Manual sobre la atención preventiva y sintomática en ...

Manual sobre la atención preventiva y sintomática

en pacientes con leucodistrofia

ELA ESPAÑAwww.elaespana.es

Tlf: 912977549 / 912986969 Centro Mullfuncional La Rambla

Av. Príncipes de España, 20-2ª planta 28823 Coslada – Madrid

El contenido de esta guía ha sido traducido por ELA España y avalado por el Comité de Expertos de ELA EspañaEl contenido original del texto puede encontrarse en Molecular Genetics and Metabolism 122 (2017) 18–32http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.08.006

Manual sobre la atención preventiva y sintomática en pacientes con leucodistrofia

1. Introducción 22. Problemasmusculoesqueléticosydelapiel 3

2.1. Espasticidad 32.2.Distonía 52.3. Bajamasaósea/densidadyfracturas 62.4. Escoliosisydislocacióndecadera 82.5.Deambulación 92.6. Cuidadosdelapiel 10

3. Pautasnutritivas,intestinalesydeltractourinario 113.1.Hipersalivación 113.2. Complicacionesgastrointestinalessuperiores 113.3. Tubosdegastrostomía 133.4.Motilidadintestinal 153.5. Saluddelavejiga 163.6. Saludgastrointestinalyurinaria:pautasespecíficasenleucodistrofia 17

4. Saludrespiratoria,sueñoycomunicación 184.1. Insuficienciarespiratoriaprogresiva 184.2. Comunicación 204.3. Sueño 21

5. Problemasneurológicos 235.1.Dolor 235.2. Crisis 245.3.Disfuncióndelsistemanerviosoautónomo 255.4. Consideracionesneurológicasadicionales 27

6. Pautasendocrinas 296.1. Insuficienciasuprarrenal 296.2. Falloovárico 296.3. Otrosproblemasendocrinosespecíficosdelaleucodistrofia 296.4. Consideracionesendocrinasposterioresaltrasplante 30

7. Preocupacionesadicionalesensistemasespecíficos 317.1. Trastornosautoinmunes 317.2. Problemascardiacos 317.3. Problemasoftalmológicos 317.4.Directricesdentales 33

8. Coordinacióndelaatención 348.1. Evaluaciónbiopsicosocial 348.2. Plandecuidadoclínico 348.3. Transicionesenloscuidados 358.4. Fortalecimientodelosapoyosfamiliares 36

9. Conclusiones 379.1.AcercadelaIniciativaGlobaldeLeucodistrofia 37

Conflictosdeinterés 37Fuentesfinanciación 38Informaciónsobrelosautores 39Referencias 41

Índice

1. IntroducciónLas leucodistrofias sonungrupoheterogéneode trastornosgenéticosque,aunquedeformaindividualsonminoritarios,afectancolectivamentehasta1porcada7500individuos[1].Lospacientesconleucodistrofiasysusfamiliasseencuentranconunaampliagamadeproblemasdesaludydesafíosúnicosensucuidado.Estospacientestienengranvariedaddeproblemas,quevandesdedificultadesdecomportamientoyde sueño, a los requisitosdeventilaciónasistiday/oposibles intervencionesqui-rúrgicas [2, 3]. En total, lashospitalizaciones y lasnecesidadesdeatenciónmédicarelacionadasrepresentanmásde59millonesdedólaresdegastodeatenciónmédicaanuales[4].Paraunaminoríadeleucodistrofias,existenopcionescurativas,comoeltrasplantedecélulasmadrehematopoyéticas [5].Sinembargo, inclusoenausenciadetratamientocurativo,laevidenciaavalaunplanintegraldetratamientoycuidadopara todos lospacientescon leucodistrofias [6-8].Ademásdeunagranmorbilidad,unterciodelosniñosconleucodistrofiasucumbiráalaenfermedadsubyacenteysuscomplicacionesalaedadde8años[9].

Losprincipiosgeneralesdenuestroenfoqueparaelcuidadodeniñoscon leucodis-trofias sonqueexisten síntomas comunes entre estos trastornos, quees relevantecontarconunenfoquequeabarquetodoslossistemasorgánicoseincluyalasaluddeloscuidadoresy,loqueesmásimportante,quetodaslasleucodistrofiassontratables.

Enestarevisión,discutiremosopcionesdetratamientoespecíficosparacadasistemaafectado. También abordaremospreocupaciones específicasde la enfermedad, porejemplolainsuficienciasuprarrenalasociadaalaadrenoleucodistrofiaylanecesidaddecribadodearteriopatíaintracranealenunsubconjuntodepacientesconelsíndro-medeAicardi-Goutières.Comolosestudiosclínicosrelativosalasleucodistrofiassonunáreaqueprecisademásestudios,estasrecomendacionessebasanprincipalmenteenel consensoclínicoydatosextrapolados respectoalmanejodescritoparaotrostrastornosneurológicos.

2. Problemasmusculoesqueléticosydelapiel

Ladisfuncióndelsistemamusculoesqueléticoesunadelaspreocupacionesmásgene-ralizadasentrepacientesconleucodistrofias.

Anomalíaseneltonomuscular,comolaespasticidadyladistonía,puedendarcomoresultadocomplicacionesmédicasyafectarnegativamentealestadorespiratorio, lamovilidad,lahigiene,elcuidadopersonal,lospatronesdesueñoylafunciónsexual.Ademásdeserimportanteenlamarchaindependiente,lasaluddehuesosyarticula-ciones,nosepuedenegarsuimplicaciónenelbienestaremocional.

2.1. EspasticidadLaespasticidadsedefinecomohipertoníamusculardependientedelavelocidadconhiperreflexiaquesuele iracompañadadedebilidad[10].Ocurrecomoresultadodeunalesiónenlamielinay/oenlosaxonesdelasvíasmotorasprimarias(tractoscor-ticoespinales) del sistemanervioso central, siendounode los síntomasmás comu-nesqueapareceenpacientesconleucodistrofias.Lospacientesamenudotienenunacombinacióndeanomalíasdetonomuscular,incluyendohipotoníatroncalconhiper-toníaapendicular,distoníayotros trastornosdelmovimiento,quepuedencambiarconeltiempo[11].Siseproduceuncambioimportante,repentinoypersistenteenel tono,debería solicitarunaevaluaciónenprofundidadparadeterminar la etiolo-gía. El aumento agudodel tonoeshabitualmenteel resultadodeunaenfermedadintercurrenteodolor,aunquetambiénpuededeberseaunanuevalesióndelsistemanerviosocentral.

Laevaluaciónclínicade laespasticidaddebería incluirunaevaluaciónporpartedelfisioterapeuta,enlaqueutilicesistemasdepuntuaciónestandarizadosparaquelasmedidascuantificadaspuedancompararselongitudinalmente(Tabla1).Aunqueestossistemasdepuntuaciónnohansidovalidadosenniñosconleucodistrofias,sepuedenaplicarconprecauciónenestapoblación.Ademásdeescalasespecíficasparamedirlaseveridaddeladisfunciónmotora,elimpactodelasalteracioneseneltonoenlacalidaddevida(CV)sepuedeevaluarutilizandoescalasestandarizadascomolaEsca-ladasobreCalidaddeVidaPediátrica(PedsQL)[12].LaPedsQLesunaescalaautoin-formadadesalud relacionadacon laCV.LasescalasdeComporamientoAdaptativodeVinelandpuedenserútilesparaevaluarniñospequeñosoconnivelesfuncionalesrelativamentebajos[13].Unáreaimportantedelfuturodelainvestigacióndebeserlavalidacióndeestasescalasdentrodelapoblaciónafectadadeleucodistrofia,yaqueestostrastornossontípicamenteprogresivos(adiferenciade laparálisiscerebral)ypuedeafectaraunapoblaciónmásjovenquelautilizadaparadiseñarlasherramientasdeevaluacióndisponiblesactualmente.

Tabla 1.Herramientasdeevaluacióndeanomalíasdeltono y trastornos del movimiento

Herramientadeevaluacióndehipertonía(HAT)[27]

• Diferenciaentredistonía,espasticidadyrigidez

EscaladeAshworthmodificada(MAS)[14]

• Midelaresistenciapasivaenlaarticu-lacióncomolapercibeelexaminador

• Gradosderesistenciamuscularenunaescalade6puntos

EscaladeTardieumodificada(MTS)[15,28] • Midelavelocidad

EscalaGlobaldeDistonía(GDS)[27] • Calificaladistoníaen14regionesdelcuerpo en una escala de 10 puntos

Escaladeevaluacióninfantildetrastornodelmovimiento(MD-CRS)[29]

• Mideelimpactodeuntrastornodelmovimientoenlasactividadesdelavidadiaria,lafunciónmotorageneralylosnivelesdeatención/alerta

• Capazdedetectarpequeñoscambiosalolargodeltiempo

Lasanomalíasdeltonopuedencausarcomplicacionesmédicasimportantes,muchasdelascualespuedennecesitarintervenciónmédica(Tabla2).Enloscasosmáslevesdeespasticidadsinhipotoníaaxialsignificativa,losmedicamentosoralescomobaclo-fenoodiazepamencombinaciónconfisioterapiaylasrutinasdiariasdeestiramientosuelen ser suficientes [14-17]. Laquimiodenervación con toxinabotulínicao la lisisneuralintramuscularconfenolpuedenserútilesparacentrarseenaquellasáreascon-cretasdeespasticidadqueimpidentareasfuncionales(porejemplo,enlosmúsculosaductorespara facilitar lahigiene,gemelosparamejorar laambulación) [14-18].Laevaluaciónyadministracióndelatoxinapuedeserrealizadaporunavariedaddeespe-cialistas,perorequiereunmédicoexperimentadoconentrenamientoenestatécnica.Sifueraprecisomásorientacióneinformaciónalrespectopuedeserproporcionadaporunfisioterapeutauortopeda.

Siestasintervencionesmédicasinicialesnosonefectivas,osilosmedicamentosora-lesnosonadecuadosotolerados,sepuedenconsiderarenfoquesmás invasivos.Elbaclofenointratecalpermiteelusodedosismásaltasdelmedicamentoconmenosefectossecundariossistémicos,encomparaciónconbaclofenooral,perorequierelaimplantacióndeundispositivomédicoloquesuponeunriesgoadicionaldeinfecciónofallomecánicoquepuedeconducira lafaltade lamedicación[14,15,19-21].Encasospuntuales,seplanteanintervencionesquirúrgicasparaalargaroacortarlosten-donesolasvíasnerviosasconelfindefacilitarlamovilidad,prevenirladeformidadarticular,contracturasyfracturas[14,22-25].Sedebeconsiderarelriesgosubyacentedelprocedimientoyelusodeanestesiaenestapoblaciónvulnerable.Complicacionesperioperatoriasenunestudiodeniñosconparálisiscerebralsometidosaoperacio-nesporescoliosis,porejemplo,correlacionanconelnúmerodeproblemasmédicospreoperatorios[26].

2.2. DistoníaLasdistoniassontrastornosdelmovimientohipercinéticocaracterizadosporcontrac-cionesmuscularesinvoluntariasfocalizadasogeneralizadas,manifestadosfrecuente-menteenmovimientosretorcidosyrepetitivosoposturasanómalas[10].Apesardesuprevalenciaenlasleucodistrofias,lasdistoníassonamenudoinfradiagnosticadas y puedenempeorarelmalestarfísicooelmovimientovoluntario.

Unodelostratamientosmáseficacesparaladistoníageneralizadaeselmedicamentoanticolinérgicotrihexifenidilo(Artane),queesnormalmentebientoleradoenestapo-blacióndepacientes[3,17-22].Comoeltrihexifenidilopuedecausarestreñimiento,esimportantecontrolaresteefectosecundario,segúnloindicadoclínicamente.Otrasopcionessonmedicamentosdopaminérgicos,comolaL-dopaylatetrabenazina,fár-macoquereduceladopamina[14,30-32].Elbaclofenoylasbenzodiazepinasoralestambiénpuedenserefectivos,perorequierendosismásaltasquelasqueseusantí-picamenteeneltratamientodelaespasticidad[14,30].Enpacientesconleucodistro-fias,losbloqueadoresdereceptoresD2debenevitarsedebidoalriesgodetrastornostardíosdelmovimiento[33].Aunqueraravezseobservaenestapoblación,lasdisto-

Tabla 2. Complicaciones de las anomalías de tono

• Malestarodolor

• Interferenciaconactividadesfuncionalesclavecomola deambulación,comunicaciónyautocuidado

• Dislocaciónarticular• Úlcerasdedecúbito• Contracturas

níasfocalespuedensertratadasconinyeccióndetoxinabotulínica,quegeneralmenteespreferibleamedicamentosorales[14,30,31,34].Lostratamientosmásinvasivosincluyenbaclofenointratecaly,encasosraros,estimulacióncerebralprofunda(DBS)[14,30,31,34,35].

2.3. Bajamasaósea/densidadyfracturasLospacientescon trastornosneurológicostienenunalto riesgode tenerunamasaóseabajayfracturasdebidoalafaltademovilidad,disminucióndelaexposiciónalsolydeficienciasnutricionales[36].Además,algunasleucodistrofiasllevanasociadounriesgoinherentementemayordecomplicacionesóseas:síndromedeCach(VWM),trastornorelacionadoconAARS2y leucodistrofiarelacionadaconPOLR3seasocianconunadisfunciónendocrinayosteoporosissecundaria,y lospacientesconxanto-matosiscerebrotendinosaestánenmayorriesgode lesionesgranulomatosasde loshuesosy fracturas [2,37,38].Lasaludóseadebesermonitorizadaactivamenteenlamayoríadelospacientesconleucodistrofias,conespecialatenciónalospacientesconexposiciónaesteroides,epilepsia,antecedentesdefracturasprevias,déficitsnu-tricionalesylosnoambulatorios[39-41].Sehainformadoquealgunosanticonvulsi-vos,comoelfenobarbital,fenitoína,carbamazepinayácidovalproicotienenefectosperjudicialessobrelamineralizaciónósea[41].Elusoalargoplazodemedicamentosinhibidoresdelabombadeprotonesutilizadosparaelreflujo,tambiénpuedenpro-vocarunaumentodefracturasóseas,posiblementeatravésdeunadisminuciónenlaabsorcióndecalcio[42].

Engeneral,elaumentodelosnivelesdePTHsepuedeinterpretarcomounmarcadorinicialdedeficienteingestaoabsorcióndecalcio.Elniveldecalcioporsísolonoesunmarcadorsuficientementesensibledebajasreservasdecalcio.LospacientestambiéndebenteneralmenosunseguimientoanualdelosnivelesdevitaminaD(25-OH-D),yaquelamalanutriciónylaexposiciónlimitadaalsolpuedencontribuiralriesgodebajadensidadóseaparalaedad(Tablas3y4).

Comocomplementodelaspruebasdelaboratorio,losestudiosdeimagenpuedenserútileseneldiagnósticodetrastornosóseos.Lasexploracionesdedensidadóseabasal,típicamenteabsorciometríaderayosXdeenergíadual(DEXAoDXA,L-spineyWholeBodyLessHead)sonherramientasdedetecciónútilesparaladesmineralizaciónenpa-cientesconriesgodefracturas[39,40,44].SerecomiendaunexameninicialdeDEXAalrededordeloscincoaños[5],yaqueeslaedadmástempranaparalacorreccióndelosdatossegúnlaedad,elgénero,laetnicidadylaaltura.Lasimágenesdeseguimien-todependeríandelgradodeosteopenia/osteoporosis.Lasradiografíasestándarnoserecomiendancomounaherramientadedeteccióndedesmineralizaciónósea,aunquepara pacientes que están inmovilizados o quetienen antecedentes de fractura, lasradiografíaslateralesdelacolumnavertebralpuedenusarseparadetectarfracturasvertebrales.Silascontracturasolaescoliosisprohíbenlaobtencióndeimágenesóseas

estándar, sepuederealizarunaexploracióndelantebrazoodel fémur lateraldistal[44].Aligualqueconotrasáreascomplejasdeatención,serecomiendaunaconsultaconunespecialistaóseooendocrinólogoenetapastempranasdelcursoclínico.

