LIPOLISIS TG y BETA-OXIDACION AGL

2013

LA LIPOLISIS

• Conocida también como lipólisis es el proceso metabólico mediante el cual los lípidos del organismo son transformados (hidrolisados) para producir ácidos grasos libres (AGL) y glicerol (propanotriol) para cubrir las necesidades energéticas.

• La lipolisis es el conjunto de reacciones inversas a la lipogénesis.

Estimulacion hormonal de la lipólisis

• Es estimulada, Es estimulada, a través de un sistema de trans-ducción de señales, por hormonas catabólicas como:

• el glucagón, la epinefrina (adrenalina), • la norepinefrina (nor-adrenalina),• la hormona del crecimiento (somatotropina o

GH) • el cortisol.• La lipolisis es inhibida por la insulina.

En el adipocito • El glucagón (adrenalina y otras hormonas)

activa a determinadas proteínas G, que a su vez activan a la adenilato ciclasa, enzima que cataliza la formación de AMPc y éste a su vez activa una kinasa enzima que fosforila a la lipasa sensitiva de los adipositos ,enzima que hidroliza los triacilglicéridos.

Hidrólis de los TG• La hidrólisis de los TG produce AGL y Glicerol• Los ácidos grasos libres (AGL) son vertidos al

torrente sanguíneo, donde se unen a la albúmina plasmática para ser transportados y entregados al hígado.

• Dentro de las células (hepatocitos u otras) se degradan, a través de la beta-oxidación, a moléculas de acetil-CoA que alimenta el ciclo de Krebs.

Las proteínas G

• forman una familia de proteínas caracterizadas por su interacción con guanosín trifosfato (GTP) conducente a la hidrólisis del nucleótido a guanosín difosfato (GDP).

• Se encuentran activadas cuando poseen GTP en su estructura, e inactivadas cuando tienen GDP.

• Por tanto, la actividad GTPasa es crucial para su funcionamiento

Las proteínas G• Actúan mediante la transducción de señales.

De manera que un estímulo del exterior celular, un ligando (hormona , neuro-transmisor) accede al receptor celular asociado a proteína G (o GPCR) desencadenado una cascada de actividades enzimáticas,

• mediante la formación de segundos mensajeros (cAMP, DAG, IP3, Ca+2 y cGMP) como respuesta

Estructura de GDP

• GDP: Guanosina Difosfato

Estructura de GTP

• GTP: Guanosina Trifosfato

Los efectores Prot-G se clasifican enClase GΑ

Efector asociado

Segundo mensajero Ejemplos de receptores

Gsα Adenilil ciclasa Aumento de AMPcβ-adrenérgico, glucagón, serotonina, vasopresina

GiαAdenililciclasa, canal de K+

Disminución AMPc, cambio en el potencial de membrana

α2-adrenérgico, musca-rínico de acetilcolina

Golfα Adenilil ciclasa Aumento AMPc Olfatorios

Gqα Fosfolipasa C Aumento IP3, DAG α1-adrenérgico

Goα Fosfolipasa C Aumento IP3, DAG Acetilcolina de células endoteliales

GtΑ cGMP fosfodiesterasa

Disminución cGMPRodopsina de las células bastón

ANEDILATO CICLASA

• La adrenalina (epinefrina) se une a su receptor, que está asociado a una proteína G (heterotrimérica), la cual está a su vez asociada a una adenilil ciclasa que convierte el ATP a AMPc, transmitiendo la señal.

Adenilato ciclasa• La Adenilato ciclasa, es la enzima que cataliza

la conversión de ATP a AMPc.• El cAMP es conocido como un

segundo mensajero, molécula involucrada en la transducción de la señal de las hormonas y los neurotransmisores en eucariotas.

• La adenilato ciclasa hepática responde con mayor fuerza al glucagón, mientras que la muscular responde con mayor fuerza a la adrenalina.

Estructuras de ATP y cAMP• Por acción de la enzima Adenilato ciclasa el

ATP se transforma en cAMP (segundo mensajero)

• Además se libera pirofosfato.

