XXXI Congreso Nacional de la SEMI II Congreso Ibérico de Medicina Interna VII Congreso de la Sociedad Asturiana de Medicina Interna

Mesa redonda 12: Novedades en diabetes

LIRAGLUTIDA: PARÁMETROS DE CONTROL GLUCÉMICOS Y RIESGO

CARDIOVASCULAR

Dr. Miguel Camafort BabkowskiServicio de Medicina Interna. Hospital de Móra d'Ebre

Institut d'Investigació Sanitària "Pere Virgili". Universitat Rovira i Virgili

Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano

• Desafíos de la diabetes tipo 2

• Liraglutida

• Programa LEAD

Eficacia y seguridad

• Comparación con otras terapias antidiabéticas

• Efectos cardiovasculares de GLP-1

•Conclusiones

Desafíos en la DM2: Limitaciones de los tratamientos previos

Hipoglucemias

Gananciaponderal

Eficacia?

Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano• Desafíos de la diabetes tipo 2

• Liraglutida

• Programa LEAD

Eficacia y seguridad

• Comparación con otras terapias antidiabéticas

• Efectos cardiovasculares de GLP-1

•Conclusiones

Liraglutida: Estructura y propiedades

GLP-1 humano Liraglutida

Ácido grasoC-16

(palmitoyl)

Vida media ≈ 1.8minutos

Vida media ≈ 13horas

• Análogo de GLP-1 (homología ~ 97%)

• Auto-asociación en tejido subcutáneo

• Unión a albumina: resistente a DPP IV

Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664-1669

Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94

LiraglutidaEfecto normoglucemiante glucosa-dependiente

Liraglutida Placebo

Insu

lin

a (

pm

ol/

kg/m

in)

Minutos

1

0

0 60 120 180 240

Glu

cag

on

(pq/m

l)

Minutos0 60 120 180 240

40

80

120

160 77 67 54 41Glucosa (mg/dl)

77 67 54 41Glucosa (mg/dl)

Media±SEMDM2 n=11Nauck et al. Diabetes 2003;52(Supl. 1):A128

Liraglutida: Estructura y propiedades

• Análogo de GLP-1 humano (homología = 97%)

• Capacidad de auto-asociación en téjido subcutáneo y unión al albumina vida media permite administración única diaria

• Efecto insulinotrópico glucosa-dependiente bajo riesgo de hipoglucemia

• Descenso de apetito y retraso del vaciamiento gástrico pérdida de peso

• Mejoría de presión arterial y marcadores de riesgo cardiovascular

• Mejoría de función células β

Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano

• Desafíos de la diabetes tipo 2

• Liraglutida

• Programa LEAD

Eficacia y seguridad

• Comparación con otras terapias antidiabéticas

• Efectos cardiovasculares de GLP-1

•Conclusiones

Liraglutida : LEAD publicaciones

Estudio Autor RevistaLEAD-1 (SU) Marre et alLEAD-2 (Met) Nauck et alLEAD-3 (Mono) Garber et alLEAD-4 (Met + TZD) Zinman et al

LEAD-5 (Met + SU)

Russell-Jones et al

LEAD-6 (vs exenatide) Buse et al

LEAD-6 (switch) Buse et al1860 (vs sitagliptin) Pratley et al

Programa LEAD: Reducciones en la HbA1c con liraglutida

Combinada con metLEAD 2

Combinada con SULEAD 1

Combinada con Met + TZD LEAD 4

Combinada con Met + SU LEAD 5

Cam

bio

en H

bA

(%)

1c -0.4

0.0

-0.2

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

-1.4-1.6

-1.3*

-1.5*

-1.1*

MonoterapiaLEAD 3

51% 43%

-1.0 -1.0

-0.8*

-1.1* -1.1*

-0.5

-1.0

-0.4

-1.1

-0.5

A1c % Basal 8.3 8.18.68.58.38.68.58.2 8.28.6 8.6 8.48.4 8.4

-1.1*

-0.8

Combinada conMet y/o SULEAD 6

8.2 8.1

-1.5*

Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida

Significativo *vs. comparadorLEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32:1224–1230, 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55 (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: 39–47 (LEAD 6)

Resultados: HbA1c a 104 semanas

7.5%7.1%6.9%

Pacientes que completaron el estudio a 2 años (PP)

Media ±2SE

Datos de archivo (LEAD 3 extensión a 2 años)

Programa LEAD: reducción de peso con liraglutidaCam

bio

de

pes

o (

kg)