Tabla 3.DefinicionesdelestadodelavitaminaDsegúnlaEndocrineSociety[43]

• Deficiencia:25(OH)Dpordebajode20ng/ml(50nmol/l)• Insuficiencia:21-29ng/mL(52.5-72.5nmol/L)• Suficiencia:30-100ng/mL

Tabla 4.DirectricesparaeltratamientodeladeficienciadevitaminaD delaSociedaddeEndocrinología[43]

Bebésyniñospequeñosde0-1año

• 2000IU/día(vitaminaD2oD3)durante6semanas

• Terapiademantenimientode400-1000IU/díadespuésdequeelnivelensuerode25(OH)Dseasuperior30ng/mL

• Seguimientodelosnivelesen4semanas

Niños1-18años

• 2000IU/día(vitaminaD2oD3)durante6semanaso50.000IUunavezporsema-na(vitaminaD2)durantealmenos6semanas

• Terapiademantenimientode600-1000IU/díadespuésdequeelnivelséricode25(OH)Dseasuperior30ng/mL

Adultos

• 50.000IUunavezalasemana(vitaminaD2oD3)durante8semanaso6.000IU/día(vitaminaD2oD3)

• Terapiademantenimientode1.500-2.000IU/díadespuésdequeelnivelséricode25(OH)Dseasuperior30ng/mL

Necesidadesúnicasdedosificaciónparalaobesidad,lamalabsorción,elmetabolismoanormaldelavitaminaD(porejemplosecundarioamedica-mentos)

• Tratamientoinicialmínimocon6.000-10.000IU/díadevitaminaD

• Terapiademantenimientode3.000-6.000IU/díadespuésdequeelnivelséricode25(OH)Dseasuperiora30ng/mL

2.4. EscoliosisydislocacióndecaderaAunquelaverdaderaprevalenciadeescoliosisydislocacióndecaderaenestapobla-cióndepacientesesdesconocida,laexperienciaclínicasugierequeescomún,parti-cularmenteenestadiosavanzadosdelaenfermedad[2].Unestudioepidemiológicosobremanifestacionesortopédicas yneurológicasen lapoblaciónde leucodistrofiaencontróque laescoliosisocurreenel70 %y ladisplasiadecaderaenel89%delos pacientes[45].Algunaspersonaspuedendesarrollarunaaparienciaprogresivade“windswept”comoresultadodeuntonodesigualenlasextremidadesinferiorescau-santedeunadislocaciónasimétricadelacadera.Desafortunadamente,nosehanrea-lizadoestudiosdehistorianaturaldelapoblacióndeleucodistrofiaparacaracterizarlarelaciónentrelaescoliosisyladislocacióndecadera.Losestudiosenenfermedadesneuromuscularessugierenquelaescoliosispuedeacompañaroprecederalaoblicui-dadpélvica,aunqueladeformidadespinaltambiénpuedeserunacompensaciónparaladesalineaciónpélvica[46].

2.4.1. Dislocación de caderaLosproblemasdecaderasoncomunesenlapoblacióndeleucodistrofiacomoconse-cuenciadelaespasticidad,ladistoníayladisminucióndelamovilidad.Ladislocaciónenlasarticulacionesdelacaderapuedeafectarlamovilidadylamasaósea.Enpacien-tesconparálisiscerebral,losprogramasregularesdevigilanciadelacaderahansidoeficacesparamejorarlosresultadosalargoplazoyreducirlastasasdedislocacióndecadera[47]yescoliosis[48].Estosprogramasincluyen:exámenesfísicoscada6mesesyradiografíasanualesapartirdelosdosañosdeedad,hastalamadurezesquelética[73].Antecualquierobservaciónclínicapreocupante,lospacientesdebenprecisardeestudiosdeimagenadicionalesdelacaderay/ocolumnayserreferidosaespecialistasenortopedia,fisiatríayfisioterapia.Lafisiatríaylaortopediapuedenayudaraestable-cerlasopcionesterapéuticasapropiadas,quedebentenerencuentalasaludgeneraldelpacientey losobjetivosdecuidadode la familia.No todas lasdislocacionesdecaderarequierenintervenciónquirúrgica.Lacirugíadebeconsiderarsesiladislocaciónesdolorosa,perjudicalamovilidadoplanteaotrosriesgosparaelbienestardelpacien-te.Enpacientesmenoresdecincoaños,sonpreferiblesenfoquesconservadoresqueincluyenlaliberacióndeaductoresyelmanejodeltono.Despuésdelosseisaños,sepuedeconsiderarlacirugíareconstructiva.

2.4.2. EscoliosisLaescoliosisenpacientesconleucodistrofiaspuedeserprogresivayafectarseriamentealasaludylacalidaddevida,presentandoriesgosparticularesparalafunciónrespira-toria y cardiaca.Laescoliosisprogresivapuededisminuir la funciónpulmonar,en loqueseconocecomo“síndromedeinsuficienciatorácica”[49].Guíasdemanejodelaescoliosisparaotrasenfermedadesneurodegenerativas,recomiendanunbreveexa-mendecolumnaencadavisitaalaclínica[76-78].Sisesospechaescoliosis,sepueden

obtenerradiografíasdelacolumnaanterior-posteriorylateralysuderivaciónalciruja-noortopédicosegúnloindicado.Basadoenrecomendacionesgenerales,losrecursosortopédicos,puedenserapropiadosen loscasosmás leves.Lasórtesisdecolumnapuedenmaximizarlacapacidaddeexpansióndeltóraxoptimizarlaposicióndeasien-to,aunqueestonoafectarálatasadeprogresióndelaescoliosis[49].LacirugíadecolumnaamenudoseconsiderasilacurvaexcedeelángulodeCobbde40-50°[50].

2.5. DeambulaciónMientrasquealgunospacientesconleucodistrofiassoncapacesdelograrunamarchaindependiente,lamayoríafinalmenteexperimentaráalgúngradodedeterioroensumovilidad.Preservaryejercitarladeambulaciónoalmenos,mantenerlosejerciciosdesoportedepeso(bipedestación)sonconsideradosdegranimportanciaparacon-servarlasaludgeneralylacalidaddevida.Sinestos,lospacientespuedenexperimen-tarcomplicacionessecundariasqueincluyencontracturasyluxacióndelasarticulacio-nesyproblemasdesaludósea.

Los pacientes deben ser examinados para detectar cualquier afección tratable quepuedaalterarladeambulaciónylacapacidaddesoporte,incluidoeltonoanormalodolor(Tabla5).Entrelospacientescondeambulacióndeteriorada,lascaídasplanteanunriesgograveparasusalud.Durantelosencuentrosclínicos,fisioterapeutasy/ofi-siatras pueden ayudar a evaluar el riesgo de caídas y el grado de la independencia de lamovilidad.Aunquesolohansidovalidadasenotraspoblacionesdepacientes,herra-mientasestandarizadascomoelSistemadeClasificacióndelaFunciónMotoraGruesa(GMFCS)puedenserútilesenestasevaluaciones[51,52].Otrasherramientassimples,comolaPruebadeCaminar10metros(10MWT),sepuedeusarparamonitorear ladeambulaciónenvariasetapasdelaenfermedad.

Tabla 5.Barrerasparaladeambulación

• Espasticidad• Debilidad• Rigidez• Luxaciónocontracturasdelasarticulaciones• Órtesis inadecuadas• Dolor• Lesión• Equilibriopobre• Sensaciónanormal• Trastornosinvoluntariosdelmovimientocomoladistoníaylacorea

Losfisioterapeutaspuedenorientaren la eleccióndel dispositivodeapoyopara lamovilidadmásadecuado,teniendoencuentalaedadybuscandosiempremaximizarsuindependencia.Entreestosdispositivosseincluyen:aparatosortopédicos,entrena-doresdemarcha,andadores,elevadoresysoportes,etc.Lafisioterapiatambiénpuedeayudarapreservarlashabilidadesmotoras.

2.6. CuidadosdelapielLamayoríadelasinfeccionescutáneassonfácilmentepreveniblesconsimplesestra-tegias,talescomoestudiosdiariosdelapielrealizadosporelcuidadorprincipal.Concadaevaluaciónclínica, recomendamosunavaloracióncompletade lacabezaa lospies(sinropa),paraexaminaráreasderupturadelapielypresión,conespecialaten-ciónenlasáreasdondelosaparatosortopédicosuotrosequiposmédicosentranencontactoconlapielyeláreadelpañalparapacientesincontinentes.Hayqueenseñareinformaralasfamiliassobreheridasenlapiel(Tabla6).Loseritemasenrojecidosolapielendurecidapuedenindicarabrasióncutáneaemergenteoúlcerapordecúbito,porloquepodríarequeriruncambioenelconjuntodeórtesis,delasposturasenlacama o estrategias de comportamiento. Elfisioterapeutapuedeayudara revisarelasiento y los dispositivosortopédicos en cada visita, yaque si estánmal ajustadospuedenprovocarlesionescutáneasprevenibles.

Tabla 6.Desafíosparalaintegridaddelapielenlapoblación deleucodistrofia

• Movilidadlimitada• Dispositivosortopédicosoadaptativos• Neuropatíasperiféricas• Incontinenciaurinariaofecal

• Predisposicionesespecíficasdelaenfermedadalaslesionescutáneas (síndromedeAicardi-GoutièresysíndromedeSjogren-Larsson)

2.6.1. ProblemasdepielespecíficosdeleucodistrofiaExcepcionalmente,lospacientesconsíndromedeAicardi-Goutières(AGS)tienenva-riasmanifestacionesenlapielcomolossabañones,querequierencuidadosespecia-les.Lossabañonessonlesionesnecróticasqueseencuentrantípicamenteenmanos,pies,codosyorejas[53].LosniñosconAGStambiénpuedenexperimentaracrocia-nosis e infecciones cutáneas periungueales. La ictiosis puede asociarse con variasleucoencefalopatías,queincluyenladeficienciamúltipledesulfatasaysíndromedeSjogren-Larsson[54,55].

3. Pautasnutritivas,intestinalesydeltractourinario

3.1. HipersalivaciónLaxialorreaoelbabeoexcesivoesunproblemacomúnenlosniñoscontrastornosdelneurodesarrollo[56,57].Esimportantesaberqueestahipersalivaciónpuedeasociar-setantoaangustiafísica,socialypsicológica,comoalamaceracióndelapiel,yenca-sosseveros,aproblemasrespiratoriossecundarios.Laxialorreapuededeberseaunavariedaddeproblemasmédicos,incluidosproblemasdentales(gingivitis,cariesdentalymaloclusión),reflujogastroesofágico,apneaobstructivadelsueñoydisfagiaquecon-duceaacumulaciónexcesivadesecrecionesorales[57,58].Logopedasyfisioterapeutaspuedenevaluaralospacientesyayudaraoptimizareltratamiento.Intervencionesdeprimeralíneaparaayudarconelexcesodebabeo,puedenincluirejerciciosoromoto-resoejercicioscomportamentales,posicionamiento,reemplazodemedicamentosqueestimulanlasecrecióndesaliva,asícomolaoptimizacióndeestreñimiento,escoliosisyreflujogastroesofágico[57,59,60].

Losmedicamentosparahipersalivación, particularmente los agentes anticolinérgicos,debenusarseconprecauciónenestapoblacióndepacientesdebidoalengrosamientodesecrecionesyefectossedantescentrales.Anticolinérgicos,comohioscina(escopola-minaoral/transdérmica)ytrihexifenidilo(Artane),disminuyenlassecrecionesdemoco[37].Lasoluciónoftálmicadeatropinasublingualal1 %tambiénsehautilizadoconéxito[61].Elglicopirrolatoreduceconéxitolaproduccióndesalivaconmenosefectossecun-dariossobreelsistemanerviosocentralyestáaprobadoparasuusoenniñosmayoresde 3 años [59].Tratamientosmás intensoso invasivospara lasupresión intratabledesaliva,comolainyeccióndetoxinabotulínicaAylacirugíadeglándulassalivales,puedenseradministradosporunespecialista[57,60,62].

3.2. ComplicacionesgastrointestinalessuperioresLadisfuncióndeglutoria,reflujogastroesofágicoyproblemasdealimentaciónsonco-munesentrelaspersonasconleucodistrofias.Ladesnutricióncrónicaylaingestalimi-tadadelíquidospuedentenerdiversosefectosadversosenelcrecimiento,desarrollocerebral,funcióninmune,saluddelintestino/vejigaycalidaddevidaengeneral[63].Ladesnutriciónenelcontextodelaleucodistrofiaamenudoespolifactorial,influenciadaporlaingestadietéticaylasnecesidadesmetabólicasbasales,asícomofactoresnonu-tricionalescomoladisfagiayreflujogastroesofágico[63-65].Lospacientesconmayorriesgodeproblemasdenutriciónsonaquellosconproblemasdecomunicación,proble-masdemovilidadydisfagia,siendoesteúltimounfactorderiesgoparaunaneumoníaporaspiración[65-68].Sedebeprestarespecialatenciónaqueladietaseanutricional-mentecompleta.Estoesespecialmenteimportantesilasaversionesalimentarias,comolatextura,latemperaturaolaspreferenciasdeconsistencia,estánpresentesdebidoaunadisfunciónconductualodeglutoria.Inclusolosniñosqueaumentandepesodefor-

maadecuadacorrenelriesgodesufrirdeficienciademicronutrientessisondemasiadoselectivosensuseleccionesdealimentos.Sihayalgunaduda,debeconsultarseaundietista.

Recomendamosqueencadavisitaclínicaseincluyaunaevaluaciónintegraldefactoresderiesgorelacionadosconlaalimentación,incluidosproblemasdentales,disfagiaoral/faríngea,reflujogastroesofágicoyestreñimiento.Estasevaluacionesdealimentaciónynutriciónpuedenpautarseregularmentecada3-6mesesdesdequesedetectenanoma-lías.Elobjetivodeestasvisitasesoptimizarlaalimentaciónoralyevaluarcontinuamentelanecesidaddeintervencionesnutricionales[64].Logopedas,terapeutasocupacionalesyfisioterapeutasestáncapacitadosparaevaluarlafunciónsensoriomotoraoralypro-blemasrelacionadosconladegluciónylaalimentaciónypuedensugerirtratamientosadecuadosyadaptacionesnecesarias [40,42,43,54,55].Puedeserparticularmenteútilparaunterapeutadelhablaydellenguajeoterapeutaocupacional,observaralniñocomiendoyevaluarlasestructurasyfuncionesorofacialesysumanejoconvariostiposdealimentos,eficiencia(volumenytiempo),yestadoorofaríngeo(porejemplo,cohe-siónenbolo,residuooral,respuestafaríngea).Elexamenfísicogeneraldebeincluirlaevaluacióndeladesnutrición,segúnloindicadoporelestadodehidratación,colordelapielydistribuciónsubcutáneadelagrasa.Elniñotambiéndeberíaserexaminadoparadetectarsignosdedisfunciónoromotora,tos,cambioenparámetrosdecrecimiento,ylaeficienciaoduración/facilidaddealimentación[40,45,54,56].Loscuidadoresprinci-palespuedenbrindarinformaciónadicionalsobreproblemascotidianosdealimentaciónenelhogar.

Si laevaluaciónclínicadelpacientesugieredisfagiaoriesgodeaspiración,sepuedenaplicarotros instrumentosdiagnósticos.Estos incluyen:elestudiovideofluoroscópicodedeglución(VFSS)oelestudiodebariomodificado(MBS)olaevaluaciónendoscópicafuncionaldeladeglución(FEES).Laevaluacióninstrumentaldedegluciónesútilparade-terminaráreasafectadas(porejemplo,oral,faríngea)ylaseguridaddeladegluciónenvariasconsistenciasdealimentos(porejemplo,aspiración,penetraciónlaríngea,reflejosprotectoresdelasvíasrespiratorias).Siestosestudios inicialesnosonreveladores,elpacientepuedevolverseaevaluarclínicamente,generalmenteaintervalosde3-6me-ses.Concualquiercambiosignificativoenelestadoclínico,laevaluacióndedegluciónpuederepetirseantes.Siexistepreocupaciónporelriesgodeaspiracióncomosesugie-realtoser,asfixia,vozhúmedaogorgosa,disfunciónoromotora,(porejemplo, labiosconesfuerzo,escapesdecomida,residuosdecomidaenlabocadespuésdetragar),ladificultadparamantenerelpeso,odificultadesgeneralesdealimentación(negativas,vómitos),sepuederequerirunainvestigaciónadicional.Conaspiracióndocumentada,dificultadparamantenerelpesoeineficienciamarcadadela ingestanutricionaloral,se recomienda una consulta acelerada con gastroenterología o cirugía general para la consideracióndelagastrostomía(TuboG)oyeyunostomía(tuboenJ).

3.2.1. ReflujogastroesofágicoEl reflujo gastroesofágico es común entre las personas con disfunción neurológica[7,69]. El reflujo gastroesofágicopatológicopuede tenerefectos adversosen la ali-mentaciónyelsueño,ypuedecausarvómitos,esofagitis,compromisosrespiratorios,problemasdentalesydesnutrición[70].Laaspiracióndematerialorofaríngeoolaas-piraciónsecundariademateriafaríngeo-esofágicapuedeprovocarenfermedadespul-monaresyrespiratoriasy,comoconsecuencia,lamuerteamenorescondeficienciasneurológicas[71].

