TRANSDUCCION DE SEALES

La habilidad de las clulas para recibir informacin desde el exterior de la membrana plasmtica es fundamental para la vida

Lasbacteriasrecibenconstantementesealesatravsdeprotenas demembranaqueactancomoreceptoresdeinformacin. MuestreanpH,fuerzaosm8ca,presenciadequmicostxicosetc. Estassealesgeneranrespuestasapropiadas,talescomo movimientoosecrecindesustanciasdedefensa Lasclulasvegetalesrespondenahormonasde crecimientoyvariacionesenlaluz Lasclulasdeanimalessuperioresintercambian informacinrespectodeconcentracionesinicas,seales moleculares,aminocidos,ac8vidadesmetablicasque ocurrenendiferentestejidosydurantelaembriognesis, elensamblajecorrectodelasclulasduranteeldesarrollo

Entodosestoscasos,laseal representainformacinquees detectadaporreceptores especcos,lacualesconver8daen unarespuestacelulary,quesiempre involucraunprocesoqumico

Esta conversin de informacin en un cambio qumico

La llamamos, transduccin de seales

Es una propiedad universal de las clulas vivas.

Antgenos

Factores de crecimiento Luz

Neurotransmisores Metabolitos Odorantes

Hormonas

Hormonas esteroidales Hormonas peptdicas

En animales superiores

Factores de crecimiento Neurotransmisores

Clula sealizadora

receptor de membrana receptor citoslico

Clula blanco o diana

Clula blanco o diana

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Independientementesielreceptoresdemembrana ocitoslico,cuandounelamolculasealizadora, experimentauncambioconformacionalyac8vauna rutadeinformacin,queengeneralestmediada pormsdeunaprotena.Elresultadonal,casi siempreeslafosforilacindeunaspocasprotenas intracelularesblanco,quecambiansuac8vidady porlotantolaconductadelaclula

MECANISMOS MOLECULARES DE LA TRANSDUCCION DE SEALES

ESPECIFICIDAD

Los mecanismos moleculares de la transduccin de seales se caracterizan por

AMPLIFICACION

DESENSIBILIZACION

INTEGRACION

Lasvasdetransduccindesealessonmarcadamenteespeccas yexquisitamentesensibles.Laespecicidadselograporunencaje precisoentrelamolculasealizadoraysureceptor

M2 M1

Receptor

LaTRHes8mulaalasclulasdelahipsisanteriorperono aloshepatocitosqueno8enenreceptoresparaestahormonaR. Foster Physiology & Biophysics

Laaltaanidaddelosreceptores parasusmolculassealizadoras (Kdalrededorde1010M) Tresfactoresdan cuentadela sensibilidaddelos transductoresde seales

Coopera8vidadenlaunin ligandoreceptor

Amplicacinporcascadas deenzimas

Laamplicacindelasealdeentradaocurrecuando unaenzimaasociadaaunreceptoresac8vada,laquea suvez,catalizalaac8vacindemuchasmolculasde unasegundaenzimaycadaunadelascualesac8vanlas molculasdeunaterceraenzimaEnzima asociada con un receptor

Seal

Enzima 1

Enzima 2

Enzima 2

Enzima 2

3

3

3

3

3

3

3

3

3R. Foster Physiology & Biophysics

La sensibilidad del receptor est sujeta a modificacin cuando una seal est presente continuamente y resulta en la desensibilizacin del receptor. Cuando el ligando baja su concentracin a cierto valor umbral el sistema se hace sensible nuevamente.Seal

-

Receptor

Activacin continua del receptor, o lo cierra, o lo remueve de la membrana

Respuesta

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Integracin, cuando dos seales tienen efectos opuestos en la respuesta metablica de la clula, el resultado es la integracin de la activacin de ambos receptoresSeal 1 Seal 2

Receptor 1

Receptor 2

Respuesta

R. Foster Physiology & Biophysics

Diferentes clulas pueden responder de diferente manera a la misma seal

La manera especfica de cmo una clula responde al medio que la rodea depende de su repertorio de receptores mediante los cuales detecta las seales moleculares externas y del sistema de transduccin despus del receptor. As una seal molecular particular puede desencadenar diferentes respuestas dependiendo en el tipo de clulas sobre la que acta

Por ejemplo

La acetilcolina, estimula la contraccin en el msculo esqueltico

Pero disminuye la velocidad y la fuerza de contraccin en el msculo cardaco.