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0 -1.8*-2.0*

51% 43%

-2.6*

-2.1*-2.5*

-1.0*

+1.1

-2.8*

+1.6

+0.6

-2.5

-3.0-3.2

-2.9

-3.5

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

+1.0

+0.3*

-0.2*

+2.1

* p<0.05 vs. el comparador

Combinada con SULEAD 1

Combinada con metLEAD 2

Combinada con Met + TZD LEAD 4

Combinada con Met + SU LEAD 5

MonoterapiaLEAD 3

Combinada con Met y/o SULEAD 6

Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32:1224–1230, 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55 (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: 39–47 (LEAD 6)

Programa LEAD: liraglutidaReducción de grasa visceral

Liraglutida 1.8 mg/d

Liraglutida 1.2 mg/d

Glimepirida 4 mg/d

+El 86% de la pérdida depeso es tejido adiposo

Metformina2000 mg/d

Tejido adiposo corporal medido por densitometría dual de rayos X (DEXA)

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

∆Tej

ido a

dip

oso

(kg

, %

)

*-1.6 kg

-1.2%*

+0.4%

-25

-20

-15

5

0

5

10

-10

-17.1 -16.4

-4.8 -7.8* -8.5*

+3.4

Tejido adiposo medido por tomografía computarizada (TAC)

Visceral Subcutáneo

∆Tej

ido a

dip

oso

(%

)

-1.1%*

*-2.4 kg

+1,1 kg

n=160* p < 0.05 vs. comparadorJendle J. et.al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1163-72.

Cambio en el peso corporal en el tiempo: Pacientes que completan 2 años de estudio

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Time (weeks)

Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride 8 mg

-2.8 kg

-2.3 kg

+1.0 kg

Cam

bio

en

el

peso

(kg

)

• La circunferencia de la cintura disminuye 3,0 cm con liraglutida 1,8 mg y aumenta 0,4 cm con glimepirida (p<0.0001

Los datos son medias (SD)

Garber et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1): A42 (abstract 162-OR)

Programa LEAD: liraglutidaEfectos adversos: náusea

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Time (weeks)

Subje

cts

(%

)

Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg GlimepirideProporción de sujetos con náusea por semana y tratamiento

Paci

ente

s (%

)

Semanas

Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida

Guía de práctica clínica

Para disminuir la intensidad de la náusea si ésta se produce (2.8%)

controlar las cantidades ingeridas

evitar ingesta de alimentos grasos

retrasar el incremento de dosis

administración de antiemético de forma transitoria

Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3)

Liraglutida Análogo del GLP-1 humano

• Desafíos de la diabetes tipo 2

• Liraglutida

• Programa LEAD

Eficacia y seguridad

• Comparación con otras terapias antidiabéticas

• Efectos cardiovasculares de GLP-1

•Conclusiones

Liraglutida vs. terapias antidiabéticasResultados combinados

Ins. Glargina 24 IU/d

25%

Liraglutida 1.8 mg

78%

Exenatida 10 μg/BID

72%

75%

Liraglutida 1.2 mg

Glimepirida 4 mg

27%

21%Glimepirida 8 mg

Rosiglitazona 4 mg

15%

EASD 2009

Liraglutida Análogo del GLP-1 humano

• Desafíos de la diabetes tipo 2

• Liraglutida

• Programa LEAD

Eficacia y seguridad

• Comparación con otras terapias antidiabéticas

• Efectos cardiovasculares de GLP-1

•Conclusiones

Distribución del Receptor de GLP 1

Expresión de GLP-1:modelo en ratón

Endotelio y celula muscular lisa

CardiomiocitosEndocardio

Ban et.al. Circulation, 2008

El GLP-1 tiene efectos mediados por su unión al receptor y efectos independientes de esta

unión

GLP-1Dependiente de GLP-1R

GLP-1 (7-36)

Independiente GLP-1R

DPP-4GLP-1 (9-36)

•Acción no-inotrópica

•Modesta captación de glucosa

•Recuperación post-isquémica

•Vasodilatación mediante NO/cGMP rutas

•Acción inotrópica

•Captación de glucosa

•Ischemic preconditioning

•Leve acción vasodilatadora

Contenidos

1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial

3. Mejora en los biomarcadores de riesgo CV4. Reducción de la presión arterial sistólica

Liraglutida incrementa la supervivencia y reduce la mortalidad debida a ruptura

cardíaca en ratones

• Liraglutida mejoró la supervivencia, con un pico de efectoentre los días 3 a 5 despues del infarto de miocardio

n=60 por grupo

Liraglutida 200 μg Placebo

50 10 15 20 25 30

20

40

60

80

100

Surv

ival

(%

)

20 4 6 8 10 12 14 16

DaysDays

Supervivencia Total Muerte por ruptura cardíaca

4

8

12

16

20

Dea

d m

ice

(n)

Liraglutida 75 μg

Noyan-Ashraf et al. Circulation 2007;116 (II_200): Abstract 1004

El GLP-1 nativo mejora la función ventricular izquierda en pacientes con alto riesgo

cardíaco

Cambio medio(%) en fracción de eyección de

Ventriculo Izquierdo(FEVI)