Esimportantedestacarqueelreflujogastrointestinalesundiagnósticoclínicoquenorequiereestudiosconfirmatorios.Paramenoresconreflujo, lafisioterapiay logope-diapuedenayudaraoptimizarlaposiciónylaconsistenciadelosalimentosdurantelaalimentación[70,72].Medicamentosadyuvantes,comoamortiguadoresdeácido,antisecreccionesylosagentesprocinéticostambiénpuedenserútiles[70],ademásdelaranitidina,lansoprazolyomeprazol[7,73].Hayqueseñalarquelosinhibidoresdelabombadeprotonessepuedenasociarconunadisminucióndeabsorcióndecalcio,magnesio,hierroyvitaminaB12y,porlotanto,lospacientesentratamientoalargoplazoconestosagentesdebensersupervisadosparaestasdeficiencias[42].Siestasintervencionesmédicasydefisioterapianologranmejorarelreflujogastroesofágicopatológicoysuscomplicacionesmédicassecundarias,sedebeconsiderarlainterven-ciónquirúrgica.LafundoplicaturadeNissenesamenudorealizadaenconjuntoconunagastrostomíaotubogastroyeyunal[7,70,71].Laevidenciarespaldalaefectivi-daddeestosprocedimientosparareducir laesofagitis,elreflujogastroesofágico, laneumoníaporaspiración,enfermedadesrespiratorias,retrasoenelcrecimiento,hos-pitalizacionesrelacionadasconelreflujoylamuerte[71].Laexperienciaclínicaylapreferenciadelafamiliadebentenerseenconsideraciónenlatomadedecisiones.

3.3. TubosdegastrostomíaLos tubosdegastrostomía se consideranuna forma segurayefectivademantenerlasnecesidadesnutricionalesdelaspersonascondeterioroneurológico,aunquenohayestudiosformalesquehayanevaluadodirectamenteestetemaenpacientesconleucodistrofias[74-76].LacolocacióndeltuboGdebeserconsideradacuandoexis-tendificultadesparaganarpeso,apesardeunaóptimanutrición,oenpresenciadedisfunciónoromotoraqueafectea laseguridadyeficienciadeladeglución[74,77-79].Desafortunadamente,elprimerencuentroconungastroenterólogoy/ocirujanogeneralamenudoseretrasahastaqueelmenordejadealimentarseporvíaoral,conlapérdidadepesosubsecuente,momentoenelcual lacolocacióndeltuboG llevaasociadounriesgoinherentementemayor[76].

Idealmente,lasondagástricapuedeserunaherramientaparamantenerlasaluddelmenor,reducirlafrecuenciadehospitalizaciones,facilitarunaadministraciónsegura

yfácildemedicamentosyprevenircomplicacionesrespiratoriasgraves[74].Losniñoscon leucodistrofiapuedenbeneficiarsede lacolocaciónde lasondagástrica inclusomientrassemantienelaalimentaciónoral.Específicamente,lasondagástricapuedeser empleada para proporcionar alimentos o medicamentos complementarios desa-gradables;paraproveer la ingesta segurade líquidos cuandoseobservaaspiraciónsoloenesaconsistencia;yparaproporcionarnutriciónsuplementariacuandonosesatisfacenlasnecesidadesnutricionalesdemaneraoportunadebidoalaineficienciaofatigarápida.Sibienhaybeneficiosparalacolocacióndesondas,lospadresinfor-manquelosmenoresconsondasnasogástricas(NG)vomitanfrecuentemente(par-ticularmenteenpacientesmenoresde1añodeedad)yaquellosconexperienciaensondasgástricasexperimentannáuseas,pérdidadeapetito,asícomoproblemasdelapiel,comolagranulacióndeltejidocircundanteeirritación[80].Existepocaevidenciaparaapoyaruntipoespecíficodesondaalimenticia,sinembargolaevidenciaclínicaanecdótica indicaunamayordificultadpara latransicióndealimentaciónoral,paramanejarsecrecionesorales,ynivelesmásaltosdeaversionesalimentariasasociadasconlasondanasogástricafrentealasondagástrica.Además,enausenciadereflujogastroesofágicoclínicamentesignificativo,nohaymotivoparalaeleccióndeunafun-doplicaturadeNissenconcolocacióndesondagástricaencomparaciónconlasondagástrica sola [70,74,75]. Lacolocaciónendoscópica frente lacolocaciónquirúrgicadebehacerseenbasealestadodesaludgeneraldelpaciente,elriesgodeanestesia,ladisponibilidadrecursosylaexperiencia.

Ladecisiónderealizarunagastrostomíaamenudosecomplicaconfactorespsicoso-ciales,incluidalapercepcióndeculpabilidaddelosprogenitoresantelasdificultadesdealimentación,eldeterioroimplícitodelmenor,elimpactodelasondadealimenta-ciónenlasrelacionessociales,lasatisfaccióndelaalimentación(porejemplo,sabores,olores)yelmantenimientodelashabilidadesdealimentaciónparalaingestaoralpos-terior[81].Estoexplicaenparteporquéalgunasfamiliaspuedenaceptarunasondanasogástrica,perodudansobreelusodeuntubodegastrostomía.Laeducación,elasesoramientoyeltiempopuedenserútilesparaquelasfamiliastomenestasdeci-siones[81].Además,lacolocacióndelasondagástricaesamenudomalinterpretadocomounpasopermanente.Alabordarlaintervenciones,puedeserútilenfatizarlos“cuidadosdecalidaddevida”en lugarde“cuidadosalfinalde lavida” [73].Desdelaperspectivade lafamilia,este lenguajesolocontribuyea laangustiaemocionalypuededesalentarlosalacolocacióndelasondagástrica,aunquepodríamejorarsigni-ficativamentelacalidaddevidadelafamilia.Animaralasfamiliasavisitaraunespe-cialista,demaneraprecozenelcursodelaenfermedad,puedeevitartalesconceptoserróneos.Estaconversacióndeberíatenerseidealmenteenunentornoambulatoriodeformaanticipadacomopartedeunplandeatenciónmásamplio.

3.4. MotilidadintestinalLaalteracióndelamotilidadintestinalesunproblemacomúnenmuchospacientescondeterioroneurológico[7,73].Elestreñimientotieneuntratamientofácil,sinem-bargo,confrecuenciasepasaporaltocomofuentededolorcrónico, loquepuedeafectarsignificativamentealacalidaddevidayconduciracomplicacionessecundariasgraves,talescomoretenciónurinaria.Sibiennoexisteunadefiniciónestándarparaelestreñimiento,generalmenteseconsideracomodosomenosdeposicionesporsema-na.Eldiagnósticosehaceobteniendounhistorialclínicodelpacientey/ounexamenrectal.Laevaluacióndelaingestadelíquidostambiéndebehacerseenelmomentodelexamen,yaqueladeshidratacióncrónicaesunfactorderiesgoparaestreñimien-to.Lasfamiliaspuedenproporcionarinformaciónadicionalsobrelafrecuenciadede-posiciones,asícomolaaparienciabasadaenlaEscaladehecesdeBristol[82].Unaradiografíasimpledeabdomensoloestáindicadasisesospechaimpactaciónynoesnecesariaparaeldiagnósticodeestreñimiento.

Laeducacióndeloscuidadoresprincipalesylaimplementacióndeestrategiasdepre-vención,comocambiosdietéticossimples,aumentode lahidrataciónyfibradieté-ticasuplementariaoañadiendofórmulaenteralconfibrasielniñoesalimentadoconsondagástrica,sonloselementosclaveeneltratamientodelestreñimiento(Tabla7)[83].Silossíntomaspersisten,puedeusarsepolietilenglicololactulosacomoablan-dadoresdeheces[73].Losenemasdefosfatodesodiosonparticularmenteefectivosparacontrolarelestreñimientoenmenoresconmovilidadlimitada,aligualqueloses-timulantesdehecestalescomosennaobisacodilo.Sibienestoscompuestospuedenproducirdependencia,hayquedarprioridadalaoptimizacióndelacalidaddevida.Finalmente,sieltratamientodelestreñimientoagudorequiereunadesimpactación,elequipomédicodeberíaconsiderarconsultaraungastroenterólogoocirujanogeneral.

Tabla 7.Educaciónfamiliarsobreelestreñimiento

• Eltractogastrointestinalesunórganoconmuchascélulasnerviosasimportantesparasufunciónnormal

• Seesperaqueunaenfermedadneurodegenerativacauseciertogradodeestreñi-mientosecundarioalprocesodeenfermedadsubyacente

• El estreñimiento puede ser doloroso y puede dar lugar a otras complicaciones graves,comoinfeccionesdeltractourinario

• Lamovilidadylahidrataciónsonfactoresimportantesenelestreñimiento• Esmejorserproactivo:prevenirenlugardetratar• Educaciónsobrelalogísticadelusodelbaño

• Educaciónsobreelequipamientoadaptativoparairalbañoylasmodificacionesdelavestimenta

3.5. SaluddelavejigaLadisfunciónurinariaesunacomplicacióncomúneimportantequeseobservaenlapoblacióndeleucodistrofia.Ladisautonomía,intestinoyvejiganeurógenayelestre-ñimientosonfactoresderiesgoparaladisfunciónsecundariaurinaria.Laincontinen-ciaurinariarepresentaunafuenteimportantedevergüenzayestigmatización,siendoprecisodesdeunaperspectivapsicosocial,desestigmatizarelproblemaycambiarelenfoqueparamejorarlacalidaddevidadelpaciente.

Lossíntomaspuedenmanifestarsecomoincontinencia,urgenciaoretenciónurinaria,todolocualaumentaelriesgodeinfecciónbacterianaenlavejigayriñón.Enpacientesnoverbales,infeccionesdeltractourinarionotratadaspuedenocasionardoloreinco-modidadgraves,loquepuedecontribuiraenfermedadesqueamenacenlavidadelapersona,hospitalizacionesoconvulsiones[8].Esdedestacarquelospacientespediá-tricoscondeterioroneurológicopuedenserhipertérmicosohipotérmicosdurantelasinfecciones.Laspruebasdediagnósticoparalasinfeccionesdeltractourinariodebenserprioritarias,yaquelasdemoraspuedenaumentarlagravedaddelainfeccióndeltractourinarioyunadisminucióndelacalidaddevida.Estaevaluacióndebeincluirunanálisisconcultivodeorina,enelqueseaíslemásde100.000colonias/mL,conside-radounumbralrazonableparalabacteriuriaclínicamentesignificativa.Elanálisisdeorinamedianteuncultivonoesapropiadoparapacientesconantecedentesdecatete-rismointermitenteocrónico,yaqueamenudolavejigaestácolonizada.

Nuestra recomendacióngeneralesconsiderarunaconsultadeurologíaenaquellaspacientesfemeninasquepresentendosomásinfeccionesdeltractourinarioanuales,oenpacientesmasculinosquepresentenunaomás infeccionesdel tractourinarioanuales.Laconsultatambiénpuedeserútilantesíntomascomodisminucióndelflujodeorina,urgenciaurinariaoenuresissecundaria.Ecografíasrenalesyvesicalesjuntoconestudiosdemicciónpuedenserútilesparaevaluarlavejiganeurógenaylosestu-diosurodinámicospuedenayudaraidentificarproblemasrelacionadosconelcontroldeesfínteresovejiga.Losagentesantimicrobianosprofilácticospuedenserutilizadosencadacasobajolaguíadeunurólogooespecialistaenenfermedadesinfecciosas.Lospacientesquetomanmedicamentosanticonvulsivosdebenservigiladoscones-pecialatenciónparadeterminarsihaydisfunciónurinaria,yaquealgunosdeestosmedicamentospuedenpredisponeralanefrolitiasis.Conretenciónurinaria,sedebeconsiderarelcateterismoguiadoporurología[7,8].Unretrasoen lacateterizaciónpuedeaumentarelriesgoderecurrenciadeinfeccionesdeltractourinarioyconduceacomplicacionesinfecciosasgravesypotencialdisfunciónrenal.

3.6. Saludgastrointestinalyurinaria:pautasespecíficasenleucodistrofiaDadoquesehadetectadoafectacióndelavesículabiliarenmásdelamitaddepa-cientesconleucodistrofiametacromática(MLD),serecomiendaquelospacientesconMLDseanseguidosporungastroenterólogomedianteecografíasprogramadasde la vesículabiliar [84,85]. Sepuedeusar la tomografía computarizadaabdominal si nosedisponedeecografíasfiablesdelavesículabiliar[84].Lasanomalíasmáscomunesincluyenengrosamientodelaparedypólipos[84].Ladisfuncióndelavesículabiliarpuedepresentarsecomodolorabdominal,locualpuedeserdifícildedistinguirdeotrosproblemascomo laespasticidad.Lospóliposdemenosde5mmsedeberíanseguiranualmente,mientrasque,segúnloindiquendesdegastroenterología,lacolecistecto-míalaparoscópicadebeconsiderarseparapóliposmayoresde5mm.Tambiénsehandescritocálculosbiliaresenpacientesconxantomatosiscerebrotendinosa,aunquelaverdaderaincidenciadeestacomplicaciónprecisadeestudiosformales[37,86].

Laleucodistrofiametacromáticatambiénsepuedeasociarconalteracionesácido-ba-seenaproximadamenteunacuartapartedelospacientes[87].Estoesprobablementesecundarioalaacumulacióndesulfátidosrenalesypuededarlugaraunaacidosisme-tabólicasignificativa,particularmenteensituacionesestresantes [87].LospacientesconsíndromedeAicardi-Goutièrespuedensufrircomplicacionesinflamatoriasdelosriñones,incluidalaglomerulonefritislúpicaporloqueestospacientesdebentenerunanálisisdeorinaregularparaevaluarlaproteinuria.

4. Saludrespiratoria,sueñoycomunicación

4.1. InsuficienciarespiratoriaprogresivaComplicacionesrespiratoriascomolaneumoníaporaspiraciónylaneumoníaextra-hospitalariasonunafuentecomúndemorbilidadgraveymortalidadentreindividuoscondesórdenesneurodegenerativos(Tabla8)[88].Es importantedestacarquemu-chas complicaciones potencialmentemortales son susceptibles de estrategias pre-ventivas.Una insuficienciarespiratoriaprimariapuedeocurriren lasúltimasetapasdealgunasleucodistrofias,particularmenteenaquellasasociadascondisfuncióndelnervioperiférico,comolaleucodistrofiametacromática.Ladisfunciónbulbar,comolaobservadaenlaenfermedaddeAlexandertipoII,seasociaconapneascentrales.Porúltimo,ladisfoníadistónica,vistaenH-ABCyelsíndrome4H,ylossíntomasobstruc-tivosdemuchasleucodistrofiasconhipotoníapuedenresultarenapneasobstructivasintermitentes.

Tabla8.Característicasrelacionadasconlainsuficiencia respiratoriay/oaspiración

• Tosfrecuente• Tosconalimentos• Babeo• Ronquidos• Apnea durante el sueño o la vigilia • Somnolenciapersistente• Tosdisminuiday/oneumonía• Recuperaciónprolongadadeenfermedadesrespiratorias• Posicionamientosupinoprolongado• Debilidaddelflexordelcuello• Taquipneaoaumentodeltrabajoderespiración• Estridor

Ladisfagia,comosehapodidoverendetalleenelapartado3.2. Complicaciones gas-trointestinales superiores,puedecontribuiraunaenfermedadpulmonaragudaocró-nica.Unaevaluaciónclínicadedegluciónporpartedelogopediaoterapiaocupacionalencombinaciónconestudiosdediagnósticoinstrumental(porejemplo,VFSS,MBSoFEES)esútilparaidentificarelriesgodeaspiración[38,72].Despuésdelaevaluacióninicial,recomendamosevaluacionescada3a12mesessegúnelavancedelaenfer-medadolaaparicióndenuevossignos,síntomasofactoresderiesgo(Tabla6).Conmayorperiodicidadestánindicadaslasevaluacionesdedegluciónenpacientesdealto

riesgo,incluidosaquellosconsignosclínicosdedebilidadorofaríngea,problemasdecoordinaciónoral,oxialorrea,antecedentesclínicosdeneumoníaotosdurante lascomidas[31,34,35].

Esimportanteidentificarlacausadelainsuficienciarespiratoria(porejemplo,debi-lidad,obstrucción,lesionescrónicas,escoliosissevera),yaqueestopuededirigirlasopcionesdeintervención.Lasrecomendacionesclínicasylosobjetivosenloscuidadosdebencontemplarlasconsideracionesdecalidaddevidadelafamilia,asícomosuscreencias culturalesy religiosas. La consulta conneumología, gastroenterología y/ootorrinolaringologíadebeconsiderarseenlosprimerosmomentosdelcursodelaen-fermedadparaplantearestrategiaspreventivas,fomentarlasrelacionesterapéuticasyposibilitardiscusionesdefuturasintervencionesdeapoyocomolasondagástrica,traqueostomíaylaventilaciónmecánica.Espreferiblequeelcuidadopulmonarseapreventivomásquereactivo.