:

Estructura cAMP El AMP, formado a partir del ATP, por ciclación catalizada por la Adenilato Ciclasa forma el segundo mensajero cAMP (ciclo AMP). El grupo Fosfato (PO4) está unido a

los oxígenos de los carbonos de la ribosa en 5’ y 3’, formando un nuevo ciclo

Hidrólisis TG• La hidrólisis de los triglicéridos se produce

mediante la escisión del enlace éster, con formación de ácidos grasos libres y glicerina

Hidrólisis enzimática de un TG• La hidrólisis enzimática se produce en

presencia de catalizadores biológicos (enzimas lipasas). En los animales se producen en el estómago y el intestino.

Hidrólisis del tripalmitato de glicerol

• ‘

.

Beta-oxidacion

• La beta oxidación (β-oxidación) es un proceso catabólico de los ácidos grasos en el cual sufren remoción, mediante la oxidación, de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso, hasta que el ácido graso se descomponga por completo en forma de moléculas acetil-CoA, oxidados en la mitocondria para generar energía (ATP).

β-oxidación de ácidos grasos • Oxidación de una Acil-CoA por FAD y una

Acil-CoA-Deshidrogenasa• Hidratación de un Enoil-CoA con H2O una

Enoil-CoA-Hidratasa• Oxidación de una L--Hidroxiacil-CoA por

NAD+ y una L--Hidroxiacil-CoA-Deshidrogenasa

• Tiólisis de una cetoacil-CoA por CoASH y una cetoacil-CoA Tioliasa

Resultado de la Beta oxidación• Son la formación de moléculas de Acetil-CoA,

(las que pueden ingresar en el ciclo de Krebs), y además de coenzimas reducidos NADH y FADH2 ( las que pueden ingresar en la cadena respiratoria.

• Antes de la oxidación, los ácidos grasos deben ser activados con coenzima A, a Acil-CoA y luego atravesar la membrana mitocondrial interna, que es impermeable a los poseen más de 16 átomos de carbono.

Activación de los ácidos grasos• Los ácidos grasos son activados a Acil coenzima A

(acil CoA, R–CO–SCoA), proceso que tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) o en la membrana mitocondrial externa, donde se halla la acil-CoA sintetasa, que cataliza la reacción:

• R–COOH + ATP + CoASH →Acil-CoA sintetasa→ R–CO–SCoA + AMP + PPi + H2O

•El ácido graso se une al coenzima A (CoASH), reacción que consume dos enlaces de alta energía del ATP.

Traslocación a la matriz mitocondrial• Posteriormente debe usarse un transportador,

la carnitina, para traslocar las moléculas de acil-CoA al interior de la matriz mitocondrial, ya que la membrana mitoncondrial interna es impermeable a los acil-CoA (para ácidos grasos con más de 16 átomos de carbono)

• La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo (residuo de ácido graso sin el grupo OH del carboxilo) al interior de la matriz mitoncondrial como acil-carnitina.

Mecanismo translocación• 1.- La enzima carnitina palmitoiltransferasa I

(CPTI) de la membrana mitocondrial externa elimina el coenzima A de la molécula de acil-CoA y

• La une a la carnitina situada en el espacio intermembrana, originado acilcarnitina y

• el CoASH queda libre en el citosol para poder activar otro ácido graso

Mecanismo translocación

• 2.- A continuación, una proteína transportadora, llamada translocasa, situada en la membrana mitocondrial interna, transfiere la acilcarnitina a la matriz mitoncondrial y, paralelamente, la carnitina palmitoiltrasnferasa II (CPTII) une una molécula de CoA de la matriz al ácido graso, regenerando así el acil-CoA .

La carnitina• La carnitina se devuelve al espacio

intermembrana por la proteína transportadora y reacciona con otro acil-CoA, repitiéndose el ciclo.

• La carnitina, también reconocida como vitamina B11, es un derivado aminoacídico que participa en el circuito vascular reduciendo niveles de triglicéridos y colesterol en sangre.

