Plataforma de almacenamiento, integración y análisis de datos

clínicos, genéticos, epidemiológicos e imágenes orientada a la

investigación sobre patologías complejas

Enfermedades complejas. Investigación translacional

Enfermedades complejas. Investigación translacional

Bioinformática aplicada al estudio de lasenfermedades complejas

Usuarios

NODO: Red de Farmacogenomica USC. EsquizofreniaDra. Mª Isabel Loza. Grupo Biofarma

NODO: Epidemiología enfermedades cardiovascularesDra. Dolores Corella. Grupo Epigem

NODO: Epidemiología cáncerDra. Nuria Malats. Grupo URRA

NODO: Red de Farmacogenomica USC. Esquizofrenia

BioFarma USCBiología de membranas y mecanismos de transducción de señales en farmacología aplicada

BioFarma USCBiología de membranas y mecanismos de transducción de señales en farmacología aplicada

• 4 Profesores-investigadores universitarios

• 4 Psiquiatras clínicos

• 4 Investigadores Post-doctorales

• 8 Investigadores Pre-doctorales

• 4 Tesinandos

• 3 Técnicos del Laboratorio

• 1 Gestor Administrativo

Plataformas Industria

BIOFARMA

Biobanco

Asociacionespacientes

USEF

FPGMX

INNOVATIVE MEDICINESEUROPE

BioFarma USC

Colaboraciones nacionales

BioFarma USC

Colaboraciones europeas

BioFarma USC

Colaboraciones EEUU

Investigación translacional en enfermedades complejas

Piloto: INVESTIGACION EN ESQUIZOFRENIA

Objetivo: mejorar la eficacia y la seguridad del tratamiento antipsicótico aplicando los conocimientos y las tecnologías farmacogenómicas

• Biomarcadores diagnósticos, pronósticos y terapéuticos

• Identificar y validar dianas y antidianas

La farmacogenómica: un cambio de paradigma

– La respuesta del organismo a los cambios del entorno tiene lugar por un proceso de modulación de proteínas.

– Las alteraciones de esta capacidad de modulación se relacionan con la enfermedad y representan el punto clave para la intervención de los fármacos.

…y la seguridad• La mayoría de los

fármacos interacciona con varias proteínas además de sus dianas terapéuticas.

• Estas interacciones condicionan la seguridad y son responsables de la retirada del mercado del 20-30% de fármacos en fases avanzadas de ensayos clínicos.

…son las antidianas

Nuevo paradigma: quimiogenómica

Los esfuerzos deben dirigirse a conocer los rangos variables de afinidad por múltiples dianas y antidianas de las moléculas.

Las nuevas herramientas biotecnologicas han cambiado el paradigma: la asociación del conocimiento farmacogenómico/proteómicocon la química combinatoria y la bioinformática permite el abordaje simultáneo y la optimizacion de candidatos, acortando el proceso de I+D de farmacos.

Fenotipo proteico modular

Células y tejidos humanosBIOBANCO

Modelos celulares recombinantesSinaptosomas

Copetición de laboratorios y líneas de investigación

Componente epigenético

Células y tejidos humanosBIOBANCO

Modelos celulares recombinantesSinaptosomas

Modelos animales

Copetición de laboratorios y líneas de investigación

Desarrollo neuronal y plasticidad

Modelos celulares recombinantesSinaptosomas

Copetición de laboratorios y líneas de investigación

Células y tejidos humanosBIOBANCO

Modelos animales

Reelin [an extracellularmatrix (ECMP)protein] is

downregulated in Schizophrenia

Targets of antipsychoticdrugs

Protein clusteringinto specific

membrane domains

Neural plasticity

NeurotranmittersGPRCs

Importance of receptor clustering for

conformation, function and internalization

Funtional links withcytoeskeleton

Analysis of the role ofreelin in GPRCs

clustering in Schizophrenia

Developing of Biomarkers

Design of novel pharmaceutical

targets

Neuronal migration

5HT2AR

Human Lymphocyte

Migrating cells in developing cortex of rat embryo

Reln-ir

Modelos celulares recombinantesSinaptosomas

Copetición de laboratorios y líneas de investigación

Células y tejidos humanosBIOBANCO

Modelos animales

Quimiofarmacogenómica

Modelos celulares recombinantesSinaptosomas

HTS

Células y tejidos humanosBIOBANCO

Modelos animales

Quimigenómica

Copetición de laboratorios y líneas de investigación

Investigación translacional en psiquiatriaInvestigacion clinicaInvestigación Básico/aplicada