Unaestrategiaintegraldeintervenciónparalainsuficienciarespiratoriadebeincluirprevencióndeinfecciones,mantenimientodelasvíasaéreasysoportemecánico.Laprevencióndeinfeccionesincluyelavacunaciónanualdelagripe,modificacionesenelposicionamientoylaalimentación,lavadofrecuentedemanosyevitarelcontactoconenfermoscuandoseaposible[8].Elpalivizumab,queatacaelvirusrespiratoriosincitial,puededesempeñarunpapelencasosseleccionados.Lasestrategiasclavesde mantenimiento de las vías respiratorias incluyen posicionamientos, deambula-ción,terapiafísica,asícomointervencionesespecíficascomofisioterapiarespiratoria,chalecorespiratorioodispositivosparalatosasistida[7].Algunospacientespuedenbeneficiarsedelusoregulardeunamáquinadesucciónensudomicilio.Existenop-cionesmédicasyquirúrgicasadicionalesparatratarlaxialorreapersistente,explicadasanteriormente.Lasinyeccionesdebotoxsalivalpuedenayudarareducirelriesgodeneumoníaporaspiración,aunqueestoaúnnosehaestudiadoformalmente[56].

Enlamayoríadeloscasos,debidoalainsuficienciarespiratoriaprogresiva,seráne-cesariotratarlaposibilidaddelrequerimientodeventilaciónmecánica.Lasopcionesdisponibles,quedebenconsiderarseconunneumólogocualificado,incluyenlaven-tilaciónmecánicainvasiva,presiónpositivacontinuaenlasvíasrespiratorias(CPAP),presiónpositivadedosnivelesenlasvíasrespiratorias(BiPAP)uoxígenocomplemen-tario. A diferencia de los trastornos neuromusculares, la insuficiencia respiratoriaprimariaenlapoblaciónconleucodistrofiasueleocurrirenelcontextodedeteriorocognitivograve.La familia,elpacienteyelespecialistadebentenerconversacionesprevias sobre la posibilidad del uso de la ventilaciónmecánica de acuerdo con losobjetivosterapéuticos[73].

4.2. ComunicaciónMantenerlacomunicaciónentrelapersonaafectadaycuidadoresesunodelosobjeti-vosmásimportantesyquealqueseprestapocaatenciónenlaestrategiadeatenciónintegral[68,89,90].Demanerasimple,untrastornodel lenguajeesunaalteraciónenlacomprensióny/ousodelhabla,escrituraosímbolosquecontienenforma(porejemplo,gramática,sintaxis),contenido(porejemplo,vocabularioysignificado)yusofuncional (pragmática) del lenguaje [91]. El conjuntode trastornos del lenguaje enpacientesconleucodistrofiadependeengranmedidadelasregionesespecíficasdelcerebroafectadaspor lamielinaalteradaensudesarrolloyhomeostasisy lesionesneuronalessecundarias.Lapérdidaprogresivadelenguajeenmenoresconleucodis-trofiasesunáreaquenecesitademásestudiosformales.

Losmenoresconleucodistrofia,aligualqueotrosafectadosporenfermedadesneuro-degenerativas,amenudopresentantrastornosneuromotoresdelhabla(porejemplo,disartria,apraxiadelhabla)[69,89,92].Ladisartriadescribeungrupodetrastornosdelhablacausadosporalteracionesenlafuerza,velocidad,estabilidad,tonoopre-cisiónde losmovimientosdelhabla [93]. Lascaracterísticasde ladisartria incluyenespasticidad,flacidez,hipocinesis,hipercinesisodiscursoatáxico.Adiferenciade ladisartria,laapraxiadelhablaescausadapordificultadenlaplanificaciónoprograma-cióndeloscomandosdelasecuenciademovimientosdelhabla[93].Unmenorcontrastornoneuromotordelhabla,incluyendodisartriaoapraxia,presentadificultadesenlaproduccióndelsonidoyestoamenudovaacompañadodeunareducidainteli-gibilidadycomprensibilidaddelhabla.Comoresultado,estosniñosestánaisladosso-cialmente,presentanconductasdesadaptadasytienencompañerosdecomunicaciónlimitados.

Laevaluacióndepatologíasdelhablayellenguajedebenserconsideradasenpacien-tes con dificultades de comunicación o rasgos neuromotores bulbares.Un examencompletoevaluarálafunciónmotoradelhabla,lashabilidadeslingüísticas(expresiónycomprensiónverbalyescrita),laefectividadcomunicativaylaevaluacióndeherra-mientasdecomunicación[68,89,90,92,94-96].Conelfindeajustarlaevaluación,ellogopedadebepreguntaraloscuidadoresprincipalescómosecomunicanconelniño.Estoamenudosirvecomounabuenaintroducciónaunaconversaciónmásampliaso-brelos“objetivosterapéuticos”,perotambiénproporcionainformaciónvaliosasobrelashabilidadesdecomunicacióndelpacienteencasa.

Sedebeconsiderarunaevaluacióncompletadelossistemasaumentativosyalterna-tivosdecomunicación(SAAC)paracualquiermenorcuyosmétodosactualesnoseanefectivosparasatisfacerlasnecesidadescomunicativasdiarias[97].Paraalgunosme-nores,losSAACsepuedenusarensituacionesespecíficasidentificadascomoproble-máticas,mientrasqueparaotrosseránelmedioprincipaldecomunicación.DurantelaevaluacióndelosSAAC,lafamiliatrabajajuntoconellogopedaparaidentificarre-

presentacionessimbólicasapropiadas(porejemplo,fotos,símbolos,textos),tiposdemensajes(porejemplo,emisióncompleta,palabraporpalabra,ortografía),salidadevoz(porejemplo,grabadodigitalizado,discursosintetizado),niveldetecnología(porejemplo,sintecnología,bajatecnología,altatecnología)ylasopcionesdeacceso(porejemplo,dirigido con lamanoo lamirada,barrido indirecto) [89,90].Para satisfa-cerlasnecesidadescomunicativasindividualesdelpacientedebetenerseencuentalacognición, lenguaje,visión,audiciónyhabilidadesfísicas.Tambiénes importanteadaptarsealasnecesidadesdecomunicacióncambiantesdelosmenores,derivadasdenuevosentornos,modificacionesenlashabilidadesfísicas,cognitivasydellenguajeasociadasconeldesarrollotípicoylaprogresióndelaenfermedad.

Elvalordelacomunicaciónnopuedeserinfravalorado;ladiferenciaentrelaausenciatotaldecomunicaciónylacapacidaddecir“sí”o“no”representauncambioextremoenlacalidaddevida.Quizáslaversiónmásextremadeesteescenarioestáilustradademaneraconmovedorapor los relatosde individuosquesufrende“síndromedeenclaustramiento”dondeelcuerpoylamentecontinúanexperimentandolosdoloresyplaceresdelmundofísicoperonopuedencomunicarse[98].

4.3. SueñoLostrastornosdelsueño,secaracterizanporepisodiosrecurrentesdedificultadparainiciary/omantenerelsueño,sonunproblemacomúnenlapoblaciónconleucodis-trofiaquepuedeafectarnegativamentelacalidaddevidatantodeafectadoscomodecuidadores[99].Aunquesedesconocelaincidenciaespecíficadetrastornos del sueño enlapoblaciónconleucodistrofia,lostrastornosdelsueñoocurrenenmásdelamitadde los menores con pluridiscapacidad severa [100].Entrelosproblemascomunesdesueñoseincluyen:dificultadconeliniciodelsueñoomantenimiento,trastornosres-piratoriosrelacionadosconelsueño,ritmoscircadianosanómalosehipersomnolencia[100]. Las apneasobstructivas y centralesdel sueño también son comunesenme-noresconleucodistrofiaypuedenrequeriratencióneintervencionesespecializadas.Sintratamiento, laapneaobstructivadelsueñopuededar lugaragranvariedaddeproblemasmédicos,incluidasomnolenciadiurnaexcesiva,doloresdecabezaeinclusocomplicacionescardíacassecundariasgraves.Lairritabilidadneurológica,comolaqueseobservaenlostrastornosdeiniciotemprano,comoelsíndromedeKrabbeinfantilyel síndromedeAicardi-Goutières,enalgunoscasos tambiénpuedeafectargrave-mentealsueño.Lostrastornosdelsueñotambiénpuedenserelresultadodeotrosproblemasmédicos,comoelreflujogastroesofágico,eldolorylaespasticidad.Cadaunadeestascausasdebesertratadasegúncorresponda.

Unprimerpasoenelmanejodeestostrastornosesoptimizar lahigienedelsueño,conénfasisenunhorariodesueñoestructurado,evitarelusodepantallas1–2ho-rasantesdeacostarseyminimizarlasintervencionesmédicasinnecesariasdurantela

noche[99].Loscuidadoresprincipalespuedenllevarundiariodesueñoparaayudaracaracterizarelpatróndesueñodelpacienteeidentificarlasáreasproblemáticas.SibiennoexistenmedicamentosaprobadosporlaFDA(FoodandDrugAdministration,EEUU)paraeltratamientodelinsomnioenniños,lasopcionesfueradelafichatécnicaincluyen:clonidina,antidepresivostricíclicosybenzodiacepinas[99,100].Enlaprác-ticaclínica,lamelatoninaseusaamenudoparaayudaraconciliarelsueño.Sedebeconsultarconunespecialista,especialmentesisesospechadeapneaobstructivadelsueño.

5. Problemasneurológicos

Muchos pacientes con leucodistrofia experimentan una amplia variedad de quejasneurológicas,incluyendodolor,irritabilidadydeteriorocognitivo,todolocualpuedetenerunimpactonegativoenlacalidaddevidadepacientesycuidadoresprincipales.Elgradodedeteriorocognitivodependeengranmedidadelaextensióndelasredesneuronalesafectadasy la severidadde la lesiónsubyacente. Inclusodentrodeunamismafamilia,cadaniñoafectadopuedemostrartasasvariablesdedeteriorocogniti-vo.Yaqueelcursotípicodelaleucodistrofiaesprogresivo,lasadaptacionestantoencasacomoenelcolegiodebensercontinuamentereevaluadasyajustadasalasnece-sidadescambiantesdelmenor.Ademásdelequipomédico,lostrabajadoressocialespuedenayudarlasfamiliasmanejarestosproblemascomplejos.

5.1. DolorEldolor,lairritabilidadyelsueñosonfundamentalesparamantenerlacalidaddevida,peroamenudosonpocoreconocidosynorecibeneltratamientoadecuado[37].Lasherramientasvalidadasdeevaluacióndeldolorseclasificanenfuncióndelaedadycapacidad cognitiva [73]. Enmenoresmuypequeños, sepuedenemplear la escalaCRIES(llanto,consumodeoxígeno,incrementodelossignosvitales,expresiónfacial,insomnio)olaescalaFLACC(cara,piernas,actividad,llantoycapacidaddeconsuelo).Cuandosonunpocomayorespuedenmanejarescalasnuméricasoilustradasdedo-lor,comolaescaladeWong-BakerFA,paradescribirlosnivelesdedolor.UnniñoconunSAACpuedeprecisardemétodosalternativosparadescribirlasmolestiasodolor,comoundiccionariodegestosofotografíasdelcuerpo.

Despuésdequesedeterminaqueelmenortienedolor, loscuidadoresyelequipoclínicodebe investigar desencadenantes comunes. La lista deposibles causas ocul-tasesextensa,peroincluyeabscesosdentales,obstrucciónintestinalyestreñimiento,pancreatitis,fracturasóseas,dislocaciónarticularaguda,problemasdetono,compro-misorespiratorio,heridasdelapieleinfeccionesdeltractourinario[101].Además,lamedicaciónactualdeberevisarseparadetectaragentesquepuedancontribuiraldoloroempeorarlossíntomasneurológicosexistentes[101].Lasneuropatíasperiféricassoncomunesenciertasleucodistrofias,comoenfermedaddeKrabbeyleucodistrofiame-tacromática,ypuedenprovocardisfunciónneuromuscularymalestar.

LaOrganizaciónMundialde la Saludhapublicadopautasparaelmanejodeldoloroncológicopediátrico,quesepuedeadaptaramenoresconenfermedadneurológi-cacrónica[73,102].Deacuerdoconestaspautas,losprincipiosbásicosdelmanejodel dolor pediátrico incluyen [73]: tratamiento escalado (plan de escalamiento es-tandarizado),administraciónsegúnhorarios(horarioestructurado),tratamientooral(utilizandolarutamenosinvasivaposible)eindividualizacióndeltratamiento.Laga-

bapentinapuedeserparticularmenteútilparacontrolarlaneuroirritabilidadyeldolorneuropático,aunqueesteenfoquenosehaestudiadoformalmenteenlapoblaciónde leucodistrofia [7,101]. Las benzodiazepinas y neurolépticos también pueden serefectivosparacontrolarlaagitación[101].

5.2. CrisisLascrisisnosonsolounamanifestaciónde laneurodegeneraciónenetapastardíasde laenfermedad,sinoque lasconvulsionesafectanacasiel50 %de lospacientesconleucodistrofias[9].Encasosraros,lasconvulsionespuedenserelsíntomainicial,comoenlaenfermedaddeAlexander[90].LaepilepsiaesunacaracterísticacomúnenlaenfermedaddeKrabbe,leucodistrofiamegalencefálicaconquistessubcorticales,trastornosdealmacenamientodeácidosiálico, trastornosperoxisomalesyaciduríaL-2-hidroxiglutárico.Laepilepsiasedefinecomodosomáscrisisnoprovocadas,unaúnicacrisisconalto riesgodeunasegundacrisiso lapresenciadeunsíndromedeepilepsiaconocido[103,104].Durantelaexploracióndecualquiereventoepilépticopotencialdebenconsiderarselosimitadoresdelascrisis(Tabla9)[105].

Tabla 9.Imitadorescomunesdeconvulsiones

• Reflujogastroesofágico(síndromedeSandifer)• Espasmos del llanto• Síncopeydisautonomía• Trastornosdelmovimiento(incluidosticsydistonías)• Eventos de comportamiento• Crisis de dolor

• Trastornosdelsueño(incluyendoparasomniascomomovimientos periódicosdelasextremidadesyterroresnocturnos)

• Alteracionesmetabólicas(incluidahipoglucemia)• Fijacióndelamiradaofaltadeatención

Unahistoriaclínicadetalladapermitiráa loscuidadoresdeterminarsiunmenorhatenidounacrisisclínica[104],yamenudo,essuficientepararealizareldiagnósticoepilepsia[101].Característicastalescomoelfocodeinicio,laduraciónyelcontextosonimportantesenlaevaluacióndecrisis.Unelectroencefalograma(EEG)rutinariopuedeayudaraestablecerundiagnósticoformalyguíalaposteriorseleccióndeme-dicamentos; elmonitoreodel EEGen videopuede serútil paradistinguir entre lascrisisyeventosnoepilépticos.Despuésdeunacrisisclínica,recomendamosquelospacientesseanderivadosaneurología,queguiarálanecesidadylaseleccióndeme-dicamentosprofilácticos[104].Nohayevidenciaparaapoyarelusodemedicamentos

anticomicialesantesdeliniciodelascrisis,yaqueestosmedicamentosnoprevieneneldesarrollodeepilepsiaylamayoríadelospacientesconleucodistrofianodesarro-llaránconvulsiones[92].Comotal,elprimerpasodespuésdeunacrisiscomicialdebeser una evaluación de los desencadenantes, tales comofiebre, desregulación elec-trolítica,retirodemedicamentose infección.Las infeccionesdeltractourinariosonunfactorderiesgoespecialmentecomúnparalascrisiscomicialesenpoblaciónconleucodistrofiadebidoaproblemassubyacentesdelaretenciónurinariayvaciando[8].Paralascrisisprovocadas,espocoprobablequeelpacienterequieraunmedicamentoanticomicialprofilácticodiario.Apesardelasnecesidadesdiariasdeprevención,an-ticomicialesabortivos,comoeldiazepamrectalyelmidazolambucalointranasal,sepuedenproporcionarparapacientesconcrisisprolongadasoagrupadas[101].

5.3. DisfuncióndelsistemanerviosoautónomoLadisfunción autonómica afecta amuchospacientes con leucodistrofias y, dadoelpapeldelsistemanerviosoautónomoenelmantenimientodelahomeostasis,puededarlugaradiversasintomatología(Tabla10)[100,106,107].Lossíntomasautonómi-cossonparticularmentedestacablesenvariasleucodistrofias,comolaenfermedaddeAlexanderdeiniciotardío(tipoII)ylaleucodistrofiaautosómicadominantedeinicioadulto(ADLD)[108,109].

