

Sensibilidad Especificidad VPP VPN

Certeza (>7 puntos)

72.5

82.6

84.1

70.4

Certeza + Probable (>5 puntos)

88.7

61.6

74.5

81.1

Certeza + Probable + Posible

(>2 puntos)

87.8

18.5

60.3

87.0

Civeira F et al, Am J Cardiol, 2008; 102:1187-93 Civeira F et al, Am J Cardiol, 2008; 102:1187-93

Los signos de la HF

Arco Corneal

Apoya el diagnóstico

si aparece < 45 años

• Son patognomónicos de la HF

• Su presencia se asocia con mayor riesgo CV

• Presentes en menos de 30% de los casos con confirmación genética

• Poco frecuentes en personas menores de 30 años

Mata N et al Lipids in Health and disease 2011;10;94

Civeira F et al. ATVB 2005; 25:1960-5

Descamps O et al. Atherosclerosis 2001; 157:514-8

Xantomas tendinosos en la HF

Problemas con el diagnóstico clínico de la HF

• Solapamiento en las concentraciones de colesterol

• Xantomas no siempre presentes (< 20%)

• ECV no siempre presente

• Diferentes criterios diagnósticos a nivel mundial

• Factores ambientales y causas secundarias

• 30-60% de casos con clínica de HF tienen resultado genético

(considerado el “gold standard”) negativo

I) Criterios clínicos:

a) c-LDL > 500 mg/dL sin tratamiento

b) c-LDL > 300 mg/dL con máximo tratamiento disponible y tolerable

y al menos uno de los siguientes criterios:

a) Ambos padres con la misma mutación en el gen r-LDL o ambos padres

con hipercolesterolemia sugerente de HF (c-LDL > 200 mg/dL)

b) Xantomas cutáneos o tendinosos antes de los 10 años de edad.

Patognomónico los xantomas entre el pulgar e índice

II) Confirmación genética de ambos alelos con la misma mutación

Diagnóstico de la HF Homocigota

Mata P, Alonso R et al. Aten Primaria. 2014 Apr 3. pii: S0212-6567(14)00061-4. doi: 10.1016/j.aprim.2013.12.015

Alonso R et al. J Clin Lipidol 2016;10:953-61

Niveles de c-LDL en HFHo Estudio SAFEHEART

31 pacientes con diagnóstico genético de HF homocigota

903 mg/dL

478 mg/dL

218 mg/dL

167 mg/dL

P<0.0001

P=0.252

≈ 50% HFHo cumplen criterios de c-LDL (especialmente mutaciones graves)

Hallazgos clínicos de HFHo en niños

Total Nulo

(n=15)

Defectuoso

(n=16)

P

E. Coronaria, n (%)

12 (39)

5 (33.3)

7 (43.8)

0.55

E.Coronaria prematura

en padres, n (%)

9 (29)

6 (40.0)

3 (18.8)

0.25

Estenosis Aórtica, n (%)

6 (19)

5 (33.3)A

1 (6.3)B

0.014

Edad 1er

episodio CV 36.6±21.7 18.0±9.6 45.8±20.1 0.03

A, 3 casos con reemplazo valvular; B, 1 caso con reemplazo valvular

Alonso R et al. J Clin Lipidol 2016; 10: 953-61

Enfermedad Cardiovascular en la Hipercolesterolemia

familiar homocigota(SAFEHEART).

Ascaso J et al. Clin Invest Arteriscl 2015;27:80-96

Variabilidad fenotípica en la HF

• Perfil lipídico y descartar causas secundarias

• Historia familiar es fundamental

• Enfermedad cardiovascular prematura

• Depósitos lipídicos

• Diferentes criterios clínicos (Holandeses, Simon Broome, MedPed, etc)

• Gran variabilidad en la expresión clínica (HFHe y HFHo)

• Test genético

La HF puede ser diagnosticada fácilmente?

Si, para un gran % de casos

Sospeche, diagnostique, trate, haga la cascada familiar

Prevenga la enfermedad CV