Protocolos diagnosticosY seguimiento

Imagen Desarrollo de escalas

Epidemiología

BiomarcadoresDianas terapéuticas

Diseñar nuevos fármacos

Estudio Farmacogenómico y Farmacoproteómico en Esquizofrenia

contro

lpsy

chotic

episo

de

long evolutio

n

0

200

400

600*

*

A

Bm

ax (f

mol

/mg

prot

ein)

*significant difference vs control (p<0.05) ANOVA test

Caracterización clínicaMapa de variabilidad genética para el gen HTR2A Expresión de receptores 5-HT2A

5´ 3´HTR2A

pacientes esquizofrénicos DSM-IV N=608

SNP

P=0.0242OR=1,404

identificación y validación de biomarcadoresfarmacogenómica y búsqueda de nuevas dianas terapéuticas

OBJETIVO

…estas intersecciones generanmiles de datos en investigacion

translacional• Se requiere potente

ayuda informaticamedica para poderanalizarlos e interpretarlos.

• La informaticarequiere identificar losproblemas reales y validar sus soluciones

…estas intersecciones generanmiles de datos en investigacion

translacional• Solamente creando y

refinando estándares se aborda la complejidad del puzzle de datos en estainvestigación

• Ontologías• lenguajes unificados• Procedimientos de

almacenamiento y procesamiento para la mayor rentabilidad y abiertos a futuraextracción de información.

Los nodos usuarios hemosutilizado el entorno real paradefinir las necesidadesinformaticas en lasenfermedades complejas y validar las solucionesaportadas

● VISIOM Aplicación web de gestión y procesado de imágenes

● OSIRIS Búsqueda automatizada de SNPs

● ZEHUTI Programa para la búsqueda de documentos relacionados con otros de acuerdo con ontologías

● Modelo predictivo preclínico de eficacia terapéutica “in vitro” de distintos grupos de neurofármacos con microarrays de expresión génica y algoritmos de clasificación supervisados.

● PrePangea/Plataforma Inbiomed Automatización de la integración de información clínica/patológica (muy heterogénea) procedente de los hospitales

● ALIGERA eficiente gestión de muestras biológicas en cuanto a su obtención, almacenamiento, distribución y situación, con requerimientos mínimos de personal

Validación de herramientas y métodos desarrollados en Red INBIOMED para estudios en enfermedades complejas

• INBIOMED ManagerAplicación Cliente que facilita la administración de la Plataforma

Inbiomed. Se han integrado distintas bases de datos públicas de relevancia.

• Gestor de datos de expresión génica• Aplicación cliente extensible para el análisis de datos procedentes

de experimentos de microarrays. (accede a bases de datos externas e internas)

• Sistema para la Integración de CMBDs• Aplicación para la integración federada y semántica de los CMBDs

de Hospitales

• Entorno de visualización y renderización 3D

Validación de herramientas y métodos desarrollados en Red INBIOMED para estudios en enfermedades complejas

Validación de herramientas y métodos desarrollados en Red INBIOMED para estudios en enfermedades complejas

• SOC (Sistema de Orientación Clínica)Herramienta visual de acceso a utilidades de ayuda a la decisiónmédica. Análisis objetivo de los datos biomédicos mediante métodos estadísticos y data mining.

• Blast2GOHerramienta para investigación que simplifica el proceso de análisis y caracterización funcional de grupos de secuencias y genes mediante GO y métodos estadísticos

• Herramienta de recuento de célulasHerramienta para el conteo y clasificación automática de células marcadas en imágenes biomédicas mediante umbralización con operadores morfológicos.

• Secpacker, EnzymeDigest.Herramientas para análisis y trabajo con cadenas de ADN y ARN.