Esto es porque el receptor para la acetilcolina en el msculo esqueltico es distinto al receptor en el msculo cardaco Sin embargo hay ocasiones en que el receptor puede ser el mismo en diferentes clulas y desencadenar distintas respuesta, esto es debido a diferencias en las vas de la transduccin de la seal.

Diferentes rutas de seales convergen a distintos niveles al interior de la clula, generando un verdadero universo de interacciones, destinadas a mantener la homeostasis de la clula y del organismo.

La activacin de cada una de estas rutas es distinta, pero hay una caracterstica comn en todos ellos: la seal interacta con un receptor, el receptor activado interacta con la maquinaria celular, produciendo una segunda seal que llamamos un segundo mensajero, que finaliza en un cambio en la actividad de una protena intracelular.

CAMBIO EN LA CONDUCTA DE LA CELULA

Finalmente estos eventos deben terminar y la clula vuelve a su estado de reposo

Consideraremos el detalle molecular de varios sistemas representativos de transduccin de seales.

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S

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CANALES

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Canales inicos que se abren y cierran en respuesta a la unin de un ligando o cambio en el potencial elctrico de la membrana. Los receptores de acetilcolina y el canal de Na+ son ejemplo de este mecanismo

Canales de Na cerrados al potencial de reposo de la membrana, se abren cuando la membrana del axn se despolariza Despolarizacin inducida por Na, abre canales de K, la salida de K, repolariza la membrana Despolarizacin en la terminal axnica, abre canales de Ca Se libera acetilcolina

Potencial de accin en la fibra muscularR. Foster Physiology & Biophysics

RECEPTORES ENZIMA

Un mecanismo de sealizacin diferente es el de los receptores-enzimas. Estas protenas de membrana tienen un sitio de unin en la superficie externa de la membrana plasmtica y un sitio con actividad enzimtica en el lado citoslico, ambos sitios estn conectados por un solo segmento transmembrana. Comnmente, el receptor-enzima es una protenaquinasa que fosforila residuos de tirosina en sitios especficos de protenas intracelulares blanco El receptor de insulina es tpico de este grupo

La insulina regula el metabolismo y la expresin gnica

El receptor de insulina est formado por dos cadenas en la superficie externa de la membrana plasmtica y dos cadenas que atraviesan la membrana y protruyen hacia el citoplasma. La unin de la insulina a las cadenas promueve un cambio conformacional el que induce la autofosforilacin de residuos de tirosina en el dominio de las subunidades .

Insulina

P P P P P

P

La ruta de sealizacin por la cual la insulina regula la expresin gnica est mediada por una cascada de protenas quinasas en la que cada una fosforila a la otra.R. Foster Physiology & Biophysics

Regulacin de la sntesis de glicgeno por el receptor de insulina

Insulina glucosa

P P P P IRS

P P P PGSK3 inactiva

PI3K IRS P

P PKB

P

GS inactiva

PGSK3 activa

GS activa

SINTESIS DE GLICOGENO

La sntesis de glicgeno est catalizada por la enzima glicgeno sintetasa (GS), en su estado activo, no est fosforilada. La GS es inactivada, va fosforilacin por la glicgeno sintetasa quinasa 3 (GSK3) y la sntesis de glicgeno disminuye. La PKB fosforila y activa a la GSK3 lo que resulta en una activacin de la GS. La PKB gatilla el movimiento del transportador de glucosa GLUT4) desde vesculas internas a la membrana plasmtica estimulando de esta manera la captacin de la glucosa desde la sangre.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA-G Y SEGUNDOS MENSAJEROS

Un tercer mecanismo de transduccin de seales, distinto de canales inicos y receptores enzima est definido por tres componentes esenciales:Un receptor de membrana con siete segmentos transmembrana Una enzima en la membrana que genera un segundo mensajero

Y una protena que une un nucletido de guanosina (protena G)

Luz

El genoma humano codifica ms de mil miembros de esta familia de receptores, especializados en traducir mensajes tan diversos como:

Odorantes

Sabores

Hormonas

El sistema receptor adrenrgico y el AMPc como segundo mensajero

El receptor adrenrgico es una protena integral de la membrana que tiene 7 segmentos que atraviesan la bicapa lipdica.

