Leucemias

Pablo Hernández Castillo

Pediatría

• Tumores malignos más frecuentes en la infancia, representan un 41% de todas las neoplasias malignas en niños menores de 15 años.

• La Leucemia linfoblástica aguda (LLA) supone el 77% de los casos de leucemia infantil, la mieloide aguda (LMA) un 11%, la mieloide crónica (LCM) un 2-3% y la mieloide crónica juvenil (LMCJ) de 1-2%. El 7-9% corresponde a leucemias agudas o crónicas que no se ajustan a las definiciones.

Es un grupo de enfermedades malignas en las que trastornos genéticos de una determinada célula hematopoyética dan lugar a una proliferación clonal de células.

La progenie de estas células muestra una ventaja de crecimiento sobre los elementos celulares normales por una mayor velocidad de proliferación, por la menor incidencia de apoptosis espontánea o por ambos mecanismos.

Es un grupo de enfermedades malignas en las que trastornos genéticos de una determinada célula hematopoyética dan lugar a una proliferación clonal de células.

La progenie de estas células muestra una ventaja de crecimiento sobre los elementos celulares normales por una mayor velocidad de proliferación, por la menor incidencia de apoptosis espontánea o por ambos mecanismos.

La consecuencia es una interrupción de la función medular normal y, en último término,

una insuficiencia medular.

La consecuencia es una interrupción de la función medular normal y, en último término,

una insuficiencia medular.

Leucemia Linfoblástica aguda

Fue el primer cáncer diseminado que se demostró curable y por ello ha representado el modelo de neoplasia para determinar los principios de diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer.

Fue el primer cáncer diseminado que se demostró curable y por ello ha representado el modelo de neoplasia para determinar los principios de diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer.

Es un grupo heterogéneo de neoplasias malignas con distintas alteraciones genéticas que determinan un comportamiento clínico y una respuesta al tratamiento variables.

Es un grupo heterogéneo de neoplasias malignas con distintas alteraciones genéticas que determinan un comportamiento clínico y una respuesta al tratamiento variables.

Epidemiología

Ligeramente más frecuentes en varones. Este pico de incidencia e observó hace décadas en niños de raza blanca de países con un nivel socioeconómico elevado y se ha confirmado recientemente en la población negra.

Ligeramente más frecuentes en varones. Este pico de incidencia e observó hace décadas en niños de raza blanca de países con un nivel socioeconómico elevado y se ha confirmado recientemente en la población negra.

Cuando un gemelo enferma el riesgo que presenta un gemelo idéntico supera al de la población general y puede llegar a ser del 100% cuando la enfermedad se diagnostica durante el primer año de vida y los gemelos son monocoriónicos.

Cuando un gemelo enferma el riesgo que presenta un gemelo idéntico supera al de la población general y puede llegar a ser del 100% cuando la enfermedad se diagnostica durante el primer año de vida y los gemelos son monocoriónicos.

Afecta con mayor frecuencia a niños con trastornos cromosómicos, como el síndrome de Down, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia y síndrome de Fanconi.

Afecta con mayor frecuencia a niños con trastornos cromosómicos, como el síndrome de Down, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia y síndrome de Fanconi.

Etiopatogenia

• La clasificación depende de las células malignas en la médula ósea en un intento de determinar su morfología, fenotipo, las características de sus marcadores de membrana y sus rasgos moleculares y citogenéticos.

Por lo general la morfología basta para diagnosticar la enfermedad, pero las demás pruebas son esenciales para

clasificarla y para la elección del tratamiento más adecuado.

Existe una variante que debe distinguirse a nivel morfológico y es la L3 de la clasificación Franco-americano-británica (FAB). La Leucemia de linfocitos B maduros. Leucemia de tipo Burkitt.

En un pequeño porcentaje se caracteriza por tener

mercadores de superficie tanto linfoides como mieloides

Fenotípicamente los marcadores de membrana cerca de un 85% de las LLA deriva

de progenitores de las células B, un 15% deriva de las células T.

.

Manifestaciones Clínicas

• Suele presentarse de forma inesperada y relativamente rápido.

Dolor óseo o articular (extremidades inferiores)

Febrícula Intermitente

Irritabilidad

Fatiga

Anorexia

• Los pacientes refieren antecedentes de infección respiratoria de vías altas en los 1-2 meses previos y, con menor frecuencia síntomas de varios meses de evolución, que se suelen localizar a nivel articular óseo y que pueden caracterizarse por tumefacción articular

Recuento Leucocitario inferior a 50,000/micras litro define un riesgo medio.