Ladisfunciónautonómicapuedeserinherentealprocesoneurodegenerativoopuedeserprovocadodeformaagudaporundoloroinfección.Elinicioagudodeungrupode síntomas disautonómicos se conoce como “tormenta autonómica”. Los factoresdesencadenantespotencialessedebenevaluarenpacientesqueestánenriesgodedisfunciónautonómica.Algunosmedicamentosquepuedenserútilesenelmanejopreventivodeladisautonomíaincluyengabapentina,ciproheptadina,baclofeno,be-ta-bloqueadoresyclonidina[100].Paraataquesagudospuedenserútilesladifenhi-dramina,elacetaminofénoelibuprofeno.

Tabla10.Disfunciónautonómica[106,107,110]

Sistema Ejemplosdedisfunción Evaluaciónygestiónpotenciales

Sistemagenital- urinario

• Retenciónurinaria• Incontinenciaurinaria• Nocturia

• Evaluaciónporurología• Manejodelaretenciónurinaria

porentrenamientodelavejiga,cateterismoy/omedicamentos

• Evaluaciónderutinaparainfec-ciones del tracto urinario

Sistema Ejemplosdedisfunción Evaluaciónygestiónpotenciales

Sistema gastrointes-tinal

• Dificultadesdealimenta-ción

• Disfagia• Dismotilidadesofágica• Retraso en el vaciamiento

gástrico• Dolorabdominalrecurrente• Dismotilidadintestinal• Incontinenciaoestreñi-

miento

• Evaluacióndellogopeda/terapiaocupacionaldelaalimentación

• Evaluacióndelestadonutricio-nal

• Evaluacióndelriesgodeaspi-ración

• Manejodietético:optimizarlahidrataciónylafibradietéticapara el estreñimiento

• Manejomédicoparaelestre-ñimiento(ej.,ablandadoresdeheces y laxantes)

Sistemascardiaco y vascular

• Arritmias • Taquicardia• Hipertensión• Hipotensiónpostural• Acrocianosis

• Evaluaciónporcardiología• Optimizacióndelosfactores

ambientalesparalaacrocianosis• Optimizacióndelahidratacióny

la ingesta de sal para la hipoten-siónpostural

Función sudomotora

• Regulacióndelatem-peratura (hipertermia o hipotermia)

• Lavado• Problemasdesudoración

• Optimizacióndelosfactoresambientales

Oftalmología• Alacrima• Cambiospupilares• Ptosis

• Evaluaciónporoftalmología• Lubricaciónocularoparcheo

ocular durante la noche para prevenirabrasionesenlacórnea

Pulmonar• Apneas• Respiracióndesordenada• Insuficienciarespiratoria

• Evaluaciónporneumología• Considerar el estudio del sueño

paraeldiagnóstico

Neurología

• Dolor• Desregulacióndelciclodel

sueño• Espasticidad• Distonía• Convulsiones• Irritabilidad

• Medicamentosparaelcontroldel dolor

• Intervencionesdemanejodelsueño

Tabla10.Disfunciónautonómica[106,107,110]Continuación

5.4. ConsideracionesneurológicasadicionalesAlgunasleucodistrofiasseasocianconuncomportamientoproblemáticosignificativo,entrelosqueseincluyenlafaltadeatención,irritabilidad,hiperactividadyagresión.LaenfermedaddeKrabbeinfantilsecaracterizaclásicamenteporhiperirritabilidad.

Aunquenosehaevaluadomedianteestudiosclínicoscontrolados,lagabapentinaseutilizatípicamentecomomedicamentodeprimeralíneadadosuperfildeseguridad.Esrazonablecomenzarcon15-20mg/kg/díadividido2-3tomaseiraumentandose-gúnseanecesarioa60mg/kg/día.Lasalternativasnovalidadasincluyenpregabalina,topiramato,antidepresivostricíclicosyácidovalproico.Encasosrefractarios,lasben-zodiazepinaspuedenusarseconprecaución.Muchasleucodistrofiasdecomienzoeneladulto,comolaleucodistrofiametacromática,enfermedaddeKrabbe,enfermedaddeAlexanderylaleucodistrofiadifusahereditariaconesferoidespuedenestarasocia-dasconsíntomaspsiquiátricossignificativos.

LaslesionesdesmielinizantescerebralesasociadasconlaadrenoleucodistrofialigadaalX(X-ALD)sepuedenmanifestarcomosíntomasqueimitanaltrastornopordéficitdeatenciónehiperactividad,peropuederealizarseeldiagnósticodiferencialatravésdeloshallazgosenlasimágenescerebrales.LapresenciadelesionescerebralespuedeusarseparaproponeraniñosconX-ALDparatrasplantedemédulaósea,perosolosisedetectaenetapas tempranas.EnpacientesconX-ALDcerebralmásavanzadasepuedenapreciarimportantesalteracionesdelcomportamiento.Laexperienciaclínicasugierequelarisperidonayelácidovalproicopuedenserútilesenlaestabilizacióndelestadodeánimoydelcomportamientoenestapoblación.

Ciertasleucodistrofiaspuedentenerafectadoslosnerviosperiféricosdemanerasigni-ficativayproducirdolor,comoenlaenfermedaddeKrabbe,laleucodistrofiametacro-mática,lasleucodistrofiasrelacionadasconAARS2,enfermedadconcuerposdepoli-glucosanoylaenfermedaddePelizaeus-Merzbacher,entreotros.Dadoquelossignosdeneuropatíaperiféricapuedenserenmascaradosporsignosneurológicoscentralesylospacientespuedenserincapacesdeexpresarlo,sedebeprestarespecialatenciónparadetectarlapresenciadeafectacióndelosnerviosperiféricos.Lossíntomasdes-encadenantesdedisestesiadebenincluirseenlosexámenesneurológicosrutinarios,enparticularparatrastornosdeaparicióntempranacomolaenfermedaddeKrabbeinfantilylaleucodistrofiametacromáticainfantildeiniciotardío.Cuandoseidentificaneuropatíaperiféricasedebeconsiderarelmejortratamientoposibleparasucontrol,yaqueenmuchasocasioneslossíntomassondolorosos.

Despuésdeldiagnósticogenético, lamayoríade lospacientescon leucodistrofianorequierenimágenesposterioresfueradelosensayosclínicos,exceptoparaafectadosporaciduríaL-2-hidroxiglutáricaquepresentanmayor riesgodeafectacióncerebraly,por lotanto,necesitanuna imagencerebralrutinaria.Pacientesconsíndromede

Aicardi-GoutièresasociadoalgenSAMHD1tienenmayorriesgodeaccidentescere-brovascularesypuedenbeneficiarsedelasimágenesderesonanciamagnéticayan-giogramasderesonanciamagnéticaanuales.Lafrecuenciaconlaquedebenaplicarseestaspruebasdeberáserestablecidaatravésdeestudiosfuturos.

6. Pautas endocrinas

6.1. InsuficienciasuprarrenalEl90 %delospacientesvaronesafectadosporX-ALDfinalmentedesarrollaráninsu-ficiencia suprarrenal entre la infancia y la edadadulta [94, 95]. La insuficiencia su-prarrenaldebeconsiderarseencualquierpacienteconmalestaryfatigaysignosqueincluyenhipotensión,hiponatremia,hiperpigmentación,pérdidadepeso,vómitosycrecimientodeficiente.UnapruebasimpleyseguraparaladeteccióndelaX-ALDesladeácidosgrasosdecadenamuylarga(AGCML),ysedebeconsiderarparatodoslosniñosconsospechade insuficienciasuprarrenal. La insuficienciasuprarrenalesunaenfermedadpotencialmentemortal,peropuedetratarseconsuplementosdecorti-costeroides.Unavezpresente,lainsuficienciasuprarrenalenX-ALDsuelesercrónica,requiriendo la administración diaria de esteroides orales con dosis aumentadas enmomentosdeestrésclínico.

Lainsuficienciasuprarrenalseevalúamediantemedicionesdelaboratoriodelahor-monaadrenocorticotropa(ACTH)ylosnivelesdecortisolenlamañana.Recomenda-mosquelospacientesconX-ALDseanevaluadosparainsuficienciasuprarrenalcada6mesesdesdeeldiagnóstico,aunquelafrecuenciadeestapruebaaúnnosehavalida-do.Sepuedenconsiderarpruebasadicionalescuandoexistanecesidaddetratamientomédicoporalgunadolencia.Desdeendocrinologíatambiénsepuedenconsiderares-tudiosadicionalesparalaaldosterona,actividaddereninaplasmáticaypruebasdees-timulacióndecorticotropinacuandolosvaloresbioquímicosseandudosos.LosniñossometidosatrasplantedecélulasmadreparaX-ALDdebenteneruncontrolexhausticodelafunciónsuprarrenal.Esimportanteproporcionaralasfamiliasinstruccionesso-brelasdosisdeestrésdeesteroidesylaspruebasparaquepuedanproporcionarlosaotrosespecialistasyenurgencias.

6.2. FalloováricoElfalloováricoprimariopuedesurgircomounacomplicacióndealgunasleucodistro-fias,incluidoslostrastornosrelacionadosconAARS2,asícomoalgunostrastornosmi-tocondrialesycromosómicos(ex.18q-).LasmujeresdiagnosticadasconelsíndromedeCach(VWM)puedenexperimentarfalloováricoprimarioosecundario.Estaspacien-tespuedennecesitarmedidasdedeteccióndeestradiol,hormonaluteinizante(LH)yhormonafoliculoestimulante(FSH)pautadasdesdeendocrinologíaoginecología.

6.3. OtrosproblemasendocrinosespecíficosdelaleucodistrofiaPacientes con hipomielinización, hipogonadismo hipogonadotrópico e hipodoncia(síndrome4H)típicamenteexperimentanunavariedaddeanomalíasendocrinas,in-cluidoelhipogonadismohipogonadotrópico,hipotiroidismoy,conmenosfrecuencia,deficiencia de la hormona del crecimiento [111]. Aunque no hay evidencia clínica,

recomendamosque lospacientes seanevaluadosenelmomentodeldiagnósticoyanualmenteparafallosdecrecimiento.Ademásalaedaddeiniciodelapubertad(13añosparalasmujeresy14paraloshombres)debeconsiderarselarealizacióndeprue-basdetestosterona,hormonaluteinizanteynivelesdelahormonafolículo-estimulan-te.Unatasadecrecimientolentaoplanapuedeserindicativadefallodelahormonadecrecimiento.Lahormonaestimulantedelatiroides(TSH)ylatiroxinasepuedenutilizarcomomarcadoresdehipotiroidismo,pudiendoadministrarseterapiadereem-plazohormonalenaquelloscasosnecesarios.Paraelhipogonadismohipogonadotró-picolosriesgosybeneficiosdelreemplazodeesteroidessexualesdebendiscutirseconelpacienteylafamilia.Tambiénsehainformadodehipotiroidismoenpacientesconxantomatosiscerebrotendinosa[37,112]yconelsíndromedeAicardi-Goutièresporloquedebenserevaluadosespecíficamenteparaello.

6.4. ConsideracionesendocrinasposterioresaltrasplanteLospacientesquesehansometidoaun trasplantedecélulasmadretienenmayorriesgodeendocrinopatíasecundariaamedicamentos, irradiaciónyal trasplanteensí.Sedebeconsiderarderivaraestospacientesaendocrinologíaparaevaluacionesregularesdeldesarrollooparaelcribadodelahormonadelcrecimientosiseobservanalteraciones.Además,puedenbeneficiarsedelcontrolregulardelafuncióntiroidea,medianteelseguimientoclínicodelosnódulostiroideos.Despuésdeltrasplante,lospacientestambiénestánenriesgodeinsuficienciagonadal,loquepuedeobservarsecomoretrasopuberal.Laosteoporosispostrasplantetambiéndebeevaluarseytratar-sesegúnlasindicacionesclínicas.

7. Preocupacionesadicionalesensistemasespecíficos

7.1. Trastornos autoinmunesEngeneral, los trastornosautoinmunesestánsobrerrepresentadosen lospacientesconsíndromedeAicardi-Goutièreseincluyendisfuncióntiroidea,lupuseritematososistémico,celiaquíaytrastornogastrointestinalinflamatorio[113].Estospuedenbe-neficiarsedelaevaluaciónanualdelosnivelesdelahormonaestimulantedetiroides,asícomodeotrasenfermedadesautoinmunes.Antecualquierduda,recomendamosunaevaluaciónendocrinológicaoreumatológica.

7.2. Problemas cardiacosAlgunasleucodistrofiasestánasociadasconproblemascardiacos,ademásdedisauto-nomía,yrequierenderevisionesperiódicasconcardiología,entrelosquedestacanelsíndromeAicardi-Goutières,síndrome18q-,trastornosinfantilesdelalmacenamientodeácido siálico y fucosidosis. Las leucoencefalopatíasmitocondriales tambiénpue-denestarasociadasacardiomiopatíasyanomalíasdel ritmocardiaco.Debidoa lasanomalíasenelmetabolismodelcolesterol,laxantomatosiscerebrotendinosapuedeestarasociadaconenfermedadcoronariaaceleradaehipertrofiadeltabiqueauricular[37,114].Además,complicacionesrespiratoriascomolaapneaobstructivadelsueñopuedencausaranomalíascardíacassecundarias.Bajosospecha,serecomiendaunaderivacióninmediataacardiología.

7.3. ProblemasoftalmológicosRevisiones oftalmológicas regulares pueden prevenirmuchas de las complicacionesocularesasociadasconlasleucodistrofias.Losproblemaspotencialesabarcandesdeelglaucoma,observadoenpacientesconsíndromedeAicardi-Goutièresycontrastornosperoxisomales,amalformacionesocularesencontradasenladisplasiaoculo-dentodi-gital (ODDD) (Tabla11) [113]. Lamiopíaprogresivaesunamanifestación comúnenelsíndromede4Hoen las leucodistrofiasrelacionadasconelPOLR3querequierenevaluacionesoftalmológicasregulares.Laatrofiaópticaesunacaracterísticacomúnenvariasleucodistrofias.Anomalíasdelmovimientoocular,comoelnistagmosoncomu-nesamuchasleucodistrofiashipomielinizantesentrelasqueseincluyelaenfermedaddePelizaeus-Merzbacher,loquepuedeafectaralafunciónyactividadesacadémicascomo la lectura. Ladegeneraciónmacular con inclusiones cristalinasperifovealesescomúnenelsíndromedeSjogren-Larsson,untrastornodelmetabolismodeloslípidos.Concualquierproblemaocular,recomendamoslaevaluaciónoftalmológicayserviciosdevisiónsegúncorresponda.Finalmenteladebilidadfacialydisminucióndelparpadeopuedenocasionarunriesgosignificativodesequedadocularconlaconsiguientelesiónalacórnea.Unaobservacióncuidadosaypreguntaracercadeellodebenincluirseenlarevisióngeneraldesaludy,cuandocorresponda,usarlubricantesoculares.

Tabla 11.Complicacionesoftalmológicasdelasleucodistrofias

Leucodistrofia Posiblesproblemas

Leucodistrofiarelacionadacon4HoPOLR3[111]

• Miopíagrave• Desprendimientoderetina

SíndromedeAicardi-Goutières(AGS)[113] • Glaucoma

Trastornosdelabiogénesis peroxisomal [113]

• Glaucoma• Cataratas• Retinopatíapigmentaria

Displasiaoculo-dentodigital(ODDD)[113]

• Glaucoma• Microftalmia• Microcórnea• Malformacionesdeiris• Atrofiaóptica

Microangiopatíacerebralretinianaconcalcificacionesyquistes(CRMCC,síndro-me de Coats plus)

• Telangiestasiasretinianabilateral• Exudadosretinianos

Leucoencefalopatía,calcificacionescere-bralesyenfermedaddequistes(LCC)

Vasculopatíaretinianaconcerebralleu-codistrofia(RVCL)

SíndromedeSjogren-Larsson(SLS)• Degeneraciónmacularcon

inclusiones cristalinas perifoveales

Hipomielinizaciónycataratas congénitas(HCC) • Cataratas

Enfermedad dePelizaeus-Merzbacher

• Nistagmo• Actividadessuavesdisfuncionales

Xantomatosiscerebrotendinosa[37] • Cataratas

7.4. Directrices dentalesAdemásdelcuidadodentalregularquedecualquierpaciente,losmenoresafectadosporciertasleucodistrofiasrequierenevaluacionesodontológicasregulares,preferible-menterealizadasporespecialistasqueconozcanlaenfermedad.Lospacientesafec-tadosporelsíndromedeCockaynetienenpredisposiciónparadesarrollarcaries.Elsíndromede4HolaleucodistrofiarelacionadaconPOLR3,seasocianconvariedaddeanomalíasdentalesqueincluyenlaaparicióntardíadedientesodientesnatales.LospacientesconsíndromedeAicardi-Goutièresyxantomatosiscerebrotendinosatienenmayorriesgodepérdidadedientes.Sedebeprestarmuchaatenciónalabúsquedadeunespecialistaenodontologíapediátricaconnecesidadesespeciales.