• Herramienta de gestión de datos de microarrays en estudios de cáncer de colon

• VALFRECO-SIREN: validación de un cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos a través de diarios o registros de dieta.

• ONTOINBIOMED:Homogeneización semiautomática de datos basada en ontologías

• Base de datos de asociación genotipo-fenotipo en esquizofrenia, Automatización mediante el uso de minería de textos, integración de bases de datos distribuidas e integración de UMLS.

• Bussub y Buscon:Herramientas bioinformáticas para la búsqueda de amplicones

Validación de herramientas y métodos desarrollados en Red INBIOMED para estudios en enfermedades complejas

Aplicación de procesamiento de imagen

VISIOM

ESCENARIO. ANTES

• El almacenamiento y la gestión de imágenes procedentes de experimentos de biología molecular (Western blot, RT-PCR…) presenta heterogeneidad de fuentes y formatos.

APORTACIÓN INBIOMED

• Procesamiento, almacenamiento e intercambio de imágenes en una base de datos en formato web. Posibilita el estudio comparativo de imágenes de distintas fuentes y formatos.

Aplicación de procesamiento de imagen

VISIOM

Búsqueda y selección automatizada de SNPs

OSIRIS

ESCENARIO. ANTES

• Recuperación de información para identificar y seleccionar genes candidatos y SNPs en esquizofrenia según desequilibrio de ligamiento y de mapas de alta densidad.

• Necesidad de consulta manual de bases de datos (dbSNP, HGVbase, TSC, HapMap)

APORTACIÓN INBIOMED

• Identificación automatizada de artículos publicados relacionados con los polimorfismos identificados en los genes de interés

• Automatización de la búsqueda de SNPs integrando diferentes aplicaciones informáticas (OSIRIS, SNPator, PUPAs)

Búsqueda y selección automatizada de SNPs

OSIRIS

Búsqueda y selección automatizada relaciones entre variables

ZEHUTI

ESCENARIO. ANTES

• La consulta de bases de datos (NCBI y otras) requiere una búsqueda manual, por la dificultad para establecer automáticamente relaciones coherentes entre variables de enfermedades complejas.

APORTACIÓN INBIOMED

• Clasificación de literatura científica básica y clínica por su similitud conceptual con eficacia superior respecto a las búsquedas manuales y el algoritmo PubMed “Related articles”.

ESCENARIO. ANTES

• Posibilidad de predicción de eficacia terapéutica de nuevas moléculas en fases iniciales de I+D en función de los perfiles de regulación génica (DDT 2004:9;976-983). Expresión de genoma total con microarrays (44000 genesx30 neurofármacosx2 caso/control =variables) después de tratamiento.

APORTACIÓN INBIOMED

• Utilización de algoritmos de clasificación supervisados para establecer perfiles expresión génica como modelo predictivo in vitro de eficacia de tratamiento con neurofármacos. Inclusión en cáscadas de screening HTS en estadíos iniciales de desarrollo de fármacos. Desarrollo de modelos predictivos de eficacia terapéutica y toxicidad.

Modelo predictivode eficacia de neurofármacos

Evaluación internacional de actividades realizadas por las RTICS

Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica período 2003-2006, Área de Biomedicina

• “la excelencia de su estructura, otorgando un gran valor al papel de

los usuarios para refinar estrategias de investigación, desde ciencias

básicas a epidemiología clínica y estudio de poblaciones”

“Modelo de organización para otras Redes, respecto a la

monitorización y distribución de esfuerzos conjuntos”, y que podría

enfocarse potencialmente como “proveedor de servicios a otras redes

en la integración y manejo de conocimiento a través de barreras

disciplinarias, institucionales, geográficas y gremiales en áreas

complejas”

Evaluación internacional de actividades realizadas por las RTICS

Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica período 2003-2006, Área de Biomedicina

MÁXIMA CALIFICACIÓN: VALORACIÓN GLOBAL DE “EXCELENTE”

El informe final destaca que:

“la integración de conocimiento a través de distintos niveles de investigación, plataformas tecnológicas y áreas de estudio es un tema de gran importancia científica, social y económica en todo el mundo y relevante para todas las redes temáticas o futuros CIBER”