• Se produce naturalmente en el hígado a partir de L-metionina y la L-lisina

Oxidación por FAD• El primer paso es la oxidación del ácido graso

por la acil-CoA deshidrogenasa. La enzima cataliza la formación de un doble enlace C=C entre el C-2 (carbono α) y el C-3 (carbono β), formando trans--enoil-CoA

• Utiliza FAD como cofactor y lo reduce a FADH2

Hidratacion• El siguiente paso es la hidratación del enlace

entre C-2 y C-3, catalizado por la Enoil-CoA-hidratasa. Esta reacción es estereo-específica, formando el L-3-hidroxiacil-CoA (unicamente el isómero con configuración L).

Oxidación por NAD+

El tercer paso es la oxidación del L-3-hidroxiacil CoA por el NAD+, lo que convierte el grupo hidroxilo (–OH) en un grupo cetona (=O), formando el 3-cetoacil-CoA

Reacción es catalizada por la L-3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa, utilizando NAD como cofactor

Tiólisis• El paso final es la tiolisis del 3-cetoacil CoA por

el grupo tiol de otra molécula de CoASH. El tiol es insertado entre los carbono C-2 y C-3, por ls Tioliasa, produciendo 1 molecula de Acetil-CoA (2 átomos de carbono) y

• Además de un nuevo Acil-CoA, 2 átomos de carbono más corto que el inicial.

Resumen Beta oxidación• Estas cuatro reacciones se repiten hasta la

ruptura completa de la molécula Acil-CoA en unidades sólo deAcetil CoA, si el ácido graso es de cadena par.

• Por cada ciclo, se forma una molécula de FADH2, una de NADH y una de Acetil CoA.

• El Acetil-CoA que ingresa en el ciclo de los acidos tricarboxílicos es completamente oxidado a 2 moleculas de anhídrido carbónico.

Acido graso de cadena impar

• Los acidos grasos de un numero impar de átomos de carbonos siguen las mismas vias de los de cadena par, pero:

• En el último paso del ciclo, se forma una molécula de acetil-CoA y una de propionil-CoA (3C) el que es transformado a Succinil-CoA (compuesto gluconeogénico)

Rendimiento energético• Durante la β-oxidación la cadena de carbonos

de los ácidos grasos se rompe en un Acetil-CoA (molécula de dos carbonos) y en cada ciclo se produce también un FADH2 y un NADH + H+, Se puede calcular cuanto ATP es generado en la oxidación completa de un ácido graso, según el número de átomos de su cadena..

• Cuanto mayor es el número de átomo de carbono del ácido graso, más moléculas de ATP generará.

Rendimiento energético• FADH2 y NADH+H+. van a la cadena respiratoria

• El Acetil-CoA ingresa en el ciclo de Krebs donde genera GTP y más moléculas de FADH2 y NADH +

• Para el ácido palmítico, ácido graso saturado de 16 carbonos, que genera 8 Acetil-CoA, 7 FADH2 y 7 NADH, el rendimiento energético es 106 moléculas de ATP (descontando las 2 utilizadas en la activación del ácido palmítico a Palmitoil-CoA (Acil-CoA)

Rendimiento ATP Ácido Palmitico (C16)

• 1 Acetil-CoA que ingresa al ciclo de Krebs y generan 10 ATP . (8 Acetil = 80 ATPs)

• 7 NADH de la Oxidación generan 7 por 2,5 ATP = 17,5 ATPs

• 7 FADH2 de la Oxidación generan 7 por 1,5 ATP = 10,5 ATPs

• Menos 2 ATPs utilizados en la activación del ácido graso.............. - 2 ATP

• Total ……………………. 106 ATP

ATPs por 1 Acetil-CoA en el CdeK

• 1 Acetil-CoA que ingresa al ciclo de Krebs genera 1 GTP , 3 NADH+ + H+ y 1 FADH2

• 1 NADH+ + H+ = 2,5 ATP x 3 = 7,5 ATP• 1 FADR2 = 1,5 ATP 1,5 ATP • 1 GTP = 1,0 ATP 1,0 ATP

• Total = 10,0 ATPs