8. Coordinacióndelaatención

8.1. EvaluaciónbiopsicosocialLaevaluaciónbiopsicosocialdeberíarecogerdedóndevienelafamiliaparapoderes-tablecerunaguíaenloscuidados[73],loqueincluiríapreguntasenlasqueseabordenlacondiciónmédicadelpacienteyelconocimientoporpartedelpacientey/olafami-liasobreeldiagnóstico.Paraunabordajeintegral,esimportanteentendercondicionesdevidadelpaciente,suaccesoaelloenbasealgradodediscapacidaddelpacienteyalosserviciosdetransporte.Además,hayqueconsiderarelaccesoaprogramasdeapoyo,lacomposiciónydesafíosdelafamilia,elsistemadeapoyosfamiliarylasaludyestilodeafrontamientodelosprogenitores.Desdetrabajosocialamenudoseguíanestasconversacionesquepermitenalequipoconstruirunarelacióndeconfianzaconlafamiliaquepermita,posteriormente,abordardecisionesimportantessobreelfinaldevidadelamejorformaposible.Elobjetivofinalesdesarrollaroadoptarunproto-coloestandarizadoquepuedausarseenloscentrossanitariosdelareddeatencióndeleucodistrofiaylaIniciativaGlobaldeLeucodistrofia(GLIA).Enélseincluiríanaspectossanitarios,deinvestigaciónydecalidaddevida.Trabajadoressocialesymedicinadefamiliadeberíanestarencontactoparaestablecerlosobjetivosterapéuticosjuntoconlafamilia.

8.2. PlandecuidadoclínicoComodemuestranlosextensosycomplejosproblemasmédicosmencionadosenesteartículo,loscuidadosclínicosdelasleucodistrofiasylasdificultadesalasqueseen-frentanpuedenserabrumadoresparalasfamiliasydesafiantesparalosprofesionalessanitariosyotrosespecialistasimplicadosenloscuidados.Paraayudaralasfamiliasaentenderelproceso,unmiembrodelequipodebeayudaradelinearunplan lon-gitudinaldeatenciónclínica:quese inicieenelmomentodeldiagnósticoyabordeeldesarrollodelaenfermedad.Estomejorarálarelaciónentrelafamiliayelequipoaumentandolatransparenciaylacomunicación.Debeproporcionarseporescritoalasfamiliasinformaciónbásicasobrelaenfermedadyunresumendelasáreasclaveenlasquecentrarse.Elfolletodebeenumerarcadaespecialistaylasrecomendacionesdecadavisitadeseguimiento,estudiosymedicamentos(Tabla12).

Parafacilitarlacomunicación,lasseñalesdealarmaquedebenrequerirlaasistenciadelespecialistadebenquedardetalladas,comolossíntomasdeinsuficienciasuprarre-nalenniñosconadrenoleucodistrofia.Además,paraempoderaralafamilia,losdo-cumentostambiéndebenincluirespacioparaquepacientes/familias,deformainde-pendiente,puedanrealizarelseguimientodelasvisitasasuequipodeatenciónlocal,cambiosdemedicación,resultadosdelaboratorioytratamientosmédicos.Todoslospacientesconleucodistrofiadeberíantenerlaoportunidadparticipareninvestigacio-nesclínicas,incluidoslosestudiosdehistorianatural.

8.3. TransicionesenloscuidadosHayvariastransicionesclavede laatenciónenelciclovitaldepacientescon leuco-distrofia: pacientes hospitalizados/pacientes ambulatorios; pediátricos/cuidado deadultos;individualizada/atencióngrupal,cambiosenlacoberturadelseguro,cambiosenaccesoaservicios;ycuidadosdefinaldevida.Lasconversacionessobreestastran-sicionesdebentenersedeformatempranaparaquelafamiliasehabitúeadetermi-nadosconceptosyalaideadequelamayorpartedelospacientesconleucodistrofiapresentaráevoluciónensusnecesidades.Elaccesotempranoaloscuidadospaliativospuedeguiaralasfamiliasenlatomadedecisionesimportantesyservircomobrújula.Engeneral,nuestrosistemadesaludnecesitadedicarmásesfuerzoaenseñara lasfamiliasasuperarlosestigmasasociadosconloscuidadospaliativosyayudaradife-renciarlodelcuidadodehospicio.Elobjetivoprincipaldeloscuidadospaliativoseseltratamientodelsufrimientoylamejoradelacalidaddevida[73].Elhospiciopuedeserunrecursovaliosoparaelcuidadoalfinaldevida[73].

Hoyvisitaronalossiguientesprofesionales:Neurología(Dr.X,informacióndecontacto):

• PrescribeelmedicamentoX(dosisyhorario)paralasconvulsiones

• PrescribeelmedicamentoX(dosisyhorario)paralosproblemas comportamentales

• RecomiendaqueserealiceelestudioX

Medicinadefamilia(Dr.X,informacióndecontacto):

• PrescribeelmedicamentoX(dosisyhorario)paralaespasticidad

Fisioterapia(X,informacióndecontacto):

• Recomiendalossiguientesejerciciosyestiramientos

Nutrición(X,informacióndecontacto):

• Recomiendalossiguientescambiosasuladietadelapersonaafectada

Tabla 12.Ejemplodeplandecuidadoclínico

8.4. FortalecimientodelosapoyosfamiliaresHaymuchosaspectosdelacalidaddevidarelevantestantoparapacientescomoparalasfamiliasqueademásdebenabordarseenlavisitaclínica[73].Entreellosestánelaccesoaloscuidados,problemasdefacturaciónyconelseguro,formacióncontinuayasesoramientofamiliar.Lostrabajadoressociales,miembrosesencialesdelequipo,puedenayudara las familiasaaccedera recursos fueradesugrupodeapoyo.Lasencuestasvinculadasabasesdedatospodríanidentificaraspectosclavesvinculadosalacalidaddevida,noabordadoscompletamentedurantelasvisitasclínicas.Esto,asuvez,puedeserutilizadoparadeterminar,revisaryoptimizarrecursosyenfoquesutilizadosparaapoyaralafamiliaencasayentrevisitas.Aúnnosedisponedepruebasvalidadasqueevalúencalidaddevida,incluidoelCuestionariosobreCalidaddeVidaPedriátrica(PedsQL)yotroscuestionarios,paraestapoblación.

Loscentrosdeleucodistrofiadebenclasificarensuweblosrecursosexistentes,comolos espacios web de la Iniciativa Global de Leucodistrofia (GLIA) y la OrganizaciónNacionaldeEnfermedadesRaras(NORD)queproporcionanmaterialeseducativosyenlacesa centrosde leucodistrofia, centrosde investigación,gruposendefensadeenfermedadesconcretascomolaMLDFoundation,FundaciónenluchacontraH-ABC,laPMDFoundation,etc.Engeneral,losrecursosenlíneapuedeninformarrápidamen-tesobreinnovacionesrelevantes,cambiosenlasestrategiasyrecursosdeatención,paracomunicarinvestigacionesyoportunidadesterapéuticasypermitirunpapelmásactivocomopadres,clientesydefensoresdelospacientes.

9. Conclusiones

Nuestroobjetivoconestedocumentoesproporcionarunmarcodeabordajedelasmúltiplesnecesidadesdelaspersonasconleucodistrofias,maximizandosucalidaddevida.Uncentrodedicadoalasleucodistrofiasessolounaparteimportantedelareddeespecialistasypuedenoseraccesibleparatodoslospacientesysusfamilias.Unobje-tivofundamentalescrearunaredextensadeprofesionalescualificadosparaatenderalospacientesquienesnotienenaccesoconstanteacentrosespecíficosdeatenciónenleucodistrofias.Seestánrealizandoesfuerzosparadesarrollarunsistemaquepermitaalosespecialistasmásexperimentadosentrenaraprofesionalesderegionesdiferen-tesdeloscentrosclínicosespecializadosypuedanmantenerunacomunicaciónactivaquelesayudeenelaccesoalosrecursosquenecesitan.

Elobjetivofinaldelaatenciónenunpacienteconleucodistrofiaesmejorartantolaca-lidadcomoladuracióndelavida.Mientrasqueundiagnósticodefinitivopuedeinfor-mardelasterapiasespecíficasdelaenfermedadycriteriosdeinclusiónenlasinvesti-gaciones,yrepresentaunhitoimportanteenlaodiseaclínicadelpaciente,lafaltadeundiagnósticonodebeexcluirdelaprevenciónintegralycuidadosintomático.Todoslospacientesmerecen,comomínimo,unplanintegraldeprevenciónymanejodelossíntomas.Dichoscuidadosrequierenlaparticipacióndeunequipomultidisciplinarenelquecolaborenprofesionaleslocalesconexpertosenlaatencióndeleucodistrofias.Guiadoporlaevolucióndelasnecesidadesdelpaciente,elequipopuedeincluirlasespecialidadesdegenéticayconsejogenético,neurología,pediatríadecuidadoscom-plejos,neumologíayterapiarespiratoria,gastroenterología,logopedia,endocrinolo-gía,fisioterapia,cirugíaortopédicayterapiafísica/ocupacional,cuidadospaliativosydehospicioytrabajadoressociales.

9.1. AcercadelaIniciativaGlobaldeLeucodistrofiaLa IniciativaGlobalde Leucodistrofia (GLIA), esun consorciodeexpertosen leuco-distrofiaydefensoresdelospacientes,quesefundóen2013conelobjetivodees-tandarizarlasdirectricesparaeldiagnósticoytratamientodelasleucodistrofias.Paraobtenermásinformaciónoparaunirseanuestraorganización,visítenosentheglia.orgopóngaseencontactoconelcoordinadordeGLIA,OmarSherbini,at(215)590-3068.

ConflictosdeinterésComomiembrosdeGLIA,participamosenprogramasclínicosydeinvestigaciónde-dicadosa laatencióndepacientescon leucodistrofias.HAactúacomo investigadorprincipalenunensayoterapéuticoparaX-ALDpatrocinadoporBlueBirdBio,Inc.;DSespresidentedelaJuntaDirectivadelaMLDFoundation;DHesmiembrodeGLIAyespresidentedelaJuntaDirectivadelaPMDFoundationydeLeukodystrophyAllian-ce.AFessociodeDrugMonitoringandSafetyCommitteedeBlueBirdBio,Inc.,TEVA

Pharmaceuticals,StealthPharmaceuticals,yesunconsultorpagadoporVertexPhar-maceuticals,AmbryGeneticsyAeviGenomics.Aparte,nohayinformesdeconflictosdeintereses.

FuentesfinanciaciónLareunióndeconsensodeGLIAfuefinanciadaenparteporunasubvenciónde losdepartamentosdeNeurologíayGenéticaenelChildren’sNationalMedicalCentreylosmiembrosdeLeukodystrophyAlliance.Financiaciónadicional incluye,LB:conelapoyodeNationalInstitutesofHealth(NIH)NationalCenterforAdvancingTranslatio-nalSciences(númerodepremioUL1TR001876);GB:PremioResearchScholarJunior1delaFondsdeRechercheduQuébecenSanté(FRQS)(2012-2016)yelPremioNewInvestigatorSalarydeCanadianInstitutesforHealthResearch(2017-2022);JLB:apo-yadoporPCMCFoundation,NIHDP2MH100008,becadeinvestigacióndeMarchofDimesFoundation,yVanishingWhiteMatterFoundation;SHE:apoyadoporfondosdeHunter’sHopeFoundationparaeldesarrollodepautasdeprácticaclínica(GPCs);JLF:apoyadoporfondosdeNationalInstituteofHealth,NationalInstituteofChildHeal-thandHumanDevelopmentatravésdelPremioChildren’sNationalMedicalCenterChildHealthResearchCarreerDevelopment(2K12HD001399-11)(salarioyapoyoalainvestigación);EM:EndocrineExploratoryResearchFund,DivisionofEndocrinologyandDiabetes,Children’sHospitalofPhiladelphia;WR:financiadoenparteporSterolandIsoprenoidConsortium(U54HD061939)queespartedeRareDiseasesClinicalRe-searchNetwork(ORDR),NCATS,encolaboraciónconEuniceKennedyShriverNationalInstituteofChildHealthandHuman;KVH:apoyadoporsubvencionesdeLucilePac-kardFoundation(apoyosalarial)yChildNeurologyFoundation(investigaciónyapoyosalarial);AV:apoyadoporsubvencionesdeNationalInstitutesofHealth,NationalIns-tituteofNeurologicDisordersandStroke(1K08NS060695)yMyelinDisordersBiore-gistryProjetc.

InformaciónsobrelosautoresLauraA.Adanga,ah,OmarSherbinia,LauraBallb,h,MiriamBloomc,k,AnilDarbarid,HernanAmarti-no e,DonnaDiVitoa,FlorianEichlerf,MariaEscolarg,SarahH.Evansb,h,AliFatemii,JamieFraserj,LeslieHollowellk,NicoleJaffel,ChristopherJosephi,MaryKarpinskim,StephanieKellern,RyanMaddockc,EdnaMancillao,ah,BruceMcClary i,JanaMertzp,KileyMorgartq,ThomasLanganr,Richard Leventer s,SumitParikht,AmyPizzinoa,ErinPrangea,DeborahL.Renaudu,WilliamRizzov,JayShapiroi,DeanSuhrw,TerynSuhrw,DavideTondutix,JacqueWaggonery,AmyWaldmana,ah,NicoleI.Wolfz,AyeletZeremaa,JoshuaL.Bonkowskyab,GenevieveBernard ac,ad,ae,af,1,KeithvanHaren ag,1,AdelineVanderver a,b,ah,1,¬,onbehalfof theGlobal Leukodystrophy Initiative(GLIA)Consortium

a DivisionofNeurology,Children’sHospitalofPhiladelphia,Philadelphia,PA,USAb CenterforTranslationalScience,Children’sNationalMedicalCenter,Washington,DC,USAc DepartmentofPediatrics,Children’sNationalMedicalCenter,Washington,DC,USAd Department of PediatricGastroenterology, Hepatology, andNutrition, Children’sNational

MedicalCenter,Washington,DC,USAe ServiciodeNeurologíaInfantil,HospitalUniversitarioAustral,BuenosAires,Argentinaf DepartmentofNeurology,MassachusettsGeneralHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,

MA,USAg DepartmentofPediatrics,Children’sHospitalofPittsburghofUniversityofPittsburghMedi-

calCenter,Pittsburgh,PA,USAh Department of PhysicalMedicine and Rehabilitation, Children’s NationalMedical Center,

Washington,DC,USAi TheHugoW.MoserResearchInstitute,TheKennedyKriegerInstitute,Baltimore,MD,USAj RareDiseaseInstitute,Children’sNationalMedicalCenter,Washington,DC,USAk ComplexCareProgram,Children’sNationalMedicalCenter,Washington,DC,USAl DepartmentofPediatrics,Children’sHospitalofPhiladelphia,Philadelphia,PA,USAm PediatricMultipleSclerosisCenter,WomenandChildren’sHospital,Buffalo,NY,USAn DivisionofPediatricNeurology,EmoryUniversity,Atlanta,GA,USAo DivisionofEndocrinologyandDiabetes,TheChildren’sHospitalofPhiladelphia,Philadelphia,

PA,USAp AutismSpectrumDisordersCenter,WomenandChildren’sHospital,Buffalo,NY,USAq PsychiatricSocialWorkProgram,TheKennedyKriegerInstitute,Baltimore,MD,USAr HunterJamesKellyResearchInstitute,Buffalo,NY,USAs DepartmentofPaediatrics,MurdochChildren’sResearchInstitute,UniversityofMelbourne,

Melbourne,Australiat Neurogenetics,NeurologicInstitute,ClevelandClinic,Cleveland,OH,USAu DivisionofChildandAdolescentNeurology,DepartmentsofNeurologyandPediatrics,Mayo

Clinic,Rochester,MN,USAv DepartmentofPediatrics,UniversityofNebraskaMedicalCenter,Omaha,NE,USAw MLDFoundation,WestLinn,OR,USAx DepartmentofChildNeurology,FondazioneIRCCSIstitutoNeurologicoCarloBesta,Milan,

y Hunter’sHopeFoundation,OrchardPark,NY,USAz DepartmentofChildNeurology,VUUniversityMedicalCentreandAmsterdamNeuroscien-

ce,Amsterdam,TheNetherlandsaa E.WolfsonMedicalCenter,TelAviv,Israelab DepartmentofPediatrics,DivisionofPediatricNeurology,UniversityofUtahSchoolofMedi-

cine,SaltLakeCity,UT,USAac DepartmentofNeurologyandNeurosurgery,McGillUniversity,Montreal,Canadaad DepartmentofPediatrics,McGillUniversity,Montreal,Canadaae DepartmentofMedicalGenetics,MontrealChildren’sHospital,McGillUniversityHealthCen-

ter,Montreal,Canadaaf ChildHealthandHumanDevelopmentProgram,Research Instituteof theMcGillUniversity

HealthCenter,Montreal,Canadaag DepartmentofNeurology,LucilePackardChildren’sHospitalandStanfordUniversitySchool

ofMedicine,Stanford,CA,USAah PerelmanSchoolofMedicineattheUniversityofPennsylvania,Philadelphia,PA,USA1 Investigatorssharejointseniorauthorship.¬ Corresponding author at: Children’s Hospital of Philadelphia, Abramson Research Center,

Office516H,3615CivicCenterBlvd.,Philadelphia,PA19104,USA.E-mailaddress:vanderve-ra@email.chop.edu(A.Vanderver).