Cambio medio en el score de motilidad de la pared por secciones

A.S

.E R

egio

nal W

all M

otio

n S

core

FEV

I (%

)

GLP-1Control

0

102030

40

50

Basal Post IV GLP-1

p<0.01

0

1

2

3

Basal Post IV GLP-1

p<0.01

Media ± DE.Post IV GLP-1 = post 72-h infusion IV GLP-1A.S.E. = American Society of Echocardiography

Nikolaidis LA et al. Circulation 2004;109:962-5

Contenidos

1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial3. Mejora en los biomarcadores de riesgo CV4. Reducción de la presión arterial sistólica

*p<0.05 comparando salino y GLP-1

Cam

bio

en D

MF

(%) d

e ba

sal

Control (salino)

GLP-1

Media ± DE.DMF = Dilatación mediada por flujo (vasodilatación dependiente de endotelio)

El GLP-1 nativo mejora la función endotelial en pacientes con DM2

0

1

2

3

5

6

7

4

Efecto de GLP-1 en la vasodilatación

dependiente de endotelio

Nystrom T et al, Am J Phsiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-15.

Contenidos

1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial3. Mejora en los biomarcadores de riesgo

CV4. Reducción de la presión arterial sistólica

Liraglutida mejora los biomarcadores de riesgo cardiovascular

14 semanas de tratamiento con liraglutida 1.90 mg/d

–20%

–38%

–25%

–40

–30

–20

–10

0PAI-1 BNP CRP

–22%

Trigliceridos1

% Cam

bios vs placeb

o

p<0.05 p<0.01 NS p=0.01

p vs. placebo;PAI-1 = Inhibidor de activación de plasminogeno; BNP = péptido natriuretico B; CRP = proteina C reactiva

Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.

Contenidos

1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial3. Mejora los biomarcadores de riesgo CV 4. Reducción de la presión arterial sistólica

Liraglutida reduce consistentemente la presión arterial sistólica

Cam

bio

s en

PAS (

mm

Hg)

combinacion SU

LEAD 1

combinacion Metformina

LEAD 2

combinacionMet + TZD

LEAD 4

combinacionMet + SU

LEAD 5

Mono-terapiaLEAD 3

Met y/o SU

LEAD 6 1

-5

-6

-7

-4

-3

-2

-1

0

-0.7

-6.7

-2.8

0.4

-2.6-2.8

-5.6

0.5

-0.9

-2.0-2.1-2.3 -2.5

**-3.6

-4.0* *

***

**

-1.1

Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina ExenatidaPlacebo

Total. ***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. basal

Marre M, et al. Diabetic Medicine 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1); Nauck MA, et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD-3); Zinman B, et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (liraglutide 1.8 mg, LEAD-4); Zinman B, et al. Diabetes Care in press (liraglutide 1.2 mg, LEAD-4); data on file (LEAD-5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008; 32 (Suppl.): Abstract 107 (LEAD-6)

GLP-1 mejora la excreción de sodio en hombres obesos

100

150

200

Plac

ebo

GLP-

1

Creatinina140

20

40

60

80

100

120

0

Plac

ebo

GLP-

1

0

10

Plac

ebo

GLP-

1

Exc

reci

on u

rinar

ia N

a+

(mm

ol/1

80 m

in)

Exc

reci

on u

rinar

ia H

+

(mm

ol/1

80 m

in)

Na+ H+

acla

ram

ient

o cr

eatin

ina

(ml/

min

)

p<0.05

Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055–61

Liraglutida Análogo del GLP-1 humano

• Desafíos de la diabetes tipo 2

• Liraglutida

• Programa LEAD

Eficacia y seguridad

• Comparación con otras terapias antidiabéticas

• Efectos cardiovasculares de GLP-1

•Conclusiones

Resumen• GLP-1:– Protege al miocardio de la isquemia en animales– Mejora la función de Ventriculo Izquierdo en pacientes con alto

riesgo cardíaco– Mejora la función endotelial en voluntarios sanos y en pacientes

con diabetes tipo 2– Mejora la excreción de sodio en obesos

• Liraglutida:– Mejora la función del miocardio y la supervivencia en modelos

animales de IM– Mejora los biomarcadores de riesgo cardiovascular en diabetes

tipo 2– Reduce la presión sistólica en el tratamiento de la diabetes tipo

2

Conclusiones: Resumen

Liraglutida

en administración en única dosis diaria ejerce efectos beneficiosos significativos y sostenidos:

Tensiónarterialsistólica

FunciónCelular

βHbA1c*

mínimo riesgo hipogluc.

Peso

¡¡Muchas Gracias!Muchas Gracias!