Los mecanismos de transducción de

señales

Una introducción a...

Patricia V. Agostino – Laboratorio de Cronobiología - UNQ

Para qué sirven?

Las señales intracelulares gobiernan el “comportamiento social” de cada célula, asegurando que se lleve a cabo una determinada acción sólo cuando la información emitida por el entorno así lo indica.

Ejemplos (y errores):

•Proliferación celular (Cáncer)•Diferenciación celular (Desórdenes del desarrollo)•Respuesta inmune (Desórdenes autoinmunes)

Esquema de una

cascada de señalizació

n

Tipos de señalización:

•Autócrina •Parácrina

Tipos de señalización:

•Endócrina •Sináptica

Tipos de señalización:

• Por contacto (GAP junctions)

Quiénes actúan como señal?

•Iones (Ca+2)•Proteínas•Hormonas•Glicolípidos•Fosfolípidos •Aminoácidos•Gases (NO, CO)•Señales físicas (luz)

Características de las señales

(1). Toda señal debe ser detectada, decodificada, amplificada, integrada y transformada por la célula blanco.

La respuesta efectora está mediada por un proceso de

integración de señales

Características de las señales

(2). Toda señal debe ser rápidamente destruida.

•Degradación enzimática.•Recaptación.

•Difusión al medio extracelular.

Características de las señales(3). Una misma señal puede provocar respuestas diferentes en distintos tipos celulares.

Interacción Ligando-Receptor

L + R LR k1

k2

•Especificidad•Afinidad

La unión LR es reversible

[L] [R] k1 = [RL] k2En el equilibrio

[RL]

[R] [L]= = KD

k2

k1

Por lo que

KD = constante de disociación en equilibrio (inversa: KA)

Interacción Ligando-Receptor

[RL]

RT

1

1 + KD/[L]=Escrito de forma similar a la

ecuación de Michaelis-Menten

RT = [R] + [RL]

Ejemplos de Binding Assays (Lodish et al, Molecular Biology, chapter 20):

Tipos de receptores

•De membrana

•Intracelulares

Nucleares

Citoplasmáticos

Las moléculas hidrofóbica

s atraviesan

la membrana

celular

Receptores de membrana e intracelulares

Receptores IntracelularesNucleares

La interacción con su respectivo ligando permite la unión del receptor al DNA. Ej:

receptores de estrógenos, andrógenos, hormonas

tiroideas, ácido retinoico, vitamina D.

Citoplasmáticos

Al unirse al ligando, el complejo L-R translocaal núcleo y se une al DNA. Ej: receptor de

cortisol.

Receptores de membrana

•Receptores asociados a canales iónicos

•Receptores asociados a enzimas

•Receptores asociados a proteína G

Receptores asociados a canales

iónicos

Familias de canales iónicosRegulados por

voltage (voltage-gated channels)

Requieren despolarización

(raramente hiperpolarización)

Regulados por ligando (ligand-gated channels)

Ligandos extracelulares

(neurotransmisores)

Ligandos intracelulares (Ca+2, cAMP)

Regulados mecánicamente

(mechanical stretch-gated

channels)

Tipos de receptores asociados a enzimas

• Receptores serina/treonina kinasa

• Receptores tirosina fosfatasa

• Receptores tirosina kinasa

• Receptores guanilato ciclasa

ATP ADP

Pi

Receptores Asociados a

Proteína G (GPCRs)La unión del ligando extracelular altera la

conformación del dominio citoplasmático del receptor,

posibilitando que éste se una a la proteína G, la cual a su vez activa (o inactiva) una enzima de la membrana plasmática (ej: adenilato

ciclasa).

El efecto de varias señales está mediado por segundos

mensajeros

y por supuesto el Ca+2

Proteinas kinasas y fosfatasas: importantes mediadores

ATP ADP

Pi

Señalización clásica vía GPCR

Adenilato ciclasa

Gs

PKA

cAMP

Fosforilaciónde proteínas

Fosfolipasa C-

Gq

Fosfolípidos de inositol

Activación / Inhibición de la transcripción génica

DAG

PKC

Fosforilaciónde proteínas

IP3

Ca+2

Ca+2-CaM

CaMK Activación de otras proteínas (NOS, etc.)

GPCRs: Amplificación de la señal

Biological functions:

• smell and taste• perception of light• neurotransmission

• function of endocrine and exocrine glands

• chemotaxis• exocytosis

• control of blood presure

• embryogenesis• development

• cell growth and differentiation

Superfamilia de proteínas G (GTPasas)

Triméricas Monoméricas

•Ras

•Rho

•Rac

•Rab

Cell growth

Cellmorphology

Vesicular traffic

•Ran Nuclear transport

Velocidad de los procesos de señalización

Ejemplos de mecanismos en los que intervienen receptores acoplados a

proteína G

Olfación Visión

Olfación

• We can smell between 4000 and 10000 different odors.

• Smell can influence mood, memory, emotions, mate choice, the immune system, and the endocrine system.

• Animals “smell” fear because a chemical signal is secreted in sweat which communicates the emotion

Olfación

• One neuron – One receptor (one allele)• Each receptor expressed in thousands of neurons• Each odorant can bind to multiple receptors• Each receptor can bind to multiple odorants• Axons of neurons expressing same type of receptor converge

on the same glomeruli sites on the olfactory bulb.

Olfactory Signal Transduction• Odorant Olfactory Receptor• Receptor starts signal• Second messenger: cAMP• Neuron Olfactory Bulb (Glomerulus) Recognition

Golf

cAMP

VisiónInsect vision: A black-eyed Susan (Rudbeckia hirta) as humans see it and in ultraviolet light as visible to an insect

Hasta hoy se conocen diez especies de roedores que conservan la percepción UV, entre ellos, el Octodon degus.

Visión

(mecanismos de adaptación)

Regulación de la señal

A nivel ligando/receptor:

Regulación de la señal

Otros puntos de regulación

Resúmen

Tipos de señalización

Tipos de moléculas señal

Características de las señales

Interacción ligando-receptor Tipos receptores

Señalización vía GPCRs

Regulación de la señal

Bibliografía recomendada

•Alberts et al. Molecular Biology of the Cell. Cell Signaling, chapter 15, 3rd edition.

•Kazanietz MG (ed). Farmacología Molecular. Universidad Nacional de Quilmes, 2000.

•Lodish et al. Molecular Biology. Cell-to-Cell Signaling, chapter 20.

Bibliografía recomendada

www. biocarta.com/genes/index.asp

Ejemplos

www. biocarta.com

Señalización visual Síntesis de histidina

Preguntas?

pagostino@unq.edu.ar