Referencias[1]H.B. Gordon, A. Letsou, J.L. Bonkowsky, The leukodystrophies, Semin.Neurol. 34 (3) (2014)312–320.[2]K.VanHaren,J.L.Bonkowsky,G.Bernard,J.L.Murphy,A.Pizzino,G.Helman,etal.,Consensusstatementonpreventiveandsymptomaticcareofleukodystrophypatients,Mol.Genet.Metab.114(4)(2015)516–526.[3]F.S.Eichler,T.M.Cox,E.Crombez,C.I.Dali,A.Kohlschutter,MetachromaticLeukodystrophy:anassessmentofdiseaseburden,J.ChildNeurol.31(13)(2016)1457–1463.[4]C.J.Brimley,J.Lopez,K.vanHaren,J.Wilkes,X.Sheng,C.Nelson,etal.,Nationalvariationincostsandmortalityfor leukodystrophypatients inUSchildren’shospitals,Pediatr.Neurol.49(3)(2013)(156-62.e1).[5]G.Helman,K.VanHaren,J.L.Bonkowsky,G.Bernard,A.Pizzino,N.Braverman,etal.,Disea-sespecifictherapiesinleukodystrophiesandleukoencephalopathies,Mol.Genet.Metab.114(4)(2015)527–536.[6]C.Nelson,M.B.Mundorff,E.K.Korgenski,C.J.Brimley,R.Srivastava,J.L.Bonkowsky,Determi-nantsofhealthcareuse inapopulation-based leukodystrophycohort, J.Pediatr.162 (3) (2013)(624-8.e1).[7]M.L.Escolar,T.West,A.Dallavecchia,M.D.Poe,K.LaPoint,ClinicalmanagementofKrabbedisea-se,J.Neurosci.Res.94(11)(2016)1118–1125.[8]H.M.Anderson,J.Wilkes,E.K.Korgenski,M.A.Pulsipher,A.J.Blaschke,A.L.Hersh,etal.,Pre-ventableinfectionsinchildrenwithleukodystrophy,Ann.Clin.Transl.Neurol.1(5)(2014)370–374.[9]J.L.Bonkowsky,C.Nelson,J.L.Kingston,F.M.Filloux,M.B.Mundorff,R.Srivastava,Theburdenofinheritedleukodystrophiesinchildren,Neurology75(8)(2010)718–725.[10]T.D.Sanger,M.R.Delgado,D.Gaebler-Spira,M.Hallett,J.W.Mink,Classificationanddefinitionofdisorderscausinghypertoniainchildhood,Pediatrics111(1)(2003)e89–97.[11]D.J.Costello,A.F.Eichler,F.S.Eichler,Leukodystrophies:classification,diagnosis,andtreatment,Neurologist15(6)(2009)319–328.[12]J.W.Varni,M.Seid,C.A.Rode,ThePedsQL:measurementmodelforthepediatricqualityoflifeinventory,Med.Care37(2)(1999)126–139.[13]A.T.Berg,S.N.Smith,D.Frobish,B.Beckerman,S.R.Levy,F.M.Testa,etal.,Longitudinalassess-mentofadaptivebehaviorininfantsandyoungchildrenwithnewlydiagnosedepilepsy:influencesofetiology,syndrome,andseizurecontrol,Pediatrics114(3)(2004)645–650.[14]S.Vadivelu,A.Stratton,W.Pierce,Pediatrictonemanagement,Phys.Med.Rehabil.Clin.N.Am.26(1)(2015)69–78.[15]M.R.Delgado,D.Hirtz,M.Aisen,S.Ashwal,D.L.Fehlings,J.McLaughlin,etal.,Practicepara-meter:pharmacologictreatmentofspasticityinchildrenandadolescentswithcerebralpalsy(anevidence-basedreview):reportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurologyandthePracticeCommitteeoftheChildNeurologySociety,Neurology74(4)(2010)336–343.[16]A.S.Papavasiliou,Managementofmotorproblemsincerebralpalsy:acriticalupdatefortheclinician,Eur.J.Paediatr.Neurol.13(5)(2009)387–396.[17]S.Ronan,J.T.Gold,Nonoperativemanagementofspasticityinchildren,ChildsNerv.Syst.23(9)(2007)943–956.

[18]D.M.Simpson,J.M.Gracies,H.K.Graham,J.M.Miyasaki,M.Naumann,B.Russman,etal.,As-sessment:botulinumneurotoxinforthetreatmentofspasticity(anevidence-basedreview):reportoftheTherapeuticsandTechnologyAssessmentSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeu-rology,Neurology70(19)(2008)1691–1698.[19]F.Motta,C.E.Antonello,Analysisofcomplicationsin430consecutivepediatricpatientstreatedwithintrathecalbaclofentherapy:14-yearexperience,J.Neurosurg.Pediatr.13(3)(2014)301–306.[20]A.L.Albright,S.S.Ferson, Intrathecalbaclofen therapy inchildren,Neurosurg.Focus.21 (2)(2006)e3.[21]M.A.Hoving,E.P.vanRaak,G.H.Spincemaille,L.J.Palmans,J.G.Becher,J.S.Vles,Efficacyofintrathecalbaclofentherapyinchildrenwithintractablespasticcerebralpalsy:arandomisedcon-trolledtrial,Eur.J.Paediatr.Neurol.13(3)(2009)240–246.[22]R.Abbott,Neurosurgicalmanagementofabnormalmuscletoneinchildhood,Pediatr.Clin.N.Am.51(2)(2004)457–475.[23]A.I.Buizer,P.E.vanSchie,E.A.Bolster,W.J.vanOuwerkerk,R.L.Strijers,L.A.vandePol,etal.,Effectofselectivedorsalrhizotomyondailycareandcomfortinnonwalkingchildrenandadoles-centswithseverespasticity,Eur.J.Paediatr.Neurol.21(2)(2017)350–357.[24]J.McLaughlin,K.Bjornson,N.Temkin,P.Steinbok,V.Wright,A.Reiner,etal.,Selectivedor-salrhizotomy:meta-analysisofthreerandomizedcontrolledtrials,Dev.Med.ChildNeurol.44(1)(2002)17–25.[25]P.Thomason,R.Baker,K.Dodd,N.Taylor,P.Selber,R.Wolfe,etal.,Single-eventmultilevelsurgeryinchildrenwithspasticdiplegia:apilotrandomizedcontrolledtrial,J.BoneJointSurg.Am.93(5)(2011)451–460.[26]A.A.Bendon,K.A.George,D.Patel,Perioperativecomplicationsandoutcomesinchildrenwithcerebralpalsyundergoingscoliosissurgery,Paediatr.Anaesth.26(10)(2016)970–975.[27]L.Pavone,J.Burton,D.Gaebler-Spira,Dystoniainchildhood:clinicalandobjectivemeasuresandfunctionalimplications,J.ChildNeurol.28(3)(2013)340–350.[28]A.B.Haugh,A.D.Pandyan,G.R.Johnson,AsystematicreviewoftheTardieuScaleforthemea-surementofspasticity,Disabil.Rehabil.28(15)(2006)899–907.[29]R.Battini,G.Sgandurra,E.Petacchi,A.Guzzetta,R.DiPietro,M.T.Giannini,etal.,Movementdisorder-childhoodratingscale:reliabilityandvalidity,Pediatr.Neurol.39(4)(2008)259–265.[30]J.Jankovic,Medicaltreatmentofdystonia,Mov.Disord.28(7)(2013)1001–1012.[31]N.Lubarr,S.Bressman,Treatmentofgeneralizeddystonia,Curr.Treat.OptionsNeurol.13(3)(2011)274–289.[32]J.W.Mink,Specialconcernsindefining,studying,andtreatingdystoniainchildren,Mov.Disord.28(7)(2013)921–925.[33]F.Cardoso,J.Jankovic,Dystoniaanddyskinesia,Psychiatr.Clin.NorthAm.20(4)(1997)821–838.[34]L.L.Deon,D.Gaebler-Spira,Assessmentandtreatmentofmovementdisordersinchildrenwithcerebralpalsy,Orthop.Clin.NorthAm.41(4)(2010)507–517.[35]A.L.Albright,M.J.Barry,D.H.Shafton,S.S.Ferson,Intrathecalbaclofenforgeneralizeddystonia,Dev.Med.ChildNeurol.43(10)(2001)652–657.[36]N.Bishop,P.Arundel,E.Clark,P.Dimitri,J.Farr,G.Jones,etal.,Fracturepredictionandthedefinitionofosteoporosisinchildrenandadolescents:theISCD2013PediatricOfficialPositions,J.Clin.Densitom.17(2)(2014)275–280.

[37] A. Federico,M.T. Dotti, G.N. Gallus, Cerebrotendinous xanthomatosis, in: R.A. Pagon,M.P.Adam,H.H.Ardinger,S.E.Wallace,A.Amemiya,BeanLJH,etal.(Eds.),GeneReviews(R),UniversityofWashington,Seattle,Seattle(WA),1993(GeneReviewsisaregisteredtrademarkoftheUniversityofWashington,Seattle.Allrightsreserved).[38]G.Martini,A.Mignarri,M.Ruvio,R.Valenti,B.Franci,M.DelPuppo,etal.,Longtermboneden-sityevaluation incerebrotendinousxanthomatosis:evidenceof improvementafterchenodeoxy-cholicacidtreatment,Calcif.TissueInt.92(3)(2013)282–286.[39]M.L.Bianchi,M.B.Leonard,S.Bechtold,W.Hogler,M.Z.Mughal,E.Schonau,etal.,Bonehealthinchildrenandadolescentswithchronicdiseasesthatmayaffecttheskeleton:the2013ISCDPedia-tricOfficialPositions,J.Clin.Densitom.17(2)(2014)281–294.[40]R.C.Henderson,L.M.Berglund,R.May,B.S.Zemel,R.I.Grossberg,J.Johnson,etal.,Therela-tionshipbetweenfracturesandDXAmeasuresofBMDinthedistalfemurofchildrenandadoles-centswithcerebralpalsyormusculardystrophy,J.BoneMiner.Res.25(3)(2010)520–526.[41]G.Coppola,D.Fortunato,C.Mainolfi,F.Porcaro,D.Roccaro,G.Signoriello,etal.,Bonemineraldensityinapopulationofchildrenandadolescentswithcerebralpalsyandmentalretardationwithorwithoutepilepsy,Epilepsia53(12)(2012)2172–2177.[42]T.Ito,R.T.Jensen,Associationoflong-termprotonpumpinhibitortherapywithbonefracturesandeffectsonabsorptionofcalcium,vitaminB12,iron,andmagnesium,Curr.Gastroenterol.Rep.12(6)(2010)448–457.[43]M.F.Holick,N.C.Binkley,H.A.Bischoff-Ferrari,C.M.Gordon,D.A.Hanley,R.P.Heaney,etal.,Evaluation,treatment,andpreventionofvitaminDdeficiency:anEndocrineSocietyclinicalpracticeguideline,J.Clin.Endocrinol.Metab.96(7)(2011)1911–1930.[44]B.S.Zemel,V.A.Stallings,M.B.Leonard,D.R.Paulhamus,H.H.Kecskemethy,H.T.Harcke,etal.,RevisedpediatricreferencedataforthelateraldistalfemurmeasuredbyHologicDiscovery/Delphidual-energyX-rayabsorptiometry,J.Clin.Densitom.12(2)(2009)207–218.[45]L.Holmes,M.J.Cornes,B.Foldi,F.Miller,K.Dabney,Clinicalepidemiologiccharacterizationoforthopaedicandneurologicalmanifestationsinchildrenwithleukodystrophies,J.Pediatr.Orthop.31(5)(2011)587–593.[46] J. Patel, F. Shapiro, Simultaneousprogressionpatternsof scoliosis,pelvicobliquity, andhipsubluxation/dislocationinnon-ambulatoryneuromuscularpatients:anapproachtodeformitydo-cumentation,J.Child.Orthop.9(5)(2015)345–356.[47]G.Hagglund,H.Lauge-Pedersen,M.PerssonBunke,E.Rodby-Bousquet,Windswepthipdefor-mityinchildrenwithcerebralpalsy:apopulation-basedprospectivefollow-up,J.Child.Orthop.10(4)(2016)275–279.[48]M.Wynter,N.Gibson,K.L.Willoughby,S.Love,M.Kentish,P.Thomason,etal.,Australianhipsurveillanceguidelinesforchildrenwithcerebralpalsy:5-yearreview,Dev.Med.ChildNeurol.57(9)(2015)808–820.[49]V.Cunin,Early-onsetscoliosis:currenttreatment,Orthop.Traumatol.Surg.Res.101(1Suppl)(2015)S109–18.[50]J.Downs,A.Bergman,P.Carter,A.Anderson,G.M.Palmer,D.Roye,etal.,Guidelinesforma-nagementofscoliosisinRettsyndromepatientsbasedonexpertconsensusandclinicalevidence,Spine34(17)(2009)E607–17.[51]C.Morris,D.Bartlett,Grossmotorfunctionclassificationsystem:impactandutility,Dev.Med.ChildNeurol.46(1)(2004)60–65.

[52]C.Kehrer,G.Blumenstock,C.Raabe,I.Krageloh-Mann,Developmentandreliabilityofaclassi-ficationsystemforgrossmotorfunctioninchildrenwithmetachromaticleucodystrophy,Dev.Med.ChildNeurol.53(2)(2011)156–160.[53]A.Kolivras,A.Aeby,Y.J.Crow,G.I.Rice,U.Sass,J.Andre,CutaneoushistopathologicalfindingsofAicardi-Goutieressyndrome,overlapwithchilblainlupus,J.Cutan.Pathol.35(8)(2008)774–778.[54]D.L.Renaud,Clinicalapproachtoleukoencephalopathies,Semin.Neurol.32(1)(2012)29–33.[55]W.B.Rizzo,D.S’Aulis,M.A.Jennings,D.A.Crumrine,M.L.Williams,P.M.Elias,IchthyosisinSjo-gren-Larssonsyndromereflectsdefectivebarrierfunctionduetoabnormallamellarbodystructureandsecretion,Arch.Dermatol.Res.302(6)(2010)443–451.[56] J. Faria, J.Harb,A.Hilton,D. Yacobucci,M.Pizzuto, Salivarybotulinum toxin injectionmayreduceaspirationpneumoniainneurologicallyimpairedchildren,Int.J.Pediatr.Otorhinolaryngol.79(12)(2015)2124–2128.[57]J.Montgomery,S.McCusker,K.Lang,S.Grosse,A.Mace,R.Lumley,etal.,Managingchildrenwithsialorrhoea(drooling):experiencefromthefirst301childreninoursalivacontrolclinic,Int.J.Pediatr.Otorhinolaryngol.85(2016)33–39.[58]C.E.Erasmus,K.vanHulst,J.J.Rotteveel,M.A.Willemsen,P.H.Jongerius,Clinicalpractice:swa-llowingproblemsincerebralpalsy,Eur.J.Pediatr.171(3)(2012)409–414.[59]L.S.Eiland,Glycopyrrolateforchronicdroolinginchildren,Clin.Ther.34(4)(2012)735–742.[60]D.Blommaert,K.vanHulst,F.J.Hoogen,C.E.Erasmus,S.B.Wortmann,Diagnosisandmana-gementofdroolinginchildrenwithprogressivedystonia:acaseseriesofpatientswithMEGDELsyndrome,J.ChildNeurol.31(10)(2016)1220–1226.[61]A.Sharma,S.Ramaswamy,E.Dahl,V.Dewan,Intraoralapplicationofatropinesulfateophthal-micsolutionforclozapine-inducedsialorrhea,Ann.Pharmacother.38(9)(2004)1538.[62]M.P.Lungren,S.Halula,S.Coyne,D.Sidell,J.M.Racadio,M.N.Patel,Ultrasoundguidedbotu-linumtoxintypeasalivaryglandinjectioninchildrenforrefractorysialorrhea:10-yearexperienceatalargetertiarychildren’shospital,Pediatr.Neurol.54(2016)70–75.[63]F.Penagini,C.Mameli,V.Fabiano,D.Brunetti,D.Dilillo,G.V.Zuccotti,Dietaryintakesandnutri-tionalissuesinneurologicallyimpairedchildren,Nutrients7(11)(2015)9400–9415.[64]G.Rempel,Theimportanceofgoodnutritioninchildrenwithcerebralpalsy,Phys.Med.Reha-bil.Clin.N.Am.26(1)(2015)39–56.[65]A.T.Morgan,P.Dodrill,E.C.Ward,Interventionsfororopharyngealdysphagiainchildrenwithneurologicalimpairment,CochraneDatabaseSyst.Rev.10(2012)Cd009456.[66]J.Ashford,D.McCabe,K.Wheeler-Hegland,T.Frymark,R.Mullen,N.Musson,etal.,Eviden-ce-basedsystematicreview:oropharyngealdysphagiabehavioral treatments.Part III—impactofdysphagiatreatmentsonpopulationswithneurologicaldisorders,J.Rehabil.Res.Dev.46(2)(2009)195–204.[67]T.Frymark,T.Schooling,R.Mullen,K.Wheeler-Hegland,J.Ashford,D.McCabe,etal.,Eviden-ce-basedsystematicreview:oropharyngealdysphagiabehavioraltreatments.PartI—backgroundandmethodology,J.Rehabil.Res.Dev.46(2)(2009)175–183.[68]R.W.Schlosser,O.Wendt,Effectsofaugmentativeandalternativecommunicationinterventiononspeechproductioninchildrenwithautism:asystematicreview,Am.J.SpeechLang.Pathol.17(3)(2008)212–230.[69]M.L.Aisen,D.Kerkovich,J.Mast,S.Mulroy,T.A.Wren,R.M.Kay,etal.,Cerebralpalsy:clinicalcareandneurologicalrehabilitation,LancetNeurol.10(9)(2011)844–852.

[70]S.J.Czinn,S.Blanchard,Gastroesophagealrefluxdiseaseinneonatesandinfants:whenandhowtotreat,Paediatr.Drugs15(1)(2013)19–27.[71]B.Stone,G.Hester,D.Jackson,T.Richardson,M.Hall,R.Gouripeddi,etal.,Effectivenessoffundoplicationorgastrojejunalfeedinginchildrenwithneurologicimpairment,Hosp.Pediatr.7(3)(2017)140–148.[72]S.R.Jadcherla,J.Peng,R.Moore,J.Saavedra,E.Shepherd,S.Fernandez,etal.,Impactofperso-nalizedfeedingprogramin100NICUinfants:pathophysiologybasedapproachforbetteroutcomes,J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.54(1)(2012)62–70.[73] J.C.Klick, J.Hauer,Pediatricpalliativecare,Curr.Probl.Pediatr.Adolesc.HealthCare40 (6)(2010)120–151.[74]S.Cook,V.Hooper,R.Nasser,D.Larsen,Effectofgastrostomyongrowthinchildrenwithneu-rodevelopmentaldisabilities,Can.J.Diet.Pract.Res.66(1)(2005)19–24.[75]M.H.Livingston,A.C.Shawyer,P.L.Rosenbaum,S.A.Jones,J.M.Walton,Fundoplicationandgas-trostomyversuspercutaneousgastrojejunostomyforgastroesophagealrefluxinchildrenwithneu-rologicimpairment:asystematicreviewandmeta-analysis,J.Pediatr.Surg.50(5)(2015)707–714.[76]C.M.McGreevy,S.R.Pentakota,O.Mohamed,K.Sigler,A.C.Mosenthal,A.Berlin,Gastrostomytubeplacement:anopportunityforestablishingpatient-centeredgoalsofcare,Surgery(2016).[77]H.Leonard,M.Ravikumara,G.Baikie,N.Naseem,C.Ellaway,A.Percy,etal.,AssessmentandmanagementofnutritionandgrowthinRettsyndrome,J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.57(4)(2013)451–460.[78]J.Slattery,A.Morgan,J.Douglas,Earlysuckingandswallowingproblemsaspredictorsofneuro-developmentaloutcomeinchildrenwithneonatalbraininjury:asystematicreview,Dev.Med.ChildNeurol.54(9)(2012)796–806.[79]K.Wheeler-Hegland,J.Ashford,T.Frymark,D.McCabe,R.Mullen,N.Musson,etal.,Eviden-ce-based systematic review: oropharyngeal dysphagia behavioral treatments. Part II—impact ofdysphagiatreatmentonnormalswallowfunction,J.Rehabil.Res.Dev.46(2)(2009)185–194.[80]K.Pahsini,S.Marinschek,Z.Khan,M.Dunitz-Scheer,P.J.Scheer,Unintendedadverseeffectsof enteral nutrition support: parental perspective, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 62 (1) (2016)169–173.[81]G.M.Craig,G.Scambler,L.Spitz,Whyparentsofchildrenwithneurodevelopmentaldisabilitiesrequiringgastrostomyfeedingneedmoresupport,Dev.Med.ChildNeurol.45(3)(2003)183–188.[82]G.Amarenco,BristolStoolChart:prospectiveandmonocentricstudyof“stoolsintrospection”inhealthysubjects,Prog.Urol.24(11)(2014)708–713.[83]L.A.Araujo,L.R.Silva,F.A.Mendes,Digestivetractneuralcontrolandgastrointestinaldisordersincerebralpalsy,J.Pediatr.88(6)(2012)455–464.[84]J.Kim,Z.Sun,B.Ezekian,G.R.Schooler,V.K.Prasad,J.Kurtzberg,etal.,Gallbladderabnormali-tiesinchildrenwithmetachromaticleukodystrophy,J.Surg.Res.208(2017)187–191.[85]K.McFadden,S.Ranganathan,Pathologyofthegallbladderinachildwithmetachromaticleu-kodystrophy,Pediatr.Dev.Pathol.18(3)(2015)228–230.[86]H.M.Canelas,E.C.Quintao,M.Scaff,K.S.Vasconcelos,M.W.Brotto,Cerebrotendinousxantho-matosis:clinicalandlaboratorystudyof2cases,ActaNeurol.Scand.67(5)(1983)305–311.[87]L. Lorioli,M.P.Cicalese,P.Silvani,A.Assanelli, I. Salvo,A.Mandelli,etal.,Abnormalitiesofacid-basebalanceandpredispositiontometabolicacidosisinMetachromaticLeukodystrophypa-tients,Mol.Genet.Metab.115(1)(2015)48–52.

[88]J.R.Bach,J.S.Baird,D.Plosky,J.Navado,B.Weaver,Spinalmuscularatrophytype1:manage-mentandoutcomes,Pediatr.Pulmonol.34(1)(2002)16–22.[89]L.J.Ball,S.Fager,M.Fried-Oken,Augmentativeandalternativecommunicationforpeoplewithprogressiveneuromusculardisease,Phys.Med.Rehabil.Clin.N.Am.23(3)(2012)689–699.[90]D.C.Millar,J.C.Light,R.W.Schlosser,Theimpactofaugmentativeandalternativecommuni-cationinterventiononthespeechproductionofindividualswithdevelopmentaldisabilities:are-searchreview,J.SpeechLang.Hear.Res.49(2)(2006)248–264.[91]D.V.M.Bishop,M.J.Snowling,P.A.Thompson,T.GreenhalghtheCATALISE-2consortium,Pha-se2ofCATALISE:amultinationalandmultidisciplinaryDelphiconsensusstudyofproblemswithlanguagedevelopment:Terminology,J.ChildPsychol.Psychiatry(2017),http://dx.doi.org/10.1111/jcpp.12721.[92]N.C.Brady,S.Bruce,A.Goldman,K.Erickson,B.Mineo,B.T.Ogletree,etal.,Communicationservicesandsupportsforindividualswithseveredisabilities:guidanceforassessmentandinterven-tion,Am.J.Intellect.Dev.Disabil.121(2)(2016)121–138.[93]J.R.Duffy,MotorSpeechDisorders:Substrates,DifferentialDiagnosis,andManagement,2nded.,ElsevierMosby,St.Louis,MO,2005.[94]M.L.Ko,H.McConachie,N.Jolleff,Outcomeofrecommendationsforaugmentativecommuni-cationinchildren,ChildCareHealthDev.24(3)(1998)195–205.[95]E.Murray,P.McCabe,K.J.Ballard,Asystematicreviewoftreatmentoutcomesforchildrenwithchildhoodapraxiaofspeech,Am.J.SpeechLang.Pathol.23(3)(2014)486–504.[96]J.Boyle,E.McCartney,J.Forbes,A.O’Hare,Arandomisedcontrolledtrialandeconomiceva-luationofdirectversusindirectandindividualversusgroupmodesofspeechandlanguagetherapyforchildrenwithprimarylanguageimpairment,HealthTechnol.Assess.(Winch.Eng.)11(25)(2007)1–139(iii–iv,xi–xii).[97]D.R.M.P.Beukelman,AugmentativeandAlternativeCommunication:SupportingChildrenandAdultsWithComplexCommunicationNeeds,4thed.,PaulHBrookesPublishingCo,Baltimore,MD,2013.[98]J.Haan,Locked-in:thesyndromeasdepictedinliterature,Prog.BrainRes.206(2013)19–34.[99]B.A.Malow,K.Byars,K.Johnson,S.Weiss,P.Bernal,S.E.Goldman,etal.,Apracticepathwayfortheidentification,evaluation,andmanagementofinsomniainchildrenandadolescentswithautismspectrumdisorders,Pediatrics130(Suppl.2)(2012)S106–24.[100]S.Schwantes,H.W.O’Brien,Pediatricpalliativecareforchildrenwithcomplexchronicmedicalconditions,Pediatr.Clin.N.Am.61(4)(2014)797–821.[101]C.J.Wusthoff,R.A.Shellhaas,D.J.Licht,Managementofcommonneurologicsymptomsinpe-diatricpalliativecare:seizures,agitation,andspasticity,Pediatr.Clin.N.Am.54(5)(2007)709–733(xi).[102]P.A.McGrath,DevelopmentoftheWorldHealthOrganizationguidelinesoncancerpainreliefandpalliativecareinchildren,J.PainSymptomManag.12(2)(1996)87–92.[103]R.S.Fisher,Redefiningepilepsy,Curr.Opin.Neurol.28(2)(2015)130–135.[104]G.K.Bergey,Managementofafirstseizure,Continuum(Minneapolis,Minn)22(1Epilepsy)(2016)38–50.[105]P.E.Smith,Epilepsy:mimics,borderlandandchameleons,Pract.Neurol.12(5)(2012)299–307.[106]F.B.Axelrod,Geneticautonomicdisorders,Semin.Pediatr.Neurol.20(1)(2013)3–11.

[107]F.B.Axelrod,G.G.Chelimsky,D.E.Weese-Mayer,Pediatricautonomicdisorders,Pediatrics118(1)(2006)309–321.[108]M.Prust,J.Wang,H.Morizono,A.Messing,M.Brenner,E.Gordon,etal.,GFAPmutations,ageatonset,andclinicalsubtypesinAlexanderdisease,Neurology77(13)(2011)1287–1294.[109]R.Terlizzi,G.Calandra-Buonaura,S.Zanigni,G.Barletta,S.Capellari,P.Guaraldi,etal.,Alongi-tudinalstudyofafamilywithadult-onsetautosomaldominantleukodystrophy:clinical,autonomicandneuropsychologicalfindings,Auton.Neurosci.195(2016)20–26.[110]N.Nahhas,P.SabetRasekh,A.Vanderver,Q.Padiath,Autosomaldominantleukodystrophywithautonomicdisease,in:R.A.Pagon,M.P.Adam,H.H.Ardinger,S.E.Wallace,A.Amemiya,BeanLJH,etal.(Eds.),GeneReviews(R),UniversityofWashington,Seattle,Seattle(WA),1993(GeneRe-viewsisaregisteredtrademarkoftheUniversityofWashington,Seattle.Allrightsreserved).[111]N.I.Wolf,A.Vanderver,R.M.vanSpaendonk,R.Schiffmann,B.Brais,M.Bugiani,etal.,Clini-calspectrumof4HleukodystrophycausedbyPOLR3AandPOLR3Bmutations,Neurology83(21)(2014)1898–1905.[112]K. Idouji,M.Kuriyama, J. Fujiyama,M.Osame,T.Hoshita,Hypothyroidismwith increasedserumlevelsofcholestanolandbilealcohol—analogoussymptomstocerebrotendinousxanthoma-tosis,RinshoShinkeigaku31(4)(1991)402–406.[113]G.Rice,T.Patrick,R.Parmar,C.F.Taylor,A.Aeby,J.Aicardi,etal.,Clinicalandmolecularpheno-typeofAicardi-Goutieressyndrome,Am.J.Hum.Genet.81(4)(2007)713–725.[114]P.Valdivielso,S.Calandra,J.C.Duran,R.Garuti,E.Herrera,P.Gonzalez,Coronaryheartdiseaseinapatientwithcerebrotendinousxanthomatosis,J.Intern.Med.255(6)(2004)680–683.

Manual sobre la atención preventiva y sintomática

en pacientes con leucodistrofia

ELA ESPAÑAwww.elaespana.es

Tlf: 912977549 / 912986969 Centro Mullfuncional La Rambla

Av. Príncipes de España, 20-2ª planta 28823 Coslada – Madrid

Manual sobre la atención preventiva y sintomática en ...

Documents

Transcript of Manual sobre la atención preventiva y sintomática en ...

Instituto Mexicano del Seguro Social Atención …...Grupo Funcional Desarrollo Social 1 Instituto Mexicano del Seguro Social Atención Médica Preventiva Auditoría de Desempeño:

Presentación de · PDF file · 2017-11-09-Cuenta de Atención Pre-hospitalario (SAMU) y Ley de Urgencias-Sistemas de atención primaria-Cuenta Medicina Preventiva (EMP) Isapres ...

PAUTAS PARA LA ATENCIÓN MÉDICA PREVENTIVA 2021

STAR Kids Sesión informativa para las familias · •El objetivo principal es la atención preventiva. •Mejorar el acceso a la atención, los resultados para la salud, la calidad

Cartel Preventiva

Coberturas de atención estomatológica preventiva y ...

Estenosis aórtica severa sintomática. TAVI: A FAVOR

FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO 2. … · Hipotensión sintomática y desequilibrio hidroelectrolítico Raramente se observa hipotensión sintomática en pacientes hipertensos

Destacan importancia de la Atención Primaria...Destacan importancia de la Atención Primaria (Pág.3) Decretan prisión preventiva a excarabineros por asociación ilícita y contrabando

Atención Preventiva IntegradaAtención Preventiva Integrada 7 Objetivos de la Atención Preventiva Integrada • Reducir el número de consultas para el cumplimiento de los programas

Estrategias de Atención Médica en La Salud Publica y Medicina Preventiva

DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PREVENTIVA … · DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PREVENTIVA Y COMUNITARIA ACTIVIDAD CURRICULAR: PRÁCTICA PROFESIONAL SUPERVISADA Año 2018 ... de Atención

ATENCIÓN PREVENTIVA 7 SENCILLOS PASOS...TU HOGAR SU CHEQUEO DE ATENCIÓN PREVENTIVA 7 SENCILLOS PASOS PIDE TU KIT DE VirtualCheckupTM Cuando esté disponible, recibirá un enlace

Conducta Preventiva

GUÍA PARA LA ATENCIÓN DEL PACIENTE CON HEMATURIA ... · • Tipo de hematuria: inicial (uretral), terminal (vesical) o total. Sintomática o no. Sintomática o no. • Intensidad:

Planificación Estratégica 2009-2011. MISIÓN Contribuir al fortalecimiento de la familia, prestando atención preventiva, educativa y terapéutica a personas,

ATENCIÓN PREVENTIVA Y COMPENSATORIA APC MATERIAL DE APOYO PARA PRIMER CONOCIMIENTO DEL MEDIO

Tema Nº 7 Atención Primaria de la Saludfiles.saludpublicasur.webnode.com/200000034-e9762eb698/Atención... · medidas básicas de higiene, brindar una atención preventiva de salud

Hospital de Sagunto y C.E.sagunto.san.gva.es/documents/7967159/7992982/Memoria+2004.pdf · UDCA Medicina Preventiva Atención al usuario Calidad ... Medicina Preventiva x Neumología

CONTAMINACIÓN SINTOMÁTICA DE LOS IMPLANTES