Esta protena es miembro de un gran familia de receptores. Comnmente se llaman receptores acoplados a protena-G.

La unin de la epinefrina al receptor promueve un cambio conformacional en el dominio intracelular del receptor que activa una segunda protena en la ruta de sealizacin. Protena G

Esta protena-G est compuesta por tres cadenas polipeptdicas, llamadas subunidades , y

En su estado inactivo la protena-G existe como un trmero con GDP unido a la subunidad

Cuando un receptor acoplado a la protena-G es activado por la epinefrina, la subunidad intercambia GDP por GTP.

Este proceso causa la disociacin de la subunidad del complejo y a continuacin la asociacin de la subunidad (con GTP unido) a la adenil- ciclasa la cual se activa para producir cAMP.

El cAMP activa a la protena quinasa A (PKA)

PKA activada fosforila protenas celulares selectas que modifican la conducta de la clula

El cAMP es degradado y termina la activacin de la PKA

Adrenalina

GDP GTP

GTP GDP Adenilato ciclasa

ATP cAMPAMP cclico

Protena quinasa A

Fosforilacin de protenas celulares

Respuesta a la adrenalinaR. Foster Physiology & Biophysics

Regulacin de la actividad de la PKA

La forma inactiva de la PKA contiene dos subunidades catalticas (C) y dos subunidades regulatorias (R).

El complejo tetramrico R2C2 es catalticamente inactivo, porque un dominio autoinhibitorio de cada subunidad R ocupa el sitio para la unin del substrato de cada subunidad C.

Cuando el cAMP se une a dos sitios en cada subunidad R, la subunidad R experimenta un cambio conformacional que resulta en la disociacin del complejo R2C2 para generar dos subunidades catalticas C activas.

La adrenalina, en los hepatocitos, estimula una serie de enzimas en cascada que resulta en una amplificacin de la seal inducida por la hormona

cAMP

fosfodiesterasa

5-AMP

Los sistemas de transduccin de seales se desensibilizan cuando la seal persiste.

1La unin de la adrenalina al receptor adrenrgico gatilla la disociacin de G de G

2G recluta a la ARK a la membrana y fosforila residuos de serina en el carboxilo terminal del receptor

3arr se une al carboxilo terminal del receptor

4El complejo receptorarrestina entra a la clula por endocitosis

5El complejo receptorarrestina se disocia en su forma desfosforilada y vuelve a la superficie de la clula

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Segundos mensajeros derivados delos fosfatidilinositoles

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Un segundo grupo de receptores serpentina se acoplan a la fosfolipasa C, enzima de la membrana plasmtica, tambin a travs de una protena-G, que es especfica para el fosfatidilinositol 4-5 bisfosfato. Esta enzima, sensible a hormonas, cataliza la formacin de dos potentes segundos mensajeros: el diacilglicerol (DAG) y el inositol1,4,5-trisfosfato (IP3).

El ion calcio activa a la protena quinasa dependiente de calmodulina

Cmo un aumento en la concentracin de Ca2+ citoslico lleva a una respuesta en la cascada de transduccin de seales?

Los efectos de cambios en [Ca2+]i estn mediados por protenas que unen Ca2+ de las cuales la ms importante es la calmodulina (CaM). La CaM es una protena citoplasmtica que une Ca2+-con una alta afinidad Cada molcula de CaM une cuatro iones calcio para completa actividad. La unin de calcio a la CaM induce un cambio conformacional que le permite unirse y activar (o desactivar) a otras protenas. Por ejemplo, la unin del complejo Ca2+-CaM activa a la fosfodiesterasa que degrada al cAMP.

Muchos de los efectos de la CaM son mediados por fosforilacin de protenas catalizada por una familia de protenas quinasas dependientes del complejo Ca2+-CaM

R. Foster Physiology & Biophysics

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Foster RH. Journal of Molecular Endocrinology (2004) 32, 893902 R. Foster Physiology & Biophysics