Riesgo alto los niños mayores de 10 años o con un recuento leucocitario inicial superior a 50 000/ml.

A medida que la enfermedad progresa, aparecen:

Los lactantes con LLA y los niños que presentan trastornos cromosómicos específicos como t (9:22) o t (4,11), tienen un riesgo mayor a recidiva a pesar del tratamiento intensivo.

Los lactantes con LLA y los niños que presentan trastornos cromosómicos específicos como t (9:22) o t (4,11), tienen un riesgo mayor a recidiva a pesar del tratamiento intensivo.

La mayoría de los niños con LLA se tratan en ensayos clínicos realizados por grupos cooperativos nacionales o internacionales.

La mayoría de los niños con LLA se tratan en ensayos clínicos realizados por grupos cooperativos nacionales o internacionales.

• El tratamiento inicial busca la erradicación de las células leucémicas de la médula ósea y se denomina:

inducción de la remisión inducción de la remisión

• En esta fase, la duración del tratamiento suele ser de 4 semanas e incluye la administración de:

• vincristina una vez a la semana• un corticoide como dexametasona o prednisona• dosis repetidas de L-asparaginasa nativa • o una dosis única de una preparación de L-

asparaginasa de larga duración.

También se puede administrar citarabina o metotrexato por vía intratecal o ambos

compuestos.

• Los pacientes considerados de alto riesgo reciben una dosis semanal de daunomicina. Este tratamiento consigue la remisión en el 98% de los pacientes, definida como la persistencia de menos del 5% de blastos en la médula y la normalización casi total del número de plaquetas y neutrófilos a las 4 o 5 semanas de tratamiento.

Se suele administrar quimioterapia intratecal en el momento del diagnóstico y otra adicional durante la inducción.

La segunda fase del tratamiento se centra en el SNC, para tratar de evitar posibles recidivas posteriores a este nivel. La quimioterapia intratecal se administra de forma repetida mediante punción lumbar mientras se realiza una quimioterapia invasiva a nivel sistémico.

Este tratamiento reduce el riesgo de recidiva posterior en el SNC a menos del 5%.

Pacientes con factores de riesgo de recidiva deben ser sometidos a radioterapia craneoespinal

• Inducida la remisión, se incluye la administración de varios fármacos durante 14 a 28 semanas.

• Los enfermos reciben una dosis diaria mercaptopurina y una semanal de metotrexato, que se asocian a dosis intermitentes de vincristina y un corticoide.

• Este periodo se denomina:

Fase de mantenimiento y dura de 2-3 años, en función del protocolo

elegido.

• En la translocación t (9; 22) cromosoma Filadelfia, se puede realizar un trasplante de médula ósea durante la primera remisión.

• El principal factor que condiciona una mala evolución es la recidiva de la enfermedad.

• Se produce en el 15-20% de los pacientes y se asocia a complicaciones más graves, sobre todo cuando se produce en la fase terminal del tratamiento o al poco tiempo de completarlo.

• Debe tratarse con quimioterapia intensiva con fármacos que no han sido administrados antes, seguida de un trasplante alogénico de células madre.

Pacientes con recidivas en el SNC suelen presentar signos y síntomas de Hipertensión Intracraneal y también parálisis aisladas de pares craneales.

Diagnóstico se confirma con facilidad mediante la demostración de células leucémicas en el LCR y rara vez con técnicas de imagen.La mayoría de los pacientes en los

que la recidiva se limita al SNC tienen una buena evolución

Tratamiento incluye medicación intratecal

y radioterapia craneoespinal. También se debe realizar quimioterapia sistémica

a cuasia de mayor recidiva medular

existente en estos casos.

• Recidiva testicular en el 1-2% de los varones con LLA después de terminar el

tratamiento.

 Cuidados de Soporte

• Los enfermos con una gran carga tumoral pueden presentar síndrome de lisis tumoral al inicio del tratamiento.

• La quimioterapia suele causar una mielosupresión considerable, que puede requerir transfusiones de eritrocitos y de plaquetas y siempre tiene un elevado índice de sospecha de sepsis en un niño neutropénico, ante lo cual debe iniciar tratamiento antimicrobiano empírico agresivo.

Los pacientes deben recibir tratamiento profiláctico de neumonía por Pneumocystis carinii durante la quimioterapia y varios meses después de su

finalización.

El éxito del tratamiento ha determinado que la LLA deje de ser una enfermedad crónica

Resulta fundamental disponer de un equipo de profesionales implicados en el cuidado de los niños

con cáncer, expertos en la resolución de los múltiples problemas que se puedan plantear para disminuir así las complicaciones y conseguir un resultado óptimo

Pronóstico

• Supervivencia supera el 80% de los niños a los 5 años.

• El factor más importante es la elección del tratamiento adecuado en función del riesgo, que depende del tipo de LLA, del estudio de la enfermedad, de la edad del paciente y de la velocidad de respuesta al tratamiento inicial.

Edad inferior a 1 año o

superior a 10 en el momento

del diagnóstico

Respuesta lenta del

tratamiento inicial

Recuento leucocitario superior a 100 000/ml

Trastornos cromosómicos (hipodiploidía, cromosoma Filadelfia, t(4;11) )

Características de un pronóstico negativo:

Reordenamiento de los genes TEL/AML1

Hiperdiploidía

Respuesta

rápida al

tratamiento

Pronóstico positivo

Leucemia Mieloide Aguda

Epidemiología

– La LMA representa un 11% de todos los casos de leucemia infantil (EE.UU)

– Un subtipo, la leucemia Promielocítica aguda (LPA), es más frecuente en otras regiones del planeta.

– Varios trastornos cromosómicos se han asociado con la LMA (en la mayoría de los pacientes nos e consigue identificar ningún factor predisponente de tipo genético o ambiental.

Etiopatogenia

Se caracteriza por la presencia de una población homogénea de células blásticas con rasgos similares a los que caracterizan los estadios precoces de diferenciación de la serie mielo-monocito-megacariocítica y que debe representar más del 30% de la celularidad medular en el aspirado o biopsia.

Los pacientes con LMA pueden presentar todos o sólo algunos de los síntomastípicos de la insuficiencia medular de la LLA junto con otros muy infrecuentes

Los pacientes con LMA pueden presentar todos o sólo algunos de los síntomastípicos de la insuficiencia medular de la LLA junto con otros muy infrecuentes

Presencia de nódulos subcutáneos o “Lesiones aframbuesadas”La infiltración de las encías

Presencia de nódulos subcutáneos o “Lesiones aframbuesadas”La infiltración de las encías

Signos de la coagulación intravascular diseminada (LPA)Masas bien delimitadas (Cloromas o Sarcomas Granulocíticos)

Signos de la coagulación intravascular diseminada (LPA)Masas bien delimitadas (Cloromas o Sarcomas Granulocíticos)

Manifestaciones clínicas:Los signos y síntomas se deben a la situación de la médula ósea por células malignas con la consiguiente insuficiencia medular.

Manifestaciones clínicas:Los signos y síntomas se deben a la situación de la médula ósea por células malignas con la consiguiente insuficiencia medular.

Diagnóstico

– El estudio aspirado y la biopsia de la médula ósea en pacientes con LMA muestran una médula hipercelular constituida por una proliferación bastante monótona de células, cuyas características permiten catalogar la enfermedad según los criterios de la clasificación FAB.

– Las técnicas especiales de tinción son útiles para identificar las células que contienen mieloperoxidasa, lo que confirma el origen mieloide de la leucemia y el diagnóstico.

– Algunos trastornos cromosómicos y marcadores de genética molecular son característicos de un subtipo específico de enfermedad.

• La quimioterapia con múltiples fármacos consigue inducir la remisión en un 80% de los pacientes.

• Hasta un 10% de los enfermos fallece por infección o hemorragia antes que se consiga la remisión. Se ha demostrado que el trasplante de médula ósea o de células madre de un hermano compatible tras la remisión consigue una supervivencia prolongada libre de enfermedad en el 60-70% de los pacientes.

• Continuar con quimioterapia en enfermos que no disponen de un donante compatible resulta menos eficaz que el trasplante

• La LPA que se caracteriza por un reordenamiento genético que afecta al receptor del ácido retinoico, responde muy bien al tratamiento con ácido retinoico combinado con antraciclinas.

• Las necesidades de tratamiento de soporte de los paciente con LMA son iguales que en la LLA.

Síndrome de Down Leucemia aguda y mieloproliferación

El tratamiento de un niño con síndrome de Down es igual que en cualquier niño. In embargo, esto pacientes

presentan una gran sensibilidad al metotrexato y otros antimetabolitos, lo que podría ocasionar una grave

toxicidad si se usan las dosis habituales.

La relación entre LLA y LMA es la misma que en el

resto de la población.

La leucemia aguda es unas 14 veces más frecuente en

los niños con síndrome de Down que en la población

en general.

• El pronóstico de los niños con síndrome de Down y LMA es mucho mejor y se consiguen supervivencias prolongadas en más del 80% de los casos.

• Tras el tratamiento de inducción, estos pacientes requieren otros menos intensivos para que los resultados sean óptimos.

Los neonatos con síndrome de Down tienden a presentar una leucemia

transitoria o síndrome mieloproliferativo que se caracteriza por un elevado

recuento de leucocitos, blastos en sangre periférica y anemia, trombocitopenia y

hepatoesplenomegalia asociadas, que se suelen resolver en días a emanas.

Leucemia Mieloide crónica

1

LMC es un trastorno clonal del tejido hematopoyético y representa el 2-3% de los casos de las leucemias en la infancia, un 99% de las cuales presenta una translocación específica, t (9; 22) (q34; q11), que se denomina Cromosoma Filadelfia.

2

Se ha relacionado con la exposición a radiaciones ionizantes, pero muy pocos afectados refieren este antecedente.

Se caracteriza por una fase crónica inicial en la que el clon de células malignas condiciona un aumento del número de leucocitos circulantes con predominio de las formas maduras, pero con un número de granulocitos inmaduros aumentado.

3

El bazo suele estar muy aumentado de tamaño, lo que puede causar dolor en el hipocondrio izquierdo. Además de la leucocitosis puede detectar anemia leve y trombosis.

La fase crónica de la LMC termina a los 3-4 años de su inicio, para progresar a una fase acelerada o “Crisis blástica” En este momento se produce una elevación espectacular de los recuentos celulares en sangre, que no se consigue controlar con fármacos como la hidroxiurea.

• Pueden aparecer otras manifestaciones como: Hiperuricemia y Síntomas Neurológicos

• Los síntomas iniciales son inespecíficos y se caracterizan por:– Fiebre– Fatiga– Pérdida de peso– Anorexia– Puede aparecer esplenomegalia

El diagnóstico se debe sospechar ante la aparición de un mayor número de células mieloides con

diferenciación a células maduras en sangre periférica y médula ósea, y se confirma mediante

estudios citogenéticos que demuestran la presencia del típico cromosoma Filadelfia.

Las técnicas de biología molecular suelen revelar la existencia de un reordenamiento del gen BCR-ABL. La translocación es característica de la LMC, aunque también se puede encontrar un pequeño porcentaje de los pacientes con LLA o LMA

Los signos y síntomas de la fase crónica de la LMC se pueden controlar con hidroxiurea, que consigue normalizar el recuento leucocitario de una forma gradual.

• La administración de interferón alfa consigue la remisión hematológica en el 70% de los pacientes y la remisión citogenética en el 20%.

• La quimioterapia combinada ha conseguido con éxito la remisión en un pequeño porcentaje de los casos de LMC, pero el tratamiento óptimo es el trasplante alogénico de médula ósea o de células madre hematopoyéticas de un hermano HLA compatible

• Resultados prometedores con imatinib mesilato

Leucemia mieloide crónica juvenil

• LMCJ también se denomina Leucemia mielomonocítica juvenil.

• Es una proliferación clonal de células madre hematopoyéticas que suele afectar a niños menores de dos años.

• Los pacientes no presentan el cromosoma Filadelfia típico de la LMC y debutan con exantemas, adenopatías y esplenomegalia.

• La sangre periférica muestra un incremento del número de leucocitos circulantes y también puede revelar trombocitopenia y eritoblastosis.

Médula ósea con patrón de mielodisplasia y los blastos representan menos del 30%

de las células.

Es poco frecuente y representa menos del 2% de todos los casos del Leucemia

infantil.

La mejor opción curativa es el trasplante de progenitores hematopoyéticos, pero la respuesta en mucho peor que en la LMC

clásica.

Leucemia de los Lactantes

• Solo un 2% de los casos de leucemia infantil aparecen durante el primer año de vida.

• La LLA de los lactantes se caracteriza por algunos rasgos biológicos únicos y por su mal pronóstico.

• Reordenamiento del gen MLL con una translocación clásica que afecta a la banda q23 del cromosoma 11

• Presentan con mayor frecuencia que los niños mayores nódulos subcutáneos (Leucemia cutis) y Taquipnea por infiltración pulmonar difusa por las células leucémicas,

• Afectación del SNC o de la piel el subtipo más frecuente es el FAB M4.

• Tratamiento parecido al empleado a niños mayores con LMA.

• Bibliografía

Nelson Tratado de Pediatría Ed 17va