Post on 02-Apr-2015
José Domingo Cascón Pérez. Cardiología-Hemodinámica.Hospital Santa Lucía. Cartagena.
Dabigatran etexilato
Acción nuevos anticoagulantes orales
Formulación de Dabigatran Etexilato
Inactivated Xa
Inactivatedthrombin
Prothrombin
Fibrinogen Fibrin
Thrombin(IIa)
XaX
AntithrombinIntrinsic(contact)
Extrinsic(tissue factor)
AntithrombinHeparin cofactor II
Dabigatrán
mecanismo de acción
Inhibidor directo y reversible de la trombina.
Bloquea tanto la trombina libre como la trombina ligada al coágulo
Inhibidor directo y reversible de trombina
A destacarFarmacocinética: Rápida absorción del profármaco. No está influida por étnia, el peso, el género o el consumo de tabaco o
alcohol
biodisponibilidad oral del ~6.5%1
(Cmax) ± 2 horas
T ½ 12-14 horas
Eliminación: ~ 80% renal y ~ 6% heces.
Efecto anticoagulante predecible, no sea necesaria monitorización.
Farmacodinámica:
No hay un test específico y sensible para evaluar su actividad biológica
1. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292–303. 2. Stangier J et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics for the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. [to be submitted.] 3. Troconiz IF et al. J Am Coll Cardiol 2003;42 :2083–2089.
DE. Situación regulatoria actual:
• TEV• » Aprobación en más de 70 paises (Europa y Canada)• » Comercializado en España el 24 noviembre 2008
• SPAF• » Aprobación en 14 paises• » EEUU, Canada 2010• » Japón (21 JAN 2011)
• » Europa (04 AUG 2011)
Dabigatrán Etexilato en SPAF
Evaluación aleatorizada del tratamiento anticoagulante a
largo plazoComparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictusEstudio de no-inferioridad
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
RE-LY® – diseño del estudioFibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgo
Ausencia de contraindicaciones
A
Warfarina1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0-3,0)N = 6.000
Dabigatrán etexilato 110 mg dos
veces al díaN = 6.000
Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día
N = 6.000
Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina
Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimiento
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RE-LY® – criterios de valoraciónCriterio principal de
valoración de la eficaciaCriterios secundarios de valoración de la eficacia
Los criterios de seguridad incluyen
Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) y embolia sistémica
Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico)Embolia sistémicaMuerte por cualquier causa
Episodios hemorrágicos (importantes y menores)
Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico)Embolia sistémicaEmbolia pulmonarIM agudoMuerte vascular (incl. muertes por hemorragia)
Hemorragia IntracranealHemorragia cerebral Hematoma subdural Hemorragia subaracnoidea
Elevaciones de las enzimas hepáticas o disfunción hepática
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
05.10.2011
Ictus / IES
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6
BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; NI = no inferior; RR = riesgo relativo;
RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior
RR 0,65 (IC 95%: 0,52–0,81)
Ictu
s /
IES (
%/a
ño)
Episodios / N: 183 / 6.015 134 / 6.076 202 / 6.022
Dabigatrán110 mg BID
Dabigatrán150 mg BID
Warfarina0,0
0,3
0,6
0,9
1,2
1,5
1,8
1,54
1,11
1,71
P<0,001 (Sup)
P<0,001 (NI)
RR 0,90 (IC 95%: 0,74–1,10)
RRR35%
05.10.2011
Ictus hemorrágico
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6
BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior
Ictu
s hem
orr
ágic
o (
n.º
de e
pis
odio
s)
N: 6.015 6.076 6.022
Dabigatrán110 mg BID
Dabigatrán150 mg BID
Warfarina0
10
20
30
40
50
14
0,12%12
0,10%
45
0,38%
RR 0,31 (IC 95%: 0,17–0,56)
P<0,001 (Sup)
RR 0,26 (IC 95%: 0,14–0,49)
P<0,001 (Sup)
RRR69% RRR
74%
05.10.2011
1,34
0,92
1,20
0
0,3
0,6
0,9
1,2
1,5
1,8
D 110 mg BID D 150 mg BID Warfarina
RR 0,76 (IC del 95%: 0,60-0,98)
P =0,03
Ictus isquémicosRR 1,11 (IC del 95%: 0,89-1,40)
P =0,35
% p
or
añ
o
159 / 6.015 111 / 6.076 142 / 6.022
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RRR24%
05.10.2011
Mortalidad vascular
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6
BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior
Episodios / N: 289 / 6.015 274 / 6.076 317 / 6.022
Dabigatrán110 mg BID
Dabigatrán150 mg BID
Warfarina0,0
1,0
2,0
3,0
2,432,28
2,69
Mort
alid
ad v
asc
ula
r (%
/año)
RR 0,90 (IC 95%: 0,77–1,06)
P=0,21 (Sup)
RR 0,85 (IC 95%: 0,72–0,99)
P=0,04 (Sup)
RRR15%
05.10.2011
Mortalidad por cualquier causa
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6
BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior
Episodios / N: 446 / 6.015 438 / 6.076 487 / 6.022
Dabigatrán110 mg BID
Dabigatrán150 mg BID
Warfarina0,0
1,0
3,0
4,0
3,75 3,64
4,13
Mort
alid
ad p
or
cualq
uie
r ca
usa
(%
/año)
2,0
RR 0,91 (IC 95%: 0,80–1,03)
P=0,13 (Sup)
RR 0,88 (IC 95%: 0,77–1,00)
P=0,051 (Sup)
05.10.2011
Sangrado grave
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6
BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior
Episodios / N: 322 / 6.015 375 / 6.076 397 / 6.022
Dabigatrán110 mg BID
Dabigatrán150 mg BID
Warfarina0,0
1,0
2,0
3,5
2,71
3,113,36
Sangra
do g
rave (
%/a
ño)
3,0
2,5
1,5
0,5
RR 0,80 (IC 95%: 0,69–0,93)
P=0,003 (Sup)
RR 0,93 (IC 95%: 0,81–1,07)
P=0,31 (Sup)RRR20%
05.10.2011
Sangrado total
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6
BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior
Episodios / N: 1740 / 6.015 1977 / 6.076 2142 / 6.022
Dabigatrán110 mg BID
Dabigatrán150 mg BID
Warfarina0
10
25
14,6216,42
18,15
Sangra
do t
ota
l (%
/año)
20
15
5
RR 0,78 (IC 95%: 0,74–0,83)
P<0,001 (Sup)
RR 0,91 (IC 95%: 0,86–0,97)
P=0,002 (Sup)RRR22%
RRR9%
05.10.2011
Sangrado potencialmente mortal
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6
BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior
Episodios / N: 145 / 6.015 175 / 6.076 212 / 6.022
Dabigatrán110 mg BID
Dabigatrán150 mg BID
Warfarina0,0
0,5
2,0
1,22
1,45
1,80
Sangra
do p
ote
nci
alm
ente
mort
al (%
/año)
1,5
1,0
RR 0,68 (IC 95%: 0,55–0,83)
P<0,001 (Sup)
RR 0,81 (IC 95%: 0,66–0,99)
P=0,04 (Sup)
RRR32%
RRR19%
05.10.2011
Sangrado intracraneal
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6
BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior
N: 6.015 6.076 6.022
Dabigatrán110 mg BID
Dabigatrán150 mg BID
Warfarina0
60
90
Sangra
do intr
acr
aneal (n
.º d
e e
pis
odio
s)
80
70
50
40
30
20
10
27
0,23%
36
0,30%
87
0,74%
RR 0,31 (IC 95%: 0,20–0,47)P<0,001 (Sup)
RR 0,40 (IC 95%: 0,27–0,60)P<0,001 (Sup)
RRR69%
RRR60%
05.10.2011
RESUMEN RESULTADOS RELYVariables de Eficacia:
Pradaxa® 150mg c/12hvs warfarina (INR 2-3)
Pradaxa® 110mg c/12hvs warfarina (INR 2-3)
Ictus o embolia sistémica RRR 35%, P<0,001 Igual a warfarina bien controlada
Ictus hemorrágico RRR 74%, P<0,001 RRR 69%, P<0,001
Ictus isquémico RRR 24%, P=0,03 Igual a warfarina bien controlada
Muerte por causa cardiovascular
RRR 15%, P=0,04 Igual a warfarina bien controlada
Variables de Seguridad:
Hemorragia total RRR 9%, P=0,002 RRR 22% P<0.001
hemorragia grave Igual a warfarina bien controlada
RRR 20%, P=0,003
hemorragia intracraneal RRR 60%, P<0,001 RRR 69%, P<0,001
hemorragia potencialmente mortal
RRR 19%, P=0,04 RRR 32%, P<0,001
Acontecimientos adversos más frecuentes Acontecimiento adverso (%)
Dabigatrán110 mg BID
Dabigatrán150 mg BID
Warfarina
Dispepsia* 11,8 11,3 5,8
Disnea 9,3 9,5 9,7
Mareo 8,1 8,3 9,4
Edema periférico 7,9 7,9 7,8
Cansancio 6,6 6,6 6,2
Tos 5,7 5,7 6,0
Dolor torácico 5,2 6,2 5,9
Artralgia 4,5 5,5 5,7
Dolor de espalda 5,3 5,2 5,6
Rinofaringitis 5,6 5,4 5,6
Diarrea 6,3 6,5 5,7
Infección del tracto urinario 4,5 4,8 5,6
Infección del tracto respiratorio superior
4,8 4,7 5,2
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6
Acontecimientos adversos registrados en >5% de los pacientes de cualquier grupo de tratamiento; *Fueron más frecuentes con dabigatran, P<0,001; BID = dos veces al día
ASPECTOS PRÁCTICOS de Dabigatrán en SPAF.Datos obtenidos de:-Joanne Van Ryn et al. Trombosis and Haemostasis 103.6/2010:1116-1127. - Graeme J. Hankey and John W. EikelboomCirculation 2011;123;1436-1450- Ficha técnica Pradaxa EMA Agosto 2011
Esta indicación no está reembolsada en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio podría ser revisado tras la inclusión, en su caso, de la nueva indicación en la inanciación pública.
APROBACIÓN (04 Agosto 2011)
Indicacion aprobada
Ficha Tecnica EMA Agosto 2011
Presentación farmaceutica: cápsulas 110mg y 150mg
Dosis y pauta posológica recomendada: 150mg /BID
Presentacion farmacéutica y Pauta posologica recomendada SPAF
Ficha Tecnica EMA Agosto 2011Esta indicación no está reembolsada en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio podría ser revisado tras la inclusión, en su caso, de la nueva indicación en la inanciación pública.
No abrir las cápsulas!
Reducción de dosis
REDUCCION DE DOSIS (110mg/BID):
Pacientes ≥ 80 años
Tratamiento conmitante con Verapamilo
Ficha Tecnica EMA Agosto 2011
Reducción de dosis (cont) CONSIDERAR REDUCIR DOSIS (110mg/BID):
Ficha Tecnica EMA Agosto 2011
Contraindicaciones
Tratamiento conmitante con KETOCONAZOL SISTÉMICO, CICLOSPORINA, ITRACONAZOL Y TACROLIMUS (ver sección 4.5)
Insuficiencia renal grave Acr<30ml/min
Ficha Tecnica EMA Agosto 2011
La dosis de Pradaxa debe tomarse tan pronto como sea posible:
- En caso de faltar < 6 horas para la próxima dosis programada, la toma olvidada ha de omitirse.
Olvido de dosis
Ficha Tecnica EMA Agosto 2011
CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (I)
PRIMER SUPUESTO:
CAMBIO DESDE PRADAXA 150/110 MG A UN ANTICOAGULANTE PARENTERAL (HBPM/HNF)
ESPERAR 12 HORAS DESPUÉS DE LA ÚLTIMA DOSIS DE PRADAXA 150/110 MG E INICIAR LUEGO HBPM ó HNF
CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (II)
SEGUNDO SUPUESTO:
CAMBIO DESDE UN ANTICOAGULANTE PARENTERAL (HBPM/HNF) A PRADAXA 150/110 MG
ADMINISTRAR PRADAXA 150/110 MG ENTRE 0-2 HORAS ANTES DE LA SIGUIENTE DOSIS
PROGRAMADA DE HBPM (12-14 HORAS EN TERAPIA/24-26 HORAS EN PROFILAXIS )
ó EN EL MOMENTO DE SUSPENSIÓNDE HNF EN PERFUSIÓN CONTINUA
CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (III)
TERCER SUPUESTO:
CAMBIO DESDE PRADAXA 150/110 MG AUN ANTICOAGULANTE ANTIVITAMINA-K (AVK)
ACr: > 50 ML/MIN(SEMIVIDA 15 HORAS)
INICIAR AVK 3 DIAS ANTES DE SUSPENDER
PRADAXA 150/110 MG
ACr: > 30-< 50 ML/MIN(SEMIVIDA 18 HORAS)
INICIAR AVK 2 DÍAS ANTES DE SUSPENDER
PRADAXA 150/110 MG
CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (IV)
CUARTO SUPUESTO: EN RANGO INFRATERAPEÚTICO
CAMBIO DESDE UN AVK A PRADAXA 150/110 MG CON INR< 2,0
SUSPENDER AVK y ADMINISTRAR ESE MISMO DÍA
PRADAXA 150/110 MG
CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (V)
CUARTO SUPUESTO: EN RANGO TERAPEÚTICO
CAMBIO DESDE UN AVK A PRADAXA 150/110 MG CON INR: 2,0-3,0
(“DOS ESCUELAS”)
SUPENDER AVK y ADMINISTRAR VITAMINA K INICIANDO ESE MISMO DÍA
PRADAXA 150/110 MG(¡ EL FACTOR II ES VITAMINA K/
DEPENDIENTE !)
SUSPENDER AVK y AL DÍA SIGUIENTE
(CON INR<2,0), INICIARPRADAXA 150/110 MG
CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (VI)
CUARTO SUPUESTO: RANGO SUPRATERAPEÚTICO (1)
CAMBIO DESDE UN AVK A PRADAXA 150/110 MG CON INR: > 3,0 y < 5,0
(“DOS ESCUELAS”)
SUPENDER AVK y ADMINISTRAR VITAMINA K
INICIANDO AL DÍA SIGUIENTEPRADAXA 150/110 MG
(¡ EL FACTOR II ES VITAMINA K/ DEPENDIENTE !)
SUSPENDER AVK y A LOS DOS DÍAS
(CON INR<2,0), INICIARPRADAXA 150/110 MG
El efecto anticoagulante sólo puede valorarse mediante combinación de varios test o Hemoclot. (un método de TT diluído) calibrado con estándares de dabigatrán para calcular la concentración de dabigatrán en vez de determinar el TT.2
Valoración riesgo de hemorragia:
-TTPa: * >80 segundos antes de la siguiente dosis, ↑ riesgo de hemorragia.
-TT: * > 65 segundos (≈200 ng/ml), antes de la siguiente dosis, ↑ riesgo de hemorragia.* Valorado por Hemoclot®
-Tiempo de protrombina (INR) no es suficientemente sensible y no se recomienda.
Graeme J. Hankey and John W. Eikelboom Circulation 2011;123;1436-1450 Joanne Van Ryn et al. Trombosis and Haemostasis 103.6/2010:1116-112Ficha Tecnica EMA Agosto 2011Hemoclot® thrombin inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, Francia). Disponible en www.hyphen-biomed.com
Efecto anticoagulante Efecto anticoagulante predecible, no monitorización
Manejo hemorragias otros paises (EEUU)
http://emcrit.org/wp-content/uploads/dabigatran-unc-guideline3.pdf
¿antídoto en desarrollo para Pradaxa?
• En el congreso del ACC del 2011 se presentaron los datos preliminares.
• Es un anticuerpo monoclonal humanizado• Este producto podría estar en el mercado en 2 o 3 años.
MUCHAS